Anakinra jako záchranná léčba alergického zánětu
Anakinra jako záchranná léčba zánětu dýchacích cest vyvolaného nazálním alergenem
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Astma je stále častějším chronickým onemocněním s vyšším počtem hospitalizací pro exacerbaci než mnoho jiných chronických stavů. V roce 2009 byly celkové náklady na astma v USA odhadovány na 56 miliard USD ročně a více než polovina celkových nákladů souvisejících s astmatem byla připsána hospitalizaci v nemocnici. Exacerbace alergenu a virová infekce patří mezi nejčastější spouštěče exacerbací astmatu. Exacerbace alergického astmatu jsou charakterizovány odpovědí časné fáze, zprostředkované uvolněním předem vytvořených mediátorů, jako je histamin, ze žírných buněk, a pozdní fází odpovědi o 3–7 hodin později zprostředkovanou chemokiny a cytokiny, včetně IL-1beta (IL-1b), které přitahují leukocyty, jako jsou neutrofily a eozinofily, do dýchacích cest, zvyšují produkci hlenu, spouštějí kontrakci hladkého svalstva dýchacích cest a mají za následek konstrikci dýchacích cest a hyperreaktivitu dýchacích cest.
Zatímco kortikosteroidy jsou považovány za hlavní léčbu exacerbace astmatu bez ohledu na spouštěč, existují omezení jejich účinnosti v akutním stavu, včetně počáteční prodlevy 4–6 hodin nebo více před terapeutickým účinkem a obav z rozsáhlé imunosuprese. Kortikosteroidy jsou často neúčinné při léčbě neutrofilní složky zánětu dýchacích cest pozorované u alergenem indukovaného zánětu dýchacích cest. Čas do terapeutického přínosu je klíčový v prevenci nemocnosti a mortality pacientů. V současné době existuje naléhavá potřeba protizánětlivých léčebných postupů, které fungují rychle a účinně při akutních exacerbacích astmatu.
Výzkumníci navrhují, že blokáda IL-1 může dosáhnout těchto cílů a možná doplnit působení kortikosteroidů. Anakinra je FDA schválená rekombinantní forma antagonisty lidského IL-1 receptoru (IL-1RA), přirozeného protizánětlivého cytokinu, který soutěží s agonistickou vazbou na IL-1 receptor a potlačuje signalizaci IL-1b a IL-1a. Četné studie na myších a in vitro ukazují, že signalizace IL-1 zprostředkovává klíčové rysy alergenem indukovaného zánětu dýchacích cest, včetně získávání eozinofilů a produkce mucinu.
Aktivita receptoru IL-1 je důležitá pro získávání eozinofilů v dýchacích cestách po stimulaci alergenem prostřednictvím indukce adheze endoteliálních buněk a prostřednictvím zvýšené mRNA exprese eosinofilního chemokinu, eotaxinu, v buňkách plicního epitelu. Myši s deficitem receptoru IL-1 typu 1 (IL-1R1) vykazují snížený alergický (eozinofilní) zánět plic. Nejvhodnější pro tento projekt, léčba anakinrou u myší BALB/c divokého typu před expozicí OVA výrazně utlumila nábor eozinofilů v dýchacích cestách, cytokinové odpovědi, rezistenci dýchacích cest a počet pohárkových buněk. U lidí podstupujících nazální alergenové podněty vykazovaly nosní sekrece dvoufázový vzor sekrece IL-1b, který se shodoval s časnou fází a pozdní fází alergických reakcí. Tato data společně naznačují, že signalizace IL-1 je důležitá v alergické eozinofilní odpovědi a že anakinra má vysoký potenciál snižovat eozinofilní zánět.
Hromadění hlenu je také znakem alergenem indukovaného zánětu a pravděpodobně je důsledkem nadměrné sekrece hlenu a selhání mukociliárního aparátu účinně vyčistit tento hlen a zbytky dýchacích cest. MUC5B a MUC5AC jsou hlavní vylučované muciny v lidském dýchacím traktu. Ukázalo se, že samotný IL-lb indukuje zvýšenou expresi mRNA epiteliálních buněk mucinových genů MUC5B a MUC5AC.
Anakinra je ideálním kandidátem k testování jako záchranná léčba akutního alergického zánětu díky svému rychlému nástupu účinku (dosahuje maximální koncentrace za 3–7 hodin) a krátkému poločasu 4–6 hodin. Naším cílem je určit, zda jedna léčba anakinry zmírňuje a). aktivace a náboru eozinofilů a b) sekrece mucinu po nazální provokaci alergenem, aby se nakonec zjistilo, zda anakinra může zmírnit klíčové zánětlivé rysy exacerbací astmatu. Očekáváme, že léčba anakinrou sníží nábor eozinofilů v nosních dýchacích cestách, aktivaci eozinofilů, uvolňování zánětlivých mediátorů, mucinů a změny genové exprese v epiteliálních buňkách po expozici nosním alergenem na základě preklinických údajů s použitím anakinry s OVA.
Typ studie
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Muži a ženy ve věku 18-45 let včetně
- Subjekty budou mít mírné astma charakterizované objemem nuceného výdechu za 1 sekundu (FEV1) alespoň 75 % předpokládané hodnoty a poměrem FEV1/FVC (Forced Vital Capacity) alespoň 0,60 (bez použití bronchodilatačních léků po dobu 12 hodin), což odpovídá plicním funkcím osob s mírným epizodickým nebo mírným přetrvávajícím astmatem. Pro účely tohoto protokolu bude astmatický jedinec definován jako a) pozitivní metacholinová provokační dávka s provokativní koncentrací (PC) metacholinu způsobující 20% pokles FEV1 (provokativní koncentrace ke snížení FEV1 o 20 % (PC20) metacholinu) s méně než nebo rovnou 10 mg/ml; NEBO b) lékařem diagnostikované astma.
- NEBO neastmatici s alergickou rýmou
- Alergická senzibilizace na roztoče domácího prachu (Dermatophagoides farinae) NEBO kočku (Felis catus) potvrzenou pozitivní okamžitou odezvou kožního prick testu (zjištěná dříve při všeobecné screeningové návštěvě)
- Negativní těhotenský test pro ženy, které nejsou ve stavu po hysterektomii s ooforektomií nebo které nemají amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle.
- Schopnost přerušit podávání antihistaminik po dobu jednoho týdne před výchozími a alergenovými provokačními návštěvami.
- Negativní test quantiferon gold na TBC pozitivní test na tuberkulózu (TB) je kontraindikací pro injekci anakinry). Negativní test na TBC za poslední rok (buď tuberkulinový kožní test (TST) s méně než 5 mm indurací nebo negativní quantiferon TB Gold) je také přijatelný.
- Subjekty musí být schopny a ochotny poskytnout informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- Jakýkoli chronický zdravotní stav, který PI považuje za kontraindikaci účasti ve studii, včetně významného kardiovaskulárního onemocnění, cukrovky, chronického onemocnění ledvin, chronického onemocnění štítné žlázy, anamnézy chronických infekcí nebo imunodeficience.
- Těhotenství nebo kojení dítěte.
- Alergie/citlivost na latex v anamnéze
- Alergie/citlivost na anakinru nebo její složení
- Lékař nařídil pohotovostní léčbu exacerbace astmatu během předchozích 12 měsíců.
- Exacerbace astmatu více než 2x týdně, což by mohlo být charakteristikou osoby se středně těžkým nebo těžkým perzistujícím astmatem, jak je uvedeno v současných doporučeních NHLBI pro diagnostiku a léčbu astmatu.
- Denní požadavky na albuterol kvůli symptomům astmatu (kašel, sípání, tlak na hrudi), které by byly charakteristické pro osobu se středně těžkým nebo těžkým přetrvávajícím astmatem, jak je uvedeno v současných pokynech NHLBI pro diagnostiku a léčbu astmatu (nezahrnuje profylaktické použití albuterolu před cvičením).
- Virová infekce horních cest dýchacích do 4 týdnů po provokaci.
- Jakákoli akutní infekce vyžadující antibiotika do 4 týdnů po expozici nebo horečka neznámého původu do 4 týdnů po expozici.
- Těžké astma
- Duševní onemocnění nebo anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu, které by podle názoru zkoušejícího narušovaly schopnost účastníka splnit požadavky studie.
- Kouření cigaret > 1 balení měsíčně
- Noční příznaky kašle nebo sípání větší než 1x týdně na začátku (nikoli během jasně rozpoznané virem indukované exacerbace astmatu), které by byly charakteristické pro osobu se středně těžkým nebo těžkým přetrvávajícím astmatem, jak je uvedeno v současných pokynech NHLBI pro diagnostiku a léčbu astmatu .
- Alergie/citlivost na studované léky nebo jejich formulace
- Známá přecitlivělost na metacholin nebo jiná parasympatomimetika
- Historie intubace pro astma
- Neochota omezit kávu, čaj, kolové nápoje, čokoládu nebo jiné potraviny obsahující kofein po půlnoci ve dnech, kdy má být prováděno provokační testování metacholinu a nosní alergenový test.
- Neochota používat spolehlivou antikoncepci, pokud jste sexuálně aktivní (nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky/náplast).
Užívání následujících léků:
- Použití systémové terapie steroidy během předchozích 12 měsíců pro exacerbaci astmatu. Veškeré užívání systémových steroidů v posledním roce bude přezkoumáno lékařem studie.
- Subjekty, kterým jsou denně předepisovány inhalační kortikosteroidy, kromolyn nebo inhibitory leukotrienů (Montelukast nebo Zafirlukast), budou muset přerušit tyto léky alespoň 4 týdny před jejich screeningovou návštěvou.
- Denní užívání theofylinu během posledního měsíce.
- Denní potřeba albuterolu kvůli symptomům astmatu (kašel, sípání, tíseň na hrudi), které by byly charakteristické pro osobu se středně těžkým nebo těžkým přetrvávajícím astmatem, jak je uvedeno v současných směrnicích NHLBI pro diagnostiku a léčbu astmatu. (Nezahrnuje profylaktické použití albuterolu před cvičením).
- Použití jakékoli imunosupresivní terapie během předchozích 12 měsíců bude přezkoumáno lékařem studie.
- Použití jakékoli imunomodulační terapie během předchozích 12 měsíců.
- Užívání beta blokujících léků
- Antihistaminika během 5 dnů před expozicí alergenu
- Rutinní užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), včetně aspirinu.
Fyzikální/laboratorní indikace:
- Abnormality při auskultaci plic
- Teplota >37,8 C
- Nasycení kyslíkem < 94 %
- Systolický TK>150 mmHg nebo <90 mmHg nebo diastolický TK>90 mmHg nebo <60 mmHg
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,4 x 109/l
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Jiný: Anakinra (období 1), poté placebo (období 2)
Subjekty randomizované do tohoto ramene dostanou jednu injekci anakinry 1 mg/kg (maximální dávka 100 mg) podanou subkutánně po jejich první expozici alergenem (období 1), následovanou odpovídajícím fyziologickým roztokem placeba po druhé expozici alergenem (období 2) .
|
Jedna 1 mg/kg subkutánní injekce (až 100 mg) anakinry bude podána po expozici nosním alergenem.
Ostatní jména:
Jedna subkutánní injekce chloridu sodného (placebo) bude podána po expozici nosního alergenu.
Standardizovaný extrakt alergenu roztočů domácího prachu (Dermatophagoides farinae) (poskytován Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Účastníci, kteří jsou senzibilizovaní na roztoče domácího prachu (určeno testem vpichu do kůže), podstoupí intranazální provokaci extraktem z alergenu roztočů domácího prachu.
Všichni účastníci podstoupí alergenový test s jediným alergenem (roztoče z domácího prachu nebo kočičí chlupy).
Ostatní jména:
Standardizovaný extrakt alergenu kočičích chlupů (poskytován Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Účastníci, kteří jsou senzibilizovaní na kočičí chlupy (stanoveno testem kožního vpichu), podstoupí intranazální provokaci extraktem z kočičích chlupů.
Všichni účastníci podstoupí alergenový test s jediným alergenem (roztoče z domácího prachu nebo kočičí chlupy).
Ostatní jména:
|
|
Jiný: Placebo (období 1), poté Anakinra (období 2)
Subjekty randomizované do tohoto ramene dostanou jednu injekci fyziologického roztoku placeba podanou subkutánně po jejich první stimulaci alergenem (období 1), následovanou anakinrou 1 mg/kg (maximální dávka 100 mg) podanou subkutánně po jejich druhé stimulaci alergenem (období 2) .
|
Jedna 1 mg/kg subkutánní injekce (až 100 mg) anakinry bude podána po expozici nosním alergenem.
Ostatní jména:
Jedna subkutánní injekce chloridu sodného (placebo) bude podána po expozici nosního alergenu.
Standardizovaný extrakt alergenu roztočů domácího prachu (Dermatophagoides farinae) (poskytován Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Účastníci, kteří jsou senzibilizovaní na roztoče domácího prachu (určeno testem vpichu do kůže), podstoupí intranazální provokaci extraktem z alergenu roztočů domácího prachu.
Všichni účastníci podstoupí alergenový test s jediným alergenem (roztoče z domácího prachu nebo kočičí chlupy).
Ostatní jména:
Standardizovaný extrakt alergenu kočičích chlupů (poskytován Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Účastníci, kteří jsou senzibilizovaní na kočičí chlupy (stanoveno testem kožního vpichu), podstoupí intranazální provokaci extraktem z kočičích chlupů.
Všichni účastníci podstoupí alergenový test s jediným alergenem (roztoče z domácího prachu nebo kočičí chlupy).
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna počtu eozinofilů na mililitr tekutiny pro vyplachování nosu (NLF)
Časové okno: 6 hodin po stimulaci alergenem versus před provokační expozicí alergenem
|
Alergenem indukovaný nábor eozinofilů bude měřen měřením obsahu eozinofilů v tekutině získané z výplachu z nosů, porovnáním vzorků z výplachu před provokační dávkou se vzorky získanými 6 hodin po stimulaci alergenem
|
6 hodin po stimulaci alergenem versus před provokační expozicí alergenem
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna počtu neutrofilů na mililitr NLF
Časové okno: 6 hodin po stimulaci alergenem versus před provokační expozicí alergenem
|
Alergenem indukovaný přísun neutrofilů bude měřen měřením obsahu neutrofilů v tekutině získané z výplachu nozder, porovnáním vzorků z výplachu před provokační dávkou se vzorky získanými 6 hodin po expozici alergenem
|
6 hodin po stimulaci alergenem versus před provokační expozicí alergenem
|
|
Změna zánětlivých cytokinů v tekutině nosní epiteliální výstelky (ELF)
Časové okno: 6 hodin po stimulaci alergenem versus před provokační expozicí alergenem
|
Alergeny vyvolané změny v zánětlivých cytokinech budou měřeny měřením koncentrací těchto produktů v tekutině nosní epiteliální výstelky získané použitím absorpčních papírových proužků umístěných do nosů, porovnáním vzorků před provokační dávkou se vzorky získanými 6 hodin po expozici alergenem.
|
6 hodin po stimulaci alergenem versus před provokační expozicí alergenem
|
|
Změna secernovaného mucinu, MUC5AC, v NLF
Časové okno: 6 hodin po stimulaci alergenem versus před provokační expozicí alergenem
|
Alergenem indukované změny v MUC5AC v tekutině získané výplachem nosních dutin, porovnání vzorků před provokační dávkou se vzorky získanými 6 hodin po expozici alergenem
|
6 hodin po stimulaci alergenem versus před provokační expozicí alergenem
|
|
Změna secernovaného mucinu, MUC5B, v NLF
Časové okno: 6 hodin po stimulaci alergenem versus před provokační expozicí alergenem
|
Alergenem vyvolané změny v MUC5B v tekutině získané výplachem nozder, porovnání vzorků před provokační dávkou se vzorky získanými 6 hodin po expozici alergenem
|
6 hodin po stimulaci alergenem versus před provokační expozicí alergenem
|
|
Změna nespecifické bronchiální reaktivity (NSBR)
Časové okno: 24 hodin po stimulaci alergenem versus před provokační expozicí alergenem
|
NSBR bude hodnocena před a 24 hodin po stimulaci alergenem pomocí metacholinové stimulace, která měří citlivost dýchacích cest na standardní cholinergní bronchokonstrikční činidlo (nespecifická reaktivita dýchacích cest).
|
24 hodin po stimulaci alergenem versus před provokační expozicí alergenem
|
|
Změna eozinofilního kationtového proteinu (ECP) v nosní ELF
Časové okno: 6 hodin po stimulaci alergenem versus před provokační expozicí alergenem
|
Alergenem vyvolané změny v ECP, markeru aktivace eosinofilů, budou měřeny měřením koncentrací ECP v nosní ELF získané použitím absorpčních papírových proužků umístěných do nosů, porovnáním vzorků před provokační dávkou se vzorky získanými 6 hodin po expozici alergenem.
|
6 hodin po stimulaci alergenem versus před provokační expozicí alergenem
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Michelle Hernandez, Associate Professor of Pediatrics
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 18-2650
- 5R01HL135235 (Grant/smlouva NIH USA)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- Protokol studie
- Plán statistické analýzy (SAP)
- Formulář informovaného souhlasu (ICF)
- Zpráva o klinické studii (CSR)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .