Imunotoxina direcionada à mesotelina LMB-100 em combinação com tofacitinibe em pessoas com adenocarcinoma pancreático previamente tratado, colangiocarcinoma e outros tumores sólidos que expressam mesotelina

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os pacientes devem ter tumor sólido maligno confirmado histologicamente para o qual não existe terapia curativa.
• Adenocarcinoma pancreático, colangiocarcinoma extra-hepático ou subtipo epitelioide de mesotelioma, conforme determinado pelo Laboratório de Patologia do National Cancer Institute (NCI), OU para todos os outros tipos de tumores, pelo menos 20% das células tumorais devem expressar mesotelina. A determinação pode ser feita usando tecido tumoral de arquivo ou biópsia recente se o tecido tumoral de arquivo não estiver disponível.
• Todos os pacientes devem ter doença avaliável (ou seja, mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. ou seguindo o marcador tumoral do antígeno de carboidrato 19-9 (CA19-9). Os pacientes na coorte de expansão devem ter doença mensurável, conforme RECIST 1.1. avaliação da doença mensurável.
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos um regime de tratamento sistêmico padrão anterior para doença avançada OU ser inelegíveis para receber os padrões disponíveis devido a comorbidades, toxicidade anterior, falta de opções padrão para o tipo de tumor ou ter recebido todos os padrões disponíveis para tratamento anterior de câncer precoce -estágio da doença OU recusaram o tratamento sistêmico padrão de primeira linha, mas receberam tratamentos anti-câncer anteriores.
• Pacientes com deficiência de reparo de incompatibilidade (dMMR)/altos níveis de doença de instabilidade de microsatélite (MSI-H) devem ter recebido pelo menos uma terapia antimorte celular programada 1 (PD1) anterior, ser inelegíveis para receber este tratamento devido a condições médicas concomitantes ou recusaram esta terapia.
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Idade >=18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de LMB-100 sozinho ou em combinação com tofacitinibe em pessoas com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.
• Os pacientes devem estar afastados há mais de 14 dias do procedimento cirúrgico menor mais recente (como implante de stent biliar), 28 dias do procedimento cirúrgico importante mais recente e 14 dias da radioterapia, tratamentos sistêmicos (como quimioterapia) ou tratamento medicamentoso experimental. Todas as toxicidades agudas do tratamento anterior devem ter resolvido para grau 1 ou menos, exceto alopecia, anemia, neuropatia periférica ou endocrinopatias corrigidas por terapia de reposição.
• Função hematológica adequada: contagem de neutrófilos >= 1,5 x 10^3 células/micro litros, contagem de plaquetas >= 85.000/micro litros, hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL
• Albumina sérica >= 2,5 mg/dL sem suplementação intravenosa
• Função hepática adequada: Bilirrubina <2,5 x limite superior do normal (LSN) para todos, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3 x LSN, exceto para pacientes com carga tumoral significativa no fígado em que AST e ALT < 5x LSN é aceitável na ausência de outras etiologias para transaminite
• Função renal adequada: depuração de creatinina [Estimando a taxa de filtração glomerular (EGFR) método ou medida] >= 50 mL/min. A folga medida será usada se ambos os números estiverem disponíveis.
• Deve ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 50%
• Deve ter uma saturação de oxigênio ambulatorial > 88% em ar ambiente
• Os pacientes da fase de expansão devem atender a todos os critérios de elegibilidade acima E devem ter diagnóstico de adenocarcinoma pancreático ou colangiocarcinoma extra-hepático com patologia confirmada como consistente com um desses diagnósticos pelo Laboratório de Patologia do NCI.
• Os efeitos do LMB-100 sozinho ou em combinação com tofacitinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo até 3 meses após a última dose da terapia do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Capacidade do participante de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Tumores ou metástases primários do sistema nervoso central (SNC) conhecidos ou clinicamente suspeitos, incluindo metástases leptomeníngeas, pois a penetração do LMB-100 no SNC é esperada ser fraca. As metástases do SNC são permitidas se tiverem sido previamente tratadas, forem assintomáticas e não tiverem necessidade de esteroides ou anticonvulsivantes indutores enzimáticos nos últimos 14 dias.
• Evidência de doenças concomitantes significativas e não controladas que possam afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença pulmonar significativa diferente daquela relacionada ao câncer primário, diabetes mellitus não controlada e/ou doença cardiovascular significativa (como a classe da New York Heart Association doença cardíaca III ou IV, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis, angina instável ou derrame pericárdico clinicamente significativo).
• Qualquer diagnóstico conhecido, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição (que não seja o diagnóstico de câncer de mesotelina [+]) que contraindicaria o uso de um medicamento em investigação, interferiria na medição do tumor ou levaria a uma expectativa de vida de menos de 6 meses, conforme julgado pelo investigador.
• Contraindicação para receber doses profiláticas de heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou anticoagulantes orais diretos (DOAC), como sangramento ativo atual (exceto para hematúria ou epistaxe de grau 1), história recente de sangramento significativo sem intervenção médica ou cirúrgica efetiva subsequente, conhecida história de varizes gástricas, hipertensão maligna descontrolada, história de coagulopatia que confere maior risco de sangramento. Pacientes em tratamento concomitante com agentes antiplaquetários, como aspirina ou clopidogrel, são elegíveis se considerados como tendo risco aceitável de sangramento em consulta com o hematologista. Os pacientes que já recebem doses profiláticas ou terapêuticas de anticoagulante (baseado em heparina ou DOAC) por pelo menos 4 semanas sem indicação de sangramento significativo durante a terapia são considerados como NÃO tendo contraindicação para esta terapia.
• Incapacidade de administrar ou falta de vontade de cumprir a profilaxia recomendada para tromboembolismo venoso (TEV) durante o tratamento do estudo.
• Diagnóstico prévio de malignidade hematológica
• Infecções ativas ou não controladas (incluindo tuberculose, vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ou suspeita clínica razoável de uma infecção ativa (como colangite), pois o tofacitinibe suprime a sinalização dos linfócitos e prejudicará resposta do hospedeiro à infecção
• Infecção por tuberculose (TB) latente identificada pelo ensaio de liberação de interferon-gama (IGRA). Se o IGRA for indeterminado, o teste tuberculínico (TST) pode ser usado para determinar o status.
• Vacinação viva atenuada até 14 dias antes do tratamento.
• Uso de um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de 14 dias antes da inscrição ou fonte atualizada de forma semelhante para uma lista de tais agentes)
• Incapacidade de tomar ou digerir medicação oral.
• Demência ou estado mental alterado que proibiria o consentimento informado.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos de LMB-100 e/ou tofacitinibe no feto em desenvolvimento são desconhecidos e podem ter o potencial de causar efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com LMB-100 e/ou tofacitinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com qualquer um desses agentes.
• Intervalo QT corrigido basal por intervalo Fredericia (QTcF) de > 470 ms, participantes com bradicardia basal em repouso < 45 batimentos por minuto ou taquicardia basal em repouso > 100 batimentos por minuto.
• Participantes com contraindicação e/ou histórico de reações graves de hipersensibilidade a quaisquer componentes relacionados ao LMB-100 e tofacitinibe.
• Pacientes que receberam LMB-100 anteriormente (e, portanto, têm altos níveis de anticorpos antidrogas (ADAs) preexistentes ao medicamento)