Anakinra som en redningsbehandling for allergisk betennelse
Anakinra som en redningsbehandling for neseallergenutfordring-indusert luftveisbetennelse
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Astma er en stadig mer vanlig kronisk sykdom med høyere antall sykehusinnleggelser for forverring enn mange andre kroniske tilstander. I 2009 ble de totale astmakostnadene i USA estimert til 56 milliarder dollar per år, og over halvparten av de totale astma-relaterte kostnadene ble tilskrevet innleggelse på sykehus. Allergeneksponering og virusinfeksjon er blant de vanligste triggerne for astmaforverring. Forverring av allergisk astma er preget av en tidlig faserespons, mediert av frigjøring av forhåndsformede mediatorer som histamin fra mastceller, og en senfaserespons 3-7 timer senere mediert av kjemokiner og cytokiner, inkludert IL-1beta (IL-1b), som tiltrekker leukocytter som nøytrofiler og eosinofiler til luftveiene, øker slimproduksjonen, utløser sammentrekning av glatt muskulatur i luftveiene og resulterer i luftveiskonstriksjon og hyperreaktivitet i luftveiene.
Mens kortikosteroider anses som en bærebjelke i behandlingen for astmaforverring uavhengig av utløseren, er det begrensninger for deres effektivitet i akutte omgivelser, inkludert den innledende forsinkelsesperioden på 4-6 timer eller mer før terapeutisk effekt og bekymringen for bred immunsuppresjon. Kortikosteroider er ofte ineffektive ved behandling av den nøytrofile komponenten av luftveisbetennelse sett med allergenindusert luftveisbetennelse. Tid til terapeutisk nytte er nøkkelen til å forhindre pasientsykelighet og dødelighet. For tiden er det et presserende behov for antiinflammatoriske behandlinger som virker raskt og effektivt ved akutte astmaforverringer.
Etterforskerne foreslår at IL-1-blokkering kan oppnå disse målene og kanskje komplementere kortikosteroidhandlinger. Anakinra er en FDA-godkjent rekombinant form av human IL-1 reseptorantagonist (IL-1RA), et naturlig antiinflammatorisk cytokin som konkurrerer med agonistbinding til IL-1 reseptoren, og undertrykker IL-1b og IL-1a signalering. Tallrike murine og in vitro-studier indikerer at IL-1-signalering medierer nøkkeltrekk ved allergenindusert luftveisbetennelse, inkludert rekruttering av eosinofiler og mucinproduksjon.
IL-1-reseptoraktivitet er viktig for rekruttering av eosinofile luftveier etter allergenutfordring gjennom å indusere endotelcelleadhesivitet og gjennom økt mRNA-ekspresjon av det eosinofile kjemokinet eotaksin i lungeepitelceller. IL-1-reseptor type 1 (IL-1R1)-mangelfulle mus viser redusert allergisk (eosinofil) lungebetennelse. Mest relevant for dette prosjektet, anakinra-behandling av villtype BALB/c-mus før OVA-utfordring, dempet rekruttering av eosinofiler i luftveiene, cytokinresponser, luftveismotstand og antall begerceller. Hos mennesker som gjennomgikk nasal allergenutfordring, viste nasale sekresjoner et bifasisk mønster av IL-1b-sekresjon som falt sammen med den tidlige fase og senfase allergiske responser. Disse dataene antyder samlet at IL-1-signalering er viktig i den allergiske eosinofile responsen og at anakinra har et høyt potensial for å redusere eosinofil betennelse.
Slimakkumulering er også et trekk ved allergenindusert betennelse og skyldes sannsynligvis hypersekresjon av slim og svikt i slimhinneapparatet til effektivt å fjerne dette slimet og luftveisrester. MUC5B og MUC5AC er de viktigste utskilte mucinene i menneskets luftveier. IL-1b alene har vist seg å indusere økt epitelcelle-mRNA-ekspresjon av mucin-genene MUC5B og MUC5AC.
Anakinra er en ideell kandidat for å teste som en redningsbehandling for akutt allergisk betennelse på grunn av dens raske innsettende virkning (når toppkonsentrasjoner på 3-7 timer), og en kort halveringstid på 4-6 timer. Vårt mål er å finne ut om en behandling av anakinra demper a). eosinofil aktivering og rekruttering og b) mucinsekresjon, etter nasal allergenutfordring, for til slutt å vurdere om anakinra kan dempe viktige inflammatoriske trekk ved astmaeksaserbasjoner. Vi forventer at behandling med anakinra vil redusere rekruttering av eosinofile nasal luftveier, aktivering av eosinofiler, frigjøring av inflammatoriske mediatorer, muciner og genuttrykksendringer i epitelceller etter nasal allergenutfordring basert på prekliniske data ved bruk av anakinra med OVA-utfordring.
Studietype
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Menn og kvinner i alderen 18-45 år, inkludert
- Forsøkspersonene vil ha mild astma karakterisert ved et forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) på minst 75 % av forventet og FEV1/FVC (Forced Vital Capacity)-forhold på minst 0,60 (uten bruk av bronkodilaterende medisiner i 12 timer), forenlig med lungefunksjonen til personer med mild episodisk eller mild vedvarende astma. For formålet med denne protokollen vil et astmatisk individ bli definert som å ha en) positiv metakolin-utfordring med en provoserende konsentrasjon (PC) av metakolin som produserer et 20 % fall i FEV1 (provoserende konsentrasjon for å redusere FEV1 med 20 % (PC20) metakolin) med mindre enn eller lik 10 mg/ml; ELLER b) legediagnostisert astma.
- ELLER ikke-astmatiske personer med allergisk rhinitt
- Allergisk sensibilisering mot husstøvmidd (Dermatophagoides farinae) ELLER katt (Felis catus) som bekreftet av positiv umiddelbar hudpricktestrespons (identifisert tidligere ved et generelt screeningbesøk)
- Negativ graviditetstest for kvinner som ikke er status post hysterektomi med ooforektomi eller som ikke har vært amenoré på 12 måneder eller mer.
- Evne til å holde tilbake antihistaminmedisiner i én uke før baseline- og allergenutfordringsbesøk.
- Negativ quantiferon gold TB test positiv tuberkulose (TB) test er en kontraindikasjon for anakinra injeksjon). En negativ TB-test i løpet av det siste året (enten tuberculin skin test (TST) med mindre enn 5 mm indurasjon eller negativ quantiferon TB Gold) er også akseptabel.
- Forsøkspersonene må kunne og være villige til å gi informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Enhver kronisk medisinsk tilstand som av PI anses som en kontraindikasjon for deltakelse i studien, inkludert betydelig kardiovaskulær sykdom, diabetes, kronisk nyresykdom, kronisk skjoldbruskkjertelsykdom, historie med kroniske infeksjoner eller immunsvikt.
- Graviditet eller amming av en baby.
- Anamnese med lateksallergi/sensitivitet
- Allergi/følsomhet overfor anakinra eller dens formulering
- Legen ledet akuttbehandling for en astmaforverring i løpet av de foregående 12 månedene.
- Forverring av astma mer enn 2 ganger i uken, som kan være kjennetegn på en person med moderat eller alvorlig vedvarende astma som beskrevet i gjeldende NHLBI-retningslinjer for diagnose og behandling av astma.
- Daglige behov for albuterol på grunn av astmasymptomer (hoste, hvesing, tetthet i brystet) som vil være karakteristisk for en person med moderat eller alvorlig vedvarende astma som beskrevet i gjeldende NHLBI-retningslinjer for diagnose og behandling av astma (ikke å inkludere profylaktisk bruk av albuterol) før trening).
- Viral øvre luftveisinfeksjon innen 4 uker etter utfordring.
- Enhver akutt infeksjon som krever antibiotika innen 4 uker etter eksponering eller feber av ukjent opprinnelse innen 4 uker etter smitte.
- Alvorlig astma
- Psykisk sykdom eller historie med narkotika- eller alkoholmisbruk som, etter utrederens oppfatning, ville forstyrre deltakerens evne til å overholde studiekravene.
- Sigarettrøyking >1 pakke per måned
- Nattesymptomer på hoste eller hvesing mer enn 1x/uke ved baseline (ikke under en klart anerkjent virusindusert astmaforverring) som vil være karakteristisk for en person med moderat eller alvorlig vedvarende astma som beskrevet i gjeldende NHLBI-retningslinjer for diagnose og behandling av astma .
- Allergi/følsomhet for å studere legemidler eller deres formuleringer
- Kjent overfølsomhet overfor metakolin eller andre parasympatomimetika
- Historie om intubasjon for astma
- Manglende vilje til å begrense kaffe, te, coladrikker, sjokolade eller andre matvarer som inneholder koffein etter midnatt på dagene som testing av metakolin og neseallergen skal utføres.
- Uvilje til å bruke pålitelig prevensjon ved seksuell aktivitet (spiral, p-piller/plaster).
Bruk av følgende medisiner:
- Bruk av systemisk steroidbehandling i løpet av de foregående 12 månedene for en astmaforverring. All bruk av systemiske steroider det siste året vil bli vurdert av en studielege.
- Pasienter som får foreskrevet daglige inhalerte kortikosteroider, kromolyn- eller leukotrienhemmere (Montelukast eller Zafirlukast) vil bli pålagt å seponere disse medisinene minst 4 uker før screeningbesøket.
- Bruk av daglig teofyllin den siste måneden.
- Daglig behov for albuterol på grunn av astmasymptomer (hoste, hvesing, tetthet i brystet) som vil være karakteristisk for en person med moderat eller alvorlig vedvarende astma som beskrevet i gjeldende NHLBI-retningslinjer for diagnose og behandling av astma. (Ikke å inkludere profylaktisk bruk av albuterol før trening).
- Bruk av immunsuppressiv behandling i løpet av de foregående 12 månedene vil bli vurdert av studielegen.
- Bruk av immunmodulerende terapi i løpet av de foregående 12 månedene.
- Bruk av betablokkerende medisiner
- Antihistaminer de 5 dagene før allergenutfordringen
- Rutinemessig bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), inkludert aspirin.
Fysiske/laboratorieindikasjoner:
- Abnormiteter ved lungeauskultasjon
- Temperatur >37,8 C
- Oksygenmetning på <94 %
- Systolisk BP>150 mmHg eller <90 mmHg eller diastolisk BP>90 mmHg eller <60 mmHg
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1,4 x 109/L
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Annen: Anakinra (periode 1) deretter placebo (periode 2)
Forsøkspersoner som er randomisert til denne armen vil få en enkelt injeksjon av anakinra 1 mg/kg (maks dose på 100 mg) administrert subkutant etter deres første allergenutfordring (periode 1), etterfulgt av matchende saltvannsplacebo etter deres andre allergenutfordring (periode 2) .
|
En enkelt 1mg/kg subkutan injeksjon (opptil 100mg) av anakinra vil bli administrert etter nasal allergenutfordring.
Andre navn:
En enkelt subkutan injeksjon av natriumklorid (placebo) vil bli administrert etter nasal allergenutfordring.
Standardisert husstøvmidd (Dermatophagoides farinae) allergenekstrakt (levert av Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deltakere som er sensibiliserte for husstøvmidd (bestemt ved hudstikktesting) vil gjennomgå intranasal utfordring med husstøvmiddallergenekstrakt.
Alle deltakere vil gjennomgå allergenutfordring med ett enkelt allergen (husstøvmidd eller kattehår).
Andre navn:
Standardisert kattehårallergenekstrakt (levert av Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deltakere som er sensibiliserte for kattehår (bestemt ved hudstikktesting) vil gjennomgå intranasal utfordring med kattehårallergenekstrakt.
Alle deltakere vil gjennomgå allergenutfordring med ett enkelt allergen (husstøvmidd eller kattehår).
Andre navn:
|
|
Annen: Placebo (periode 1) deretter Anakinra (periode 2)
Forsøkspersoner som er randomisert til denne armen vil få en enkelt injeksjon med saltvannsplacebo administrert subkutant etter deres første allergenutfordring (periode 1), etterfulgt av anakinra 1 mg/kg (maks dose på 100 mg) administrert subkutant etter deres andre allergenutfordring (periode 2) .
|
En enkelt 1mg/kg subkutan injeksjon (opptil 100mg) av anakinra vil bli administrert etter nasal allergenutfordring.
Andre navn:
En enkelt subkutan injeksjon av natriumklorid (placebo) vil bli administrert etter nasal allergenutfordring.
Standardisert husstøvmidd (Dermatophagoides farinae) allergenekstrakt (levert av Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deltakere som er sensibiliserte for husstøvmidd (bestemt ved hudstikktesting) vil gjennomgå intranasal utfordring med husstøvmiddallergenekstrakt.
Alle deltakere vil gjennomgå allergenutfordring med ett enkelt allergen (husstøvmidd eller kattehår).
Andre navn:
Standardisert kattehårallergenekstrakt (levert av Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deltakere som er sensibiliserte for kattehår (bestemt ved hudstikktesting) vil gjennomgå intranasal utfordring med kattehårallergenekstrakt.
Alle deltakere vil gjennomgå allergenutfordring med ett enkelt allergen (husstøvmidd eller kattehår).
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i eosinofiler per milliliter neseskyllevæske (NLF)
Tidsramme: 6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Allergenindusert eosinofilrekruttering vil bli målt ved å måle eosinofilinnholdet i væske oppnådd fra skylling av nesehulen, sammenligne prøver fra før-utfordring skylleprøver med prøver oppnådd 6 timer etter allergenutfordring
|
6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i nøytrofiler per milliliter NLF
Tidsramme: 6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Allergenindusert nøytrofilrekruttering vil bli målt ved å måle nøytrofilinnhold i væske oppnådd fra skylling av nesehulen, sammenligne prøver fra før-utfordring med skylleprøver oppnådd 6 timer etter allergenutfordring
|
6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
|
Endring i inflammatoriske cytokiner i neseepitelslimhinnevæske (ELF)
Tidsramme: 6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Allergeninduserte endringer i inflammatoriske cytokiner vil bli målt ved å måle konsentrasjoner av disse produktene i neseepitelslimhinnevæske oppnådd ved bruk av absorberende papirstrimler plassert i nesen, og sammenligne prøver før utfordring med prøver tatt 6 timer etter allergenutfordring
|
6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
|
Endring i utskilt mucin, MUC5AC, i NLF
Tidsramme: 6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Allergeninduserte endringer i MUC5AC i væske oppnådd ved skylling av nesene, sammenligner prøver før utfordring med prøver oppnådd 6 timer etter allergenutfordring
|
6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
|
Endring i utskilt mucin, MUC5B, i NLF
Tidsramme: 6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Allergeninduserte endringer i MUC5B i væske oppnådd ved skylling av nesene, sammenligner prøver før utfordring med prøver oppnådd 6 timer etter allergenpåvirkning
|
6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
|
Endring i ikke-spesifikk bronkial reaktivitet (NSBR)
Tidsramme: 24 timer post-allergen utfordring versus pre-allergen utfordring
|
NSBR vil bli vurdert før og 24 timer etter allergenutfordring ved bruk av metakolin-utfordring, som måler luftveienes respons på et standard kolinerg bronkokonstriksjonsmiddel (ikke-spesifikk luftveisreaktivitet).
|
24 timer post-allergen utfordring versus pre-allergen utfordring
|
|
Endring i eosinofilt kationisk protein (ECP) i nasal ELF
Tidsramme: 6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Allergeninduserte endringer i ECP, en markør for eosinofil aktivering, vil bli målt ved å måle konsentrasjoner av ECP i nasal ELF oppnådd ved bruk av absorberende papirstrimler plassert i nesene, og sammenligne prøver før utfordring med prøver oppnådd 6 timer etter allergenutfordring
|
6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Michelle Hernandez, Associate Professor of Pediatrics
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 18-2650
- 5R01HL135235 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- Studieprotokoll
- Statistisk analyseplan (SAP)
- Informert samtykkeskjema (ICF)
- Klinisk studierapport (CSR)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .