阿那白滞素作为过敏性炎症的抢救疗法
阿那白滞素作为鼻过敏原刺激引起的气道炎症的抢救治疗
研究概览
详细说明
哮喘是一种越来越常见的慢性疾病，与许多其他慢性疾病相比，哮喘恶化的住院率更高。 2009 年，美国的哮喘总费用估计为每年 560 亿美元，其中超过一半的哮喘相关费用归因于住院治疗。 过敏原暴露和病毒感染是哮喘发作最常见的诱因。 过敏性哮喘加重的特征是早期反应，由肥大细胞释放组胺等预制介质介导，3-7 小时后由趋化因子和细胞因子介导的晚期反应，包括 IL-1beta (IL-1b)，将中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等白细胞吸引到气道，增加粘液产生，触发气道平滑肌收缩，并导致气道收缩和气道高反应性。
尽管无论触发因素如何，皮质类固醇都被认为是治疗哮喘加重的主要药物，但它们在急性环境中的有效性存在局限性，包括治疗效果前 4-6 小时或更长时间的初始滞后期以及对广泛免疫抑制的担忧。 皮质类固醇通常无法有效治疗过敏原诱发的气道炎症所见的气道炎症的中性粒细胞成分。 治疗获益的时间是预防患者发病率和死亡率的关键。 目前迫切需要能够在急性哮喘发作中快速有效地发挥作用的抗炎治疗。
研究人员提出，IL-1 阻断剂可以达到这些目的，并可能补充皮质类固醇的作用。 Anakinra 是 FDA 批准的人 IL-1 受体拮抗剂 (IL-1RA) 的重组形式，IL-1RA 是一种天然抗炎细胞因子，可与激动剂竞争结合 IL-1 受体，抑制 IL-1b 和 IL-1a 信号传导。 许多鼠类和体外研究表明，IL-1 信号介导过敏原诱导的气道炎症的关键特征，包括嗜酸性粒细胞募集和粘蛋白产生。
IL-1 受体活性对于过敏原攻击后嗜酸性粒细胞气道募集很重要，它通过诱导内皮细胞粘附和增加肺上皮细胞中嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子的 mRNA 表达。 IL-1 受体 1 型 (IL-1R1) 缺陷小鼠表现出过敏性（嗜酸性）肺部炎症减少。 与该项目最相关的是，在 OVA 挑战之前对野生型 BALB/c 小鼠进行阿那白滞素处理会严重抑制气道嗜酸性粒细胞募集、细胞因子反应、气道阻力和杯状细胞数量。 在接受鼻过敏原攻击的人类中，鼻分泌物显示出 IL-1b 分泌的双相模式，与早期和晚期过敏反应一致。 这些数据共同表明 IL-1 信号在过敏性嗜酸性粒细胞反应中很重要，阿那白滞素具有降低嗜酸性粒细胞炎症的巨大潜力。
粘液积聚也是变应原引起的炎症的一个特征，可能是由于粘液分泌过多和粘液纤毛装置未能有效清除这种粘液和气道碎片。 MUC5B 和 MUC5AC 是人体呼吸道中主要分泌的粘蛋白。 单独的 IL-1b 已显示可诱导粘蛋白基因 MUC5B 和 MUC5AC 的上皮细胞 mRNA 表达增加。
阿那白滞素起效快（3-7 小时内达到峰值浓度），半衰期短，只有 4-6 小时，因此是作为急性过敏性炎症急救治疗试验的理想候选药物。 我们的目标是确定阿那白滞素的一种治疗是否可以缓解 a)。 嗜酸性粒细胞激活和募集以及 b) 粘蛋白分泌，在鼻过敏原攻击后，最终评估阿那白滞素是否可以减轻哮喘恶化的关键炎症特征。 基于使用阿那白滞素和 OVA 攻击的临床前数据，我们预计阿那白滞素治疗将减少鼻腔过敏原攻击后鼻气道嗜酸性粒细胞募集、嗜酸性粒细胞激活、炎症介质、粘蛋白的释放和上皮细胞的基因表达变化。
研究类型
阶段
- 阶段2
- 阶段1
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄在 18-45 岁（含）之间的男性和女性
- 受试者将患有轻度哮喘，其特征是 1 秒用力呼气量 (FEV1) 至少为预测值的 75%，FEV1/FVC（用力肺活量）比率至少为 0.60 （12 小时内未使用支气管扩张剂药物），与轻度发作性或轻度持续性哮喘患者的肺功能一致。 出于本协议的目的，哮喘患者将被定义为具有 a) 阳性乙酰甲胆碱激发，乙酰甲胆碱激发浓度 (PC) 产生 20% 的 FEV1 下降（Provocative Concentration to decrease FEV1 by 20% (PC20) 乙酰甲胆碱）小于或等于 10 毫克/毫升；或 b) 医生诊断的哮喘。
- 或患有过敏性鼻炎的非哮喘患者
- 对屋尘螨 (Dermatophagoides farinae) 或猫 (Felis catus) 的过敏反应，通过即时皮肤点刺试验反应阳性（之前在一般筛查访问中确定）得到证实
- 子宫切除联合卵巢切除术后状态不佳的女性或未闭经 12 个月或更长时间的女性的妊娠试验呈阴性。
- 能够在基线和过敏原挑战就诊前一周停用抗组胺药。
- 阴性 quantiferon 金结核病试验阳性结核病 (TB) 试验是阿那白滞素注射液的禁忌症）。 过去一年内的结核病试验阴性（结核菌素皮肤试验 (TST) 小于 5 毫米硬结或阴性 quantiferon TB Gold）也是可以接受的。
- 受试者必须能够并愿意给予知情同意。
排除标准：
- 任何被 PI 认为是参与研究的禁忌症的慢性疾病，包括严重的心血管疾病、糖尿病、慢性肾病、慢性甲状腺疾病、慢性感染史或免疫缺陷病史。
- 怀孕或哺乳婴儿。
- 乳胶过敏史
- 对阿那白滞素或其制剂过敏/敏感
- 在过去 12 个月内因哮喘发作而接受过医生指导的紧急治疗。
- 哮喘发作超过 2 次/周，这可能是当前 NHLBI 哮喘诊断和管理指南中概述的中度或重度持续性哮喘患者的特征。
- 由于哮喘症状（咳嗽、喘息、胸闷）导致的沙丁胺醇每日需要量，这将是当前 NHLBI 哮喘诊断和管理指南中概述的中度或重度持续性哮喘患者的特征（不包括预防性使用沙丁胺醇运动前）。
- 攻击后 4 周内发生病毒性上呼吸道感染。
- 暴露后 4 周内需要抗生素的任何急性感染或攻击后 4 周内不明原因的发热。
- 严重哮喘
- 研究者认为精神疾病或药物或酒精滥用史会影响参与者遵守研究要求的能力。
- 每月吸烟 >1 包
- 夜间咳嗽或喘息症状在基线时大于 1 次/周（不是在明确识别的病毒引起的哮喘恶化期间），这将是当前 NHLBI 哮喘诊断和管理指南中概述的中度或重度持续性哮喘患者的特征.
- 研究药物或其制剂的过敏/敏感性
- 已知对乙酰甲胆碱或其他拟副交感神经药过敏
- 哮喘插管史
- 在进行乙酰甲胆碱激发试验和鼻腔过敏原激发试验的午夜后，不愿限制咖啡、茶、可乐饮料、巧克力或其他含有咖啡因的食物。
- 性活跃时不愿使用可靠的避孕措施（宫内节育器、避孕药/贴剂）。
使用以下药物：
- 在过去 12 个月内使用全身性类固醇治疗治疗哮喘发作。 研究医师将审查过去一年中全身性类固醇的所有使用情况。
- 每天服用吸入皮质类固醇、色甘酸或白三烯抑制剂（孟鲁司特或扎鲁司特）的受试者将需要在筛选访视前至少 4 周停用这些药物。
- 在过去一个月内每天使用茶碱。
- 由于哮喘症状（咳嗽、喘息、胸闷）导致的沙丁胺醇每日需求量，这将是当前 NHLBI 哮喘诊断和管理指南中概述的中度或重度持续性哮喘患者的特征。 （不包括运动前预防性使用沙丁胺醇）。
- 研究医师将审查过去 12 个月内使用任何免疫抑制疗法的情况。
- 在过去 12 个月内使用过任何免疫调节疗法。
- β阻断药物的使用
- 过敏原激发前 5 天服用抗组胺药
- 常规使用非甾体抗炎药 (NSAID)，包括阿司匹林。
物理/实验室指标：
- 肺部听诊异常
- 温度 >37.8 摄氏度
- 氧饱和度<94%
- 收缩压 >150 毫米汞柱或 <90 毫米汞柱或舒张压 >90 毫米汞柱或 <60 毫米汞柱
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) <1.4 x 109/L
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：阿那白滞素（第 1 期）然后安慰剂（第 2 期）
随机分配到该组的受试者将在第一次过敏原挑战（第 1 期）后皮下注射阿那白滞素 1 mg/kg（最大剂量为 100 mg），然后在第二次过敏原挑战后（第 2 期）接受匹配的生理盐水安慰剂.
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鼻过敏原攻击后，将单次 1mg/kg 皮下注射阿那白滞素（最多 100mg）。
其他名称：
鼻过敏原激发后，将给予单次皮下注射氯化钠（安慰剂）。
标准化屋尘螨 (Dermatophagoides farinae) 过敏原提取物（由 Greer Laboratories, Lenoir, NC 提供）。
对屋尘螨敏感的参与者（通过皮肤点刺试验确定）将接受屋尘螨过敏原提取物的鼻内挑战。
所有参与者都将接受单一过敏原（屋尘螨或猫毛）的过敏原挑战。
其他名称：
标准化猫毛过敏原提取物（由 Greer Laboratories, Lenoir, NC 提供）。
对猫毛过敏的参与者（通过皮肤点刺试验确定）将接受猫毛过敏原提取物的鼻内刺激。
所有参与者都将接受单一过敏原（屋尘螨或猫毛）的过敏原挑战。
其他名称：
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其他：安慰剂（第 1 期）然后阿那白滞素（第 2 期）
随机分配到该组的受试者将在第一次过敏原挑战（第 1 期）后接受单次皮下注射生理盐水安慰剂，然后在第二次过敏原挑战（第 2 期）后皮下注射阿那白滞素 1 mg/kg（最大剂量为 100 mg） .
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鼻过敏原攻击后，将单次 1mg/kg 皮下注射阿那白滞素（最多 100mg）。
其他名称：
鼻过敏原激发后，将给予单次皮下注射氯化钠（安慰剂）。
标准化屋尘螨 (Dermatophagoides farinae) 过敏原提取物（由 Greer Laboratories, Lenoir, NC 提供）。
对屋尘螨敏感的参与者（通过皮肤点刺试验确定）将接受屋尘螨过敏原提取物的鼻内挑战。
所有参与者都将接受单一过敏原（屋尘螨或猫毛）的过敏原挑战。
其他名称：
标准化猫毛过敏原提取物（由 Greer Laboratories, Lenoir, NC 提供）。
对猫毛过敏的参与者（通过皮肤点刺试验确定）将接受猫毛过敏原提取物的鼻内刺激。
所有参与者都将接受单一过敏原（屋尘螨或猫毛）的过敏原挑战。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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每毫升鼻腔灌洗液 (NLF) 中嗜酸性粒细胞的变化
大体时间：6 小时后过敏原挑战与前过敏原挑战
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过敏原诱导的嗜酸性粒细胞募集将通过测量从鼻孔灌洗中获得的液体中的嗜酸性粒细胞含量，将攻击前灌洗样品与过敏原攻击后 6 小时获得的样品进行比较来测量
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6 小时后过敏原挑战与前过敏原挑战
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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每毫升 NLF 中性粒细胞的变化
大体时间：6 小时后过敏原挑战与前过敏原挑战
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过敏原诱导的中性粒细胞募集将通过测量从鼻孔灌洗中获得的液体中的中性粒细胞含量来测量，比较攻击前灌洗样品与过敏原攻击后 6 小时获得的样品
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6 小时后过敏原挑战与前过敏原挑战
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鼻上皮衬液（ELF）中炎性细胞因子的变化
大体时间：6 小时后过敏原挑战与前过敏原挑战
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通过使用放置在鼻孔中的吸水纸条测量鼻上皮衬里液中这些产品的浓度，比较攻击前样品与过敏原攻击后 6 小时获得的样品，从而测量过敏原引起的炎性细胞因子变化
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6 小时后过敏原挑战与前过敏原挑战
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NLF 中分泌的粘蛋白 MUC5AC 的变化
大体时间：6 小时后过敏原挑战与前过敏原挑战
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通过鼻孔灌洗获得的液体中过敏原引起的 MUC5AC 变化，将攻击前样本与过敏原攻击后 6 小时获得的样本进行比较
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6 小时后过敏原挑战与前过敏原挑战
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NLF 中分泌的粘蛋白 MUC5B 的变化
大体时间：6 小时后过敏原挑战与前过敏原挑战
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通过鼻孔灌洗获得的液体中过敏原引起的 MUC5B 变化，将攻击前样本与过敏原攻击后 6 小时获得的样本进行比较
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6 小时后过敏原挑战与前过敏原挑战
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非特异性支气管反应性 (NSBR) 的变化
大体时间：24 小时后过敏原挑战与前过敏原挑战
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NSBR 将在过敏原挑战之前和之后 24 小时使用乙酰甲胆碱挑战进行评估，它测量气道对标准胆碱能支气管收缩剂的反应性（非特异性气道反应性）。
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24 小时后过敏原挑战与前过敏原挑战
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鼻腔 ELF 中嗜酸性阳离子蛋白 (ECP) 的变化
大体时间：6 小时后过敏原挑战与前过敏原挑战
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过敏原引起的 ECP 变化是嗜酸性粒细胞活化的标志物，将通过测量鼻腔 ELF 中的 ECP 浓度来测量，这些浓度是通过使用放置在鼻孔中的吸水纸条获得的，并将攻击前样品与过敏原攻击 6 小时后获得的样品进行比较
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6 小时后过敏原挑战与前过敏原挑战
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Michelle Hernandez、Associate Professor of Pediatrics
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究协议
- 统计分析计划 (SAP)
- 知情同意书 (ICF)
- 临床研究报告（CSR）
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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