Anakinra als een reddingsbehandeling voor allergische ontstekingen
Anakinra als een reddingsbehandeling voor door neusallergenen veroorzaakte luchtwegontsteking
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Astma is een steeds vaker voorkomende chronische ziekte met hogere ziekenhuisopnames voor exacerbatie dan veel andere chronische aandoeningen. In 2009 werden de totale astmakosten in de VS geschat op $ 56 miljard per jaar, en meer dan de helft van de totale astmagerelateerde kosten werd toegeschreven aan intramurale ziekenhuisopname. Blootstelling aan allergenen en virale infectie behoren tot de meest voorkomende triggers voor astma-exacerbaties. Exacerbaties van allergisch astma worden gekenmerkt door een vroege fase-respons, gemedieerd door afgifte van voorgevormde mediatoren zoals histamine uit mestcellen, en een late fase-respons 3-7 uur later gemedieerd door chemokinen en cytokines, waaronder IL-1beta (IL-1b), die leukocyten zoals neutrofielen en eosinofielen naar de luchtwegen trekken, de slijmproductie verhogen, samentrekking van de gladde spieren van de luchtwegen veroorzaken en resulteren in vernauwing van de luchtwegen en hyperreactiviteit van de luchtwegen.
Hoewel corticosteroïden worden beschouwd als een pijler van de behandeling van astma-exacerbatie, ongeacht de trigger, zijn er beperkingen aan hun effectiviteit in de acute setting, waaronder de initiële vertragingsperiode van 4-6 uur of meer voordat therapeutisch effect optreedt en de zorg voor brede immuunonderdrukking. Corticosteroïden zijn vaak niet effectief bij de behandeling van de neutrofiele component van luchtwegontsteking die wordt waargenomen bij door allergenen veroorzaakte luchtwegontsteking. De tijd tot therapeutisch voordeel is essentieel bij het voorkomen van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten. Momenteel is er dringend behoefte aan ontstekingsremmende behandelingen die snel en effectief werken bij acute astma-exacerbaties.
De onderzoekers stellen voor dat IL-1-blokkade deze doelen kan bereiken en misschien een aanvulling vormt op de werking van corticosteroïden. Anakinra is een door de FDA goedgekeurde recombinante vorm van humane IL-1-receptorantagonist (IL-1RA), een natuurlijke ontstekingsremmende cytokine die concurreert met agonistbinding aan de IL-1-receptor, waardoor IL-1b- en IL-1a-signalering wordt onderdrukt. Talrijke muriene en in vitro onderzoeken geven aan dat IL-1-signalering de belangrijkste kenmerken van allergeen-geïnduceerde luchtwegontsteking bemiddelt, waaronder rekrutering van eosinofielen en mucineproductie.
IL-1-receptoractiviteit is belangrijk voor rekrutering van eosinofielen in de luchtwegen na allergeenuitdaging door het induceren van adhesie van endotheelcellen en door verhoogde mRNA-expressie van de eosinofiele chemokine, eotaxine, in longepitheelcellen. IL-1 receptor type 1 (IL-1R1)-deficiënte muizen vertonen verminderde allergische (eosinofiele) longontsteking. Het meest relevant voor dit project was dat behandeling met anakinra van wildtype BALB/c-muizen voorafgaand aan OVA-challenge de rekrutering van eosinofielen in de luchtwegen, cytokineresponsen, weerstand van de luchtwegen en het aantal slijmbekercellen ernstig dempte. Bij mensen die nasale allergeenprovocatie ondergingen, vertoonden nasale secreties een bifasisch patroon van IL-1b-secretie dat samenviel met de vroege fase en late fase allergische reacties. Deze gegevens suggereren gezamenlijk dat IL-1-signalering belangrijk is bij de allergische eosinofiele respons en dat anakinra een groot potentieel heeft om eosinofiele ontsteking te verminderen.
Ophoping van slijm is ook een kenmerk van door allergeen veroorzaakte ontsteking en is waarschijnlijk het gevolg van hypersecretie van slijm en het falen van het slijmvliesapparaat om dit slijm en luchtwegafval effectief te verwijderen. MUC5B en MUC5AC zijn de belangrijkste uitgescheiden mucinen in de menselijke luchtwegen. Van IL-1b alleen is aangetoond dat het verhoogde epitheelcel-mRNA-expressie van de mucinegenen MUC5B en MUC5AC induceert.
Anakinra is een ideale kandidaat om te testen als reddingsbehandeling voor acute allergische ontsteking vanwege de snelle werking (piekconcentraties worden bereikt in 3-7 uur) en een korte halfwaardetijd van 4-6 uur. Ons doel is om te bepalen of één behandeling van anakinra a) vermindert. activering en rekrutering van eosinofielen en b) secretie van mucine, na nasale allergeenuitdaging, om uiteindelijk te beoordelen of anakinra de belangrijkste inflammatoire kenmerken van astma-exacerbaties kan verminderen. Op basis van preklinische gegevens met gebruik van anakinra met OVA-challenge verwachten we dat behandeling met anakinra de rekrutering van eosinofielen in de nasale luchtwegen, activatie van eosinofielen, het vrijkomen van ontstekingsmediatoren, mucinen en genexpressieveranderingen in epitheelcellen na nasale allergeenprovocatie zal verminderen.
Studietype
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Mannen en vrouwen van 18-45 jaar, inclusief
- Proefpersonen zullen milde astma hebben, gekenmerkt door een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) van ten minste 75% van de voorspelde en FEV1/FVC-ratio (geforceerde vitale capaciteit) van ten minste 0,60 (zonder gebruik van bronchusverwijdende medicijnen gedurende 12 uur), in overeenstemming met de longfunctie van personen met milde episodische of milde persisterende astma. Voor de toepassing van dit protocol wordt een persoon met astma gedefinieerd als iemand met a) positieve methacholineprovocatie met een provocerende concentratie (PC) van methacholine die een daling van 20% in FEV1 veroorzaakt (provocerende concentratie om FEV1 met 20% te verlagen (PC20) methacholine) met minder dan of gelijk aan 10 mg/ml; OF b) door een arts gediagnosticeerd astma.
- OF niet-astmatische personen met allergische rhinitis
- Allergische sensibilisatie voor huisstofmijt (Dermatophagoides farinae) OF kat (Felis catus) zoals bevestigd door een positieve huidpriktest (eerder vastgesteld tijdens een algemeen screeningsbezoek)
- Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen die geen status hebben na hysterectomie met ovariëctomie of die gedurende 12 maanden of langer geen amenorroe hebben gehad.
- Mogelijkheid om antihistaminica een week voorafgaand aan baseline- en allergeenuitdagingsbezoeken achterwege te laten.
- Negatieve quantiferon gold tbc-test positieve tuberculose (tbc)-test is een contra-indicatie voor anakinra-injectie). Een negatieve tbc-test in het afgelopen jaar (tuberculinehuidtest (TST) met minder dan 5 mm verharding of negatieve quantiferon TB Gold) is ook acceptabel.
- Proefpersonen moeten geïnformeerde toestemming kunnen en willen geven.
Uitsluitingscriteria:
- Elke chronische medische aandoening die door de PI wordt beschouwd als een contra-indicatie voor deelname aan het onderzoek, waaronder significante hart- en vaatziekten, diabetes, chronische nierziekte, chronische schildklierziekte, voorgeschiedenis van chronische infecties of immunodeficiëntie.
- Zwangerschap of borstvoeding geven aan een baby.
- Geschiedenis van latexallergie / -gevoeligheid
- Allergie/gevoeligheid voor anakinra of zijn formulering
- Door een arts voorgeschreven spoedbehandeling voor een astma-exacerbatie in de voorafgaande 12 maanden.
- Exacerbatie van astma meer dan 2x/week, wat kenmerkend kan zijn voor een persoon met matige of ernstige aanhoudende astma, zoals uiteengezet in de huidige NHLBI-richtlijnen voor diagnose en behandeling van astma.
- Dagelijkse behoefte aan albuterol vanwege astmasymptomen (hoesten, piepende ademhaling, beklemmend gevoel op de borst) die kenmerkend zouden zijn voor een persoon met matig of ernstig aanhoudend astma, zoals beschreven in de huidige NHLBI-richtlijnen voor diagnose en behandeling van astma (exclusief profylactisch gebruik van albuterol voor het sporten).
- Virale infectie van de bovenste luchtwegen binnen 4 weken na provocatie.
- Elke acute infectie die antibiotica vereist binnen 4 weken na blootstelling of koorts van onbekende oorsprong binnen 4 weken na provocatie.
- Ernstige astma
- Geestesziekte of geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de deelnemer om aan de studievereisten te voldoen, zou belemmeren.
- Sigaretten roken >1 pakje per maand
- Nachtelijke symptomen van hoesten of piepen meer dan 1x/week bij baseline (niet tijdens een duidelijk herkende virale geïnduceerde astma-exacerbatie) die kenmerkend zou zijn voor een persoon met matige of ernstige aanhoudende astma zoals beschreven in de huidige NHLBI-richtlijnen voor diagnose en behandeling van astma .
- Allergie / gevoeligheid voor het bestuderen van medicijnen of hun formuleringen
- Bekende overgevoeligheid voor methacholine of voor andere parasympathicomimetica
- Geschiedenis van intubatie voor astma
- Onwil om na middernacht koffie, thee, coladranken, chocolade of andere voedingsmiddelen die cafeïne bevatten te beperken op de dagen dat de methacholineprovocatietest en de nasale allergeenprovocatie moeten worden uitgevoerd.
- Onwil om betrouwbare anticonceptie te gebruiken als u seksueel actief bent (spiraaltje, anticonceptiepil/pleister).
Gebruik van de volgende medicijnen:
- Gebruik van systemische therapie met steroïden in de voorgaande 12 maanden voor een astma-exacerbatie. Elk gebruik van systemische steroïden in het afgelopen jaar zal worden beoordeeld door een onderzoeksarts.
- Proefpersonen aan wie dagelijks inhalatiecorticosteroïden, cromolyn- of leukotrieenremmers (montelukast of zafirlukast) worden voorgeschreven, moeten deze medicijnen ten minste 4 weken voorafgaand aan hun screeningbezoek stopzetten.
- Gebruik van dagelijkse theofylline in de afgelopen maand.
- Dagelijkse behoefte aan albuterol vanwege astmasymptomen (hoesten, piepende ademhaling, benauwdheid op de borst), wat kenmerkend zou zijn voor een persoon met matige of ernstige aanhoudende astma, zoals uiteengezet in de huidige NHLBI-richtlijnen voor diagnose en behandeling van astma. (Exclusief profylactisch gebruik van albuterol voorafgaand aan inspanning).
- Gebruik van een immunosuppressieve therapie in de voorgaande 12 maanden zal worden beoordeeld door de onderzoeksarts.
- Gebruik van een immunomodulerende therapie in de afgelopen 12 maanden.
- Gebruik van bètablokkerende medicijnen
- Antihistaminica in de 5 dagen voorafgaand aan allergeenprovocatie
- Routinematig gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder aspirine.
Fysieke/laboratoriumindicaties:
- Afwijkingen bij longauscultatie
- Temperatuur >37,8 C
- Zuurstofverzadiging van <94%
- Systolische bloeddruk>150 mmHg of <90 mmHg of diastolische bloeddruk>90 mmHg of <60 mmHg
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,4 x 109/L
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Ander: Anakinra (Periode 1) dan Placebo (Periode 2)
Proefpersonen die naar deze arm zijn gerandomiseerd, krijgen een enkele injectie anakinra 1 mg/kg (max. dosis van 100 mg) subcutaan toegediend na hun eerste allergeenprovocatie (periode 1), gevolgd door de bijpassende zoutoplossing-placebo na hun tweede allergeenprovocatie (periode 2). .
|
Een enkele subcutane injectie van 1 mg/kg (tot 100 mg) anakinra zal worden toegediend na provocatie met een neusallergeen.
Andere namen:
Een enkelvoudige subcutane injectie met natriumchloride (placebo) zal worden toegediend na provocatie met een neusallergeen.
Gestandaardiseerd huisstofmijt (Dermatophagoides farinae) allergeenextract (geleverd door Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deelnemers die gevoelig zijn voor huisstofmijt (bepaald door huidpriktesten) ondergaan een intranasale provocatie met huisstofmijtallergeenextract.
Alle deelnemers ondergaan een allergeenuitdaging met een enkel allergeen (huisstofmijt of kattenhaar).
Andere namen:
Gestandaardiseerd allergeenextract van kattenhaar (geleverd door Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deelnemers die gevoelig zijn voor kattenhaar (bepaald door huidpriktesten) ondergaan een intranasale provocatie met kattenhaarallergeenextract.
Alle deelnemers ondergaan een allergeenuitdaging met een enkel allergeen (huisstofmijt of kattenhaar).
Andere namen:
|
|
Ander: Placebo (Periode 1) dan Anakinra (Periode 2)
Proefpersonen die naar deze arm zijn gerandomiseerd, krijgen een enkele injectie met een placebo met zoutoplossing, subcutaan toegediend na hun eerste allergeenprovocatie (periode 1), gevolgd door anakinra 1 mg/kg (max. dosis van 100 mg) subcutaan toegediend na hun tweede allergeenprovocatie (periode 2). .
|
Een enkele subcutane injectie van 1 mg/kg (tot 100 mg) anakinra zal worden toegediend na provocatie met een neusallergeen.
Andere namen:
Een enkelvoudige subcutane injectie met natriumchloride (placebo) zal worden toegediend na provocatie met een neusallergeen.
Gestandaardiseerd huisstofmijt (Dermatophagoides farinae) allergeenextract (geleverd door Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deelnemers die gevoelig zijn voor huisstofmijt (bepaald door huidpriktesten) ondergaan een intranasale provocatie met huisstofmijtallergeenextract.
Alle deelnemers ondergaan een allergeenuitdaging met een enkel allergeen (huisstofmijt of kattenhaar).
Andere namen:
Gestandaardiseerd allergeenextract van kattenhaar (geleverd door Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deelnemers die gevoelig zijn voor kattenhaar (bepaald door huidpriktesten) ondergaan een intranasale provocatie met kattenhaarallergeenextract.
Alle deelnemers ondergaan een allergeenuitdaging met een enkel allergeen (huisstofmijt of kattenhaar).
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in eosinofielen per milliliter neusspoelvloeistof (NLF)
Tijdsspanne: 6 uur post-allergeen challenge versus pre-allergeen challenge
|
Door allergeen geïnduceerde rekrutering van eosinofielen zal worden gemeten door het eosinofielengehalte te meten van vloeistof verkregen uit lavage van de neusgaten, waarbij pre-challenge lavagemonsters worden vergeleken met monsters verkregen 6 uur na allergeenprovocatie
|
6 uur post-allergeen challenge versus pre-allergeen challenge
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in neutrofielen per milliliter NLF
Tijdsspanne: 6 uur post-allergeen challenge versus pre-allergeen challenge
|
Door allergeen geïnduceerde rekrutering van neutrofielen zal worden gemeten door het neutrofielengehalte te meten van de vloeistof die is verkregen uit lavage van de neusgaten, waarbij pre-challenge lavagemonsters worden vergeleken met monsters die 6 uur na allergeenprovocatie zijn verkregen
|
6 uur post-allergeen challenge versus pre-allergeen challenge
|
|
Verandering in inflammatoire cytokines in nasale epitheliale voeringvloeistof (ELF)
Tijdsspanne: 6 uur post-allergeen challenge versus pre-allergeen challenge
|
Allergeen-geïnduceerde veranderingen in inflammatoire cytokines zullen worden gemeten door de concentraties van deze producten te meten in de nasale epitheelbekledingsvloeistof die wordt verkregen door het gebruik van absorberende papieren stroken die in de neusgaten worden geplaatst, waarbij de pre-provocatiemonsters worden vergeleken met monsters die 6 uur na de allergeenprovocatie zijn verkregen
|
6 uur post-allergeen challenge versus pre-allergeen challenge
|
|
Verandering in uitgescheiden mucine, MUC5AC, in NLF
Tijdsspanne: 6 uur post-allergeen challenge versus pre-allergeen challenge
|
Allergeen-geïnduceerde veranderingen in MUC5AC in vloeistof verkregen door lavage van de neusgaten, vergelijking van pre-provocatiemonsters met monsters verkregen 6 uur na allergeenprovocatie
|
6 uur post-allergeen challenge versus pre-allergeen challenge
|
|
Verandering in uitgescheiden mucine, MUC5B, in NLF
Tijdsspanne: 6 uur post-allergeen challenge versus pre-allergeen challenge
|
Allergeen-geïnduceerde veranderingen in MUC5B in vloeistof verkregen door lavage van de neusgaten, vergelijking van pre-provocatiemonsters met monsters verkregen 6 uur na allergeenprovocatie
|
6 uur post-allergeen challenge versus pre-allergeen challenge
|
|
Verandering in niet-specifieke bronchiale reactiviteit (NSBR)
Tijdsspanne: 24 uur post-allergeen challenge versus pre-allergeen challenge
|
NSBR zal vóór en 24 uur na allergeenprovocatie worden beoordeeld met behulp van methacholineprovocatie, die de gevoeligheid van de luchtwegen voor een standaard cholinerg bronchoconstrictiemiddel (niet-specifieke luchtwegreactiviteit) meet.
|
24 uur post-allergeen challenge versus pre-allergeen challenge
|
|
Verandering in eosinofiel kationisch eiwit (ECP) in nasaal ELF
Tijdsspanne: 6 uur post-allergeen challenge versus pre-allergeen challenge
|
Allergeen-geïnduceerde veranderingen in ECP, een marker van eosinofielenactivering, zullen worden gemeten door ECP-concentraties in nasale ELF te meten, verkregen door gebruik te maken van absorberende papieren stroken die in de neusgaten zijn geplaatst, waarbij pre-provocatiemonsters worden vergeleken met monsters die 6 uur na allergeenprovocatie zijn verkregen
|
6 uur post-allergeen challenge versus pre-allergeen challenge
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Michelle Hernandez, Associate Professor of Pediatrics
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 18-2650
- 5R01HL135235 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
IPD-tijdsbestek voor delen
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- Leerprotocool
- Statistisch Analyse Plan (SAP)
- Formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF)
- Klinisch onderzoeksrapport (CSR)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Anakinra
-
University of AthensVoltooidCoronaire hartziekte | Ontsteking | Reumatoïde artritisGriekenland
-
Weill Medical College of Cornell UniversitySwedish Orphan BiovitrumIngetrokkenCovid19 | Mechanische beademingscomplicatie | Cytokine StormVerenigde Staten
-
University of North Carolina, Chapel HillNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)Ingetrokken
-
University of North Carolina, Chapel HillNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)Ingetrokken
-
Virginia Commonwealth UniversityAmerican Heart Association; National Center for Advancing Translational Sciences...WervingCardiale SarcoïdoseVerenigde Staten
-
National Institute of Neurological Disorders and...VoltooidAnakinra voor de behandeling van chronisch ontstoken laesies van de witte stof bij multiple scleroseMultiple scleroseVerenigde Staten
-
National Institute of Arthritis and Musculoskeletal...VoltooidZiekten van het immuunsysteem | Auto-immuun bindweefselaandoeningVerenigde Staten
-
Azienda Ospedaliero, Universitaria Ospedali RiunitiWervingTerugkerende pericarditisItalië
-
Virginia Commonwealth UniversityWerving