Anakinra allergisen tulehduksen pelastushoitona
Anakinra pelastushoitona nenän allergeenihaasteen aiheuttamaan hengitystietulehdukseen
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Astma on yhä yleisempi krooninen sairaus, jonka pahenemisen vuoksi sairaalahoitoon joudutaan useammin kuin monet muut krooniset sairaudet. Vuonna 2009 astman kokonaiskustannuksiksi Yhdysvalloissa arvioitiin 56 miljardia dollaria vuodessa, ja yli puolet astmaan liittyvistä kokonaiskustannuksista johtui sairaalahoidosta. Allergeenialtistus ja virusinfektio ovat yleisimpiä astman pahenemisvaiheen laukaisimia. Allergisen astman pahenemisvaiheille on ominaista varhaisen vaiheen vaste, jota välittää ennalta muodostuneiden välittäjien, kuten histamiinin, vapautuminen syöttösoluista, ja myöhäisen vaiheen vaste 3–7 tuntia myöhemmin, jota välittävät kemokiinit ja sytokiinit, mukaan lukien IL-1beta (IL-1b), jotka houkuttelevat leukosyyttejä, kuten neutrofiilejä ja eosinofiilejä, hengitysteihin, lisäävät liman tuotantoa, laukaisevat hengitysteiden sileän lihaksen supistumisen ja johtavat hengitysteiden supistumiseen ja hengitysteiden hyperreaktiivisuuteen.
Vaikka kortikosteroideja pidetään astman pahenemisen hoidon päätekijänä laukaisimesta riippumatta, niiden tehokkuudella on rajoituksia akuutissa tilassa, mukaan lukien 4–6 tunnin tai pidempi alkuvaihe ennen terapeuttista vaikutusta ja huoli laajasta immuunivasteesta. Kortikosteroidit ovat usein tehottomia hoidettaessa hengitystietulehduksen neutrofiilistä komponenttia, jota havaitaan allergeenin aiheuttaman hengitystietulehduksen yhteydessä. Terapeuttiseen hyötyyn kuluva aika on avainasemassa potilaiden sairastuvuuden ja kuolleisuuden ehkäisyssä. Tällä hetkellä tarvitaan kiireesti tulehdusta ehkäiseviä hoitoja, jotka toimivat nopeasti ja tehokkaasti akuuteissa astman pahenemisvaiheissa.
Tutkijat ehdottavat, että IL-1-salpauksella voidaan saavuttaa nämä päämäärät ja ehkä täydentää kortikosteroidivaikutuksia. Anakinra on FDA:n hyväksymä rekombinanttimuoto ihmisen IL-1-reseptorin antagonistista (IL-1RA), luonnollinen anti-inflammatorinen sytokiini, joka kilpailee IL-1-reseptoriin sitoutuvan agonistin kanssa ja estää IL-1b- ja IL-1a-signalointia. Lukuisat hiiri- ja in vitro -tutkimukset osoittavat, että IL-1-signalointi välittää allergeenin aiheuttaman hengitystietulehduksen avainpiirteitä, mukaan lukien eosinofiilien lisääntyminen ja musiinin tuotanto.
IL-1-reseptoriaktiivisuus on tärkeä eosinofiilien hengitysteiden rekrytoinnissa allergeenialtistuksen jälkeen indusoimalla endoteelisolujen tarttuvuutta ja eosinofiilien kemokiinin, eotaksiinin, lisääntyneen mRNA-ilmentymisen kautta keuhkojen epiteelisoluissa. IL-1-reseptorin tyypin 1 (IL-1R1) puutteellisilla hiirillä on vähentynyt allerginen (eosinofiilinen) keuhkotulehdus. Tämän projektin kannalta oleellisin villityypin BALB/c-hiirten anakinra-hoito ennen OVA-altistusta vaimensi vakavasti hengitysteiden eosinofiilien lisääntymistä, sytokiinivasteita, hengitysteiden vastustuskykyä ja pikarisolujen määrää. Ihmisillä, joille tehtiin nenän allergeenialtistus, nenän eritteet osoittivat IL-1b:n erityksen kaksivaiheista mallia, joka osui yhteen varhaisen ja myöhäisen vaiheen allergisten vasteiden kanssa. Nämä tiedot viittaavat yhdessä siihen, että IL-1-signalointi on tärkeää allergisessa eosinofiilisessä vasteessa ja että anakinralla on suuri potentiaali vähentää eosinofiilistä tulehdusta.
Liman kerääntyminen on myös ominaisuus allergeenin aiheuttamassa tulehduksessa, ja se johtuu todennäköisesti liman liiallisesta erittymisestä ja limakalvolaitteiston kyvyttömyydestä puhdistaa tehokkaasti tätä limaa ja hengitysteiden roskia. MUC5B ja MUC5AC ovat tärkeimmät erittyneet musiinit ihmisen hengitysteissä. Pelkästään IL-1b:n on osoitettu indusoivan musiinigeenien MUC5B ja MUC5AC lisääntynyttä epiteelisolujen mRNA-ilmentymistä.
Anakinra on ihanteellinen ehdokas testattavaksi akuutin allergisen tulehduksen pelastushoitona, koska sen vaikutus alkaa nopeasti (saavuttaa huippupitoisuudet 3–7 tunnissa) ja lyhyen 4–6 tunnin puoliintumisajan ansiosta. Tavoitteemme on määrittää, lieventääkö yksi anakinran hoito a) a). eosinofiilien aktivaatio ja rekrytointi sekä b) musiinin eritys nenän allergeenialtistuksen jälkeen, jotta voidaan lopulta arvioida, voiko anakinra lieventää astman pahenemisen keskeisiä tulehduksellisia piirteitä. Odotamme, että anakinrahoito vähentää nenän hengitysteiden eosinofiilien kerääntymistä, eosinofiilien aktivaatiota, tulehdusvälittäjien vapautumista, musiinien vapautumista ja geenien ilmentymisen muutoksia epiteelisoluissa nenän allergeenialtistuksen jälkeen perustuen prekliinisiin tietoihin, joissa käytettiin anakinraa OVA-altistuksen kanssa.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Miehet ja naiset 18-45-vuotiaat mukaan lukien
- Koehenkilöillä on lievä astma, jolle on tunnusomaista pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1), joka on vähintään 75 % ennustetusta ja FEV1/FVC-suhde (pakotettu elinkapasiteetti) on vähintään 0,60 (ilman keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä 12 tunnin ajan), mikä vastaa lievää episodista tai lievää jatkuvaa astmaa sairastavien henkilöiden keuhkojen toimintaa. Tätä protokollaa varten astmaatikko määritellään henkilöksi, jolla on positiivinen metakoliinialtistus provosoivalla metakoliinipitoisuudella (PC), joka tuottaa 20 %:n laskun FEV1:ssä (provokoiva pitoisuus FEV1:n alentamiseksi 20 % (PC20) metakoliini) jonka pitoisuus on pienempi tai yhtä suuri kuin 10 mg/ml; TAI b) lääkärin diagnosoima astma.
- TAI ei-astmapotilaat, joilla on allerginen nuha
- Allerginen herkistyminen talon pölypunkille (Dermatophagoides farinae) TAI kissalle (Felis catus), joka on vahvistettu positiivisella välittömällä ihopistotestivasteella (tunnistettu aiemmin yleisellä seulontakäynnillä)
- Negatiivinen raskaustesti naisille, joiden tila ei ole kohdunpoiston ja munanpoiston jälkeen tai joilla ei ole ollut amenorreaa 12 kuukauteen tai pidempään.
- Kyky pidättäytyä antihistamiinilääkkeistä viikon ajan ennen lähtötilannetta ja allergeenialtistuskäyntejä.
- Negatiivinen quantiferon gold TB-testi positiivinen tuberkuloositesti (TB) on vasta-aihe anakinra-injektiolle). Negatiivinen tuberkuloositesti viimeisen vuoden aikana (joko tuberkuliini-ihotesti (TST), jonka kovettuma on alle 5 mm, tai negatiivinen kvantiferoni TB Gold) on myös hyväksyttävä.
- Tutkittavien on kyettävä ja haluttava antaa tietoinen suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Mikä tahansa krooninen sairaus, jonka PI pitää vasta-aiheena tutkimukseen osallistumiselle, mukaan lukien merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, diabetes, krooninen munuaissairaus, krooninen kilpirauhassairaus, krooninen infektio tai immuunipuutos.
- Raskaus tai vauvan imetys.
- Lateksiallergia/herkkyys historiassa
- Allergia/herkkyys anakinralle tai sen koostumukselle
- Lääkäri määräsi ensiapua astman pahenemiseen edellisten 12 kuukauden aikana.
- Astman paheneminen yli 2 kertaa viikossa, mikä voi olla tyypillistä henkilölle, jolla on kohtalainen tai vaikea jatkuva astma, kuten nykyisten NHLBI:n astman diagnosointia ja hoitoa koskevien ohjeiden mukaisesti.
- Päivittäiset albuterolin vaatimukset astman oireiden (yskä, vinkuminen, puristava tunne rinnassa) vuoksi, jotka olisivat tyypillisiä keskivaikeaa tai vaikeaa jatkuvaa astmaa sairastavalle henkilölle, kuten nykyisten NHLBI:n astman diagnosointia ja hoitoa koskevien ohjeiden mukaisesti (ei sisällä albuterolin profylaktista käyttöä) ennen harjoittelua).
- Ylempien hengitysteiden virusinfektio 4 viikon sisällä altistumisesta.
- Mikä tahansa akuutti infektio, joka vaatii antibiootteja 4 viikon kuluessa altistumisesta tai tuntemattomasta alkuperästä johtuva kuume 4 viikon kuluessa altistumisesta.
- Vaikea astma
- Mielisairaus tai huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö, joka tutkijan mielestä häiritsee osallistujan kykyä noudattaa tutkimusvaatimuksia.
- Tupakointi > 1 pakkaus kuukaudessa
- Yöoireet yskän tai hengityksen vinkumisesta enemmän kuin 1 x viikossa lähtötilanteessa (ei selvästi tunnistetun viruksen aiheuttaman astman pahenemisen aikana), jotka olisivat tyypillisiä henkilöille, joilla on kohtalainen tai vaikea jatkuva astma, kuten nykyisten NHLBI:n astman diagnosointia ja hoitoa koskevien ohjeiden mukaisesti. .
- Allergia/herkkyys tutkimuslääkkeille tai niiden formulaatioille
- Tunnettu yliherkkyys metakoliinille tai muille parasympatomimeettisille aineille
- Astman intubaatiohistoria
- Haluttomuus rajoittaa kahvin, teen, kolajuomien, suklaan tai muiden kofeiinia sisältävien elintarvikkeiden käyttöä puolenyön jälkeen päivinä, jolloin metakoliinialtistustesti ja nenän allergeenialtistus tehdään.
- Haluttomuus käyttää luotettavaa ehkäisyä, jos olet seksuaalisesti aktiivinen (kierukka, ehkäisypillerit/laastari).
Seuraavien lääkkeiden käyttö:
- Systeemisen steroidihoidon käyttö viimeisten 12 kuukauden aikana astman pahenemiseen. Tutkimuslääkäri tarkastaa kaiken systeemisten steroidien käytön viimeisen vuoden aikana.
- Potilaiden, joille on määrätty päivittäisiä inhaloitavia kortikosteroideja, kromolyniinia tai leukotrieenin estäjiä (montelukasti tai zafirlukastia), on lopetettava näiden lääkkeiden käyttö vähintään 4 viikkoa ennen seulontakäyntiään.
- Päivittäisen teofylliinin käyttö viimeisen kuukauden aikana.
- Päivittäinen albuterolin tarve astman oireiden (yskä, hengityksen vinkuminen, puristava tunne rinnassa) vuoksi, jotka olisivat tyypillisiä keskivaikeaa tai vaikeaa jatkuvaa astmaa sairastavalle henkilölle nykyisten astman diagnosointia ja hoitoa koskevien NHLBI-ohjeiden mukaisesti. (Ei sisällä albuterolin profylaktista käyttöä ennen harjoittelua).
- Tutkimuslääkäri arvioi minkä tahansa immunosuppressanttihoidon käytön edellisten 12 kuukauden aikana.
- Minkä tahansa immunomoduloivan hoidon käyttö edellisten 12 kuukauden aikana.
- Beetasalpaavien lääkkeiden käyttö
- Antihistamiinit 5 päivää ennen allergeenialtistusta
- Ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID), mukaan lukien aspiriinin, rutiinikäyttö.
Fyysiset/laboratorioaiheet:
- Poikkeavuuksia keuhkojen auskultaatiossa
- Lämpötila >37,8 C
- happisaturaatio <94 %
- Systolinen verenpaine >150 mmHg tai <90 mmHg tai diastolinen paine >90 mmHg tai <60 mmHg
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1,4 x 109/l
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Muut: Anakinra (jakso 1) sitten lumelääke (jakso 2)
Tähän haaraan satunnaistetut koehenkilöt saavat yhden anakinra-injektion 1 mg/kg (enimmäisannos 100 mg) ihonalaisesti ensimmäisen allergeenialtistuksensa jälkeen (jakso 1), mitä seuraa vastaava suolaliuos lumelääke toisen allergeenialtistuksen jälkeen (jakso 2). .
|
Yksi 1 mg/kg ihonalainen injektio (enintään 100 mg) anakinraa annetaan nenän allergeenialtistuksen jälkeen.
Muut nimet:
Yksi ihonalainen injektio natriumkloridia (plaseboa) annetaan nenän allergeenialtistuksen jälkeen.
Standardoitu talon pölypunkki (Dermatophagoides farinae) allergeeniuute (toimittaja Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Osallistujat, jotka ovat herkistyneet talon pölypunkille (määritetty ihopistokokeella), altistetaan nenänsisäisesti talon pölypunkkien allergeeniuutteelle.
Kaikki osallistujat käyvät läpi allergeenihaasteen yhdellä allergeenilla (talon pölypunkki tai kissankarva).
Muut nimet:
Standardoitu kissankarvojen allergeeniuute (Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Osallistujat, jotka ovat herkistyneet kissankarvoille (määritetty ihopistotesteillä), altistetaan nenänsisäisesti kissankarvojen allergeeniuutteelle.
Kaikki osallistujat käyvät läpi allergeenihaasteen yhdellä allergeenilla (talon pölypunkki tai kissankarva).
Muut nimet:
|
|
Muut: Placebo (jakso 1) sitten Anakinra (jakso 2)
Tähän haaraan satunnaistetut koehenkilöt saavat yhden injektion suolaliuosta lumelääkettä, joka annetaan ihonalaisesti ensimmäisen allergeenialtistuksensa jälkeen (jakso 1), minkä jälkeen anakinraa 1 mg/kg (enimmäisannos 100 mg) annetaan ihon alle toisen allergeenialtistuksen jälkeen (jakso 2). .
|
Yksi 1 mg/kg ihonalainen injektio (enintään 100 mg) anakinraa annetaan nenän allergeenialtistuksen jälkeen.
Muut nimet:
Yksi ihonalainen injektio natriumkloridia (plaseboa) annetaan nenän allergeenialtistuksen jälkeen.
Standardoitu talon pölypunkki (Dermatophagoides farinae) allergeeniuute (toimittaja Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Osallistujat, jotka ovat herkistyneet talon pölypunkille (määritetty ihopistokokeella), altistetaan nenänsisäisesti talon pölypunkkien allergeeniuutteelle.
Kaikki osallistujat käyvät läpi allergeenihaasteen yhdellä allergeenilla (talon pölypunkki tai kissankarva).
Muut nimet:
Standardoitu kissankarvojen allergeeniuute (Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Osallistujat, jotka ovat herkistyneet kissankarvoille (määritetty ihopistotesteillä), altistetaan nenänsisäisesti kissankarvojen allergeeniuutteelle.
Kaikki osallistujat käyvät läpi allergeenihaasteen yhdellä allergeenilla (talon pölypunkki tai kissankarva).
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos eosinofiileissä millilitrassa nenähuuhtelunestettä (NLF)
Aikaikkuna: 6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen vs. esi-allergeenialtistus
|
Allergeenin aiheuttamaa eosinofiilien kerääntymistä mitataan mittaamalla eosinofiilien pitoisuus nenähuuhtelusta saadusta nesteestä, vertaamalla ennen altistusta otettuja huuhtelunäytteitä näytteisiin, jotka on otettu 6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen.
|
6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen vs. esi-allergeenialtistus
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos neutrofiileissä millilitrassa NLF:ää
Aikaikkuna: 6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen vs. esi-allergeenialtistus
|
Allergeenin aiheuttamaa neutrofiilien lisääntymistä mitataan mittaamalla neutrofiilien pitoisuus nenähuuhtelusta saadusta nesteestä, vertaamalla ennen altistusta otettuja huuhtelunäytteitä näytteisiin, jotka on otettu 6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen.
|
6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen vs. esi-allergeenialtistus
|
|
Muutos tulehduksellisissa sytokiineissa nenän epiteelikalvon nesteessä (ELF)
Aikaikkuna: 6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen vs. esi-allergeenialtistus
|
Allergeenin aiheuttamat muutokset tulehduksellisissa sytokiineissa mitataan mittaamalla näiden tuotteiden pitoisuudet nenän epiteelin vuorauksen nesteessä, joka on saatu käyttämällä imukykyisiä paperiliuskoja, jotka on asetettu naruihin, ja vertaamalla esialtistusnäytteitä näytteisiin, jotka on otettu 6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen.
|
6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen vs. esi-allergeenialtistus
|
|
Muutos eritetyssä musiinissa, MUC5AC, NLF:ssä
Aikaikkuna: 6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen vs. esi-allergeenialtistus
|
Allergeenin aiheuttamat muutokset MUC5AC:ssa nesteessä, joka on saatu huuhtelemalla nenät, vertaamalla esialtistusnäytteitä näytteisiin, jotka on otettu 6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen
|
6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen vs. esi-allergeenialtistus
|
|
Muutos eritetyssä musiinissa, MUC5B, NLF:ssä
Aikaikkuna: 6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen vs. esi-allergeenialtistus
|
Allergeenin aiheuttamat muutokset MUC5B:ssä nesteessä, joka saadaan huuhtelemalla nenät, vertaamalla esialtistusnäytteitä näytteisiin, jotka on otettu 6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen
|
6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen vs. esi-allergeenialtistus
|
|
Muutos epäspesifisessä keuhkoputkien reaktiivisuudessa (NSBR)
Aikaikkuna: 24 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen versus pre-allergeenialtistus
|
NSBR arvioidaan ennen allergeenialtistusta ja 24 tuntia sen jälkeen käyttämällä metakoliinialtistusta, joka mittaa hengitysteiden vastetta tavanomaiselle kolinergiselle bronkokonstriktioaineelle (epäspesifinen hengitysteiden reaktiivisuus).
|
24 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen versus pre-allergeenialtistus
|
|
Muutos eosinofiilisessä kationisessa proteiinissa (ECP) nenän ELF:ssä
Aikaikkuna: 6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen vs. esi-allergeenialtistus
|
Allergeenin aiheuttamat muutokset ECP:ssä, eosinofiilien aktivoitumisen merkkiaineessa, mitataan mittaamalla ECP:n pitoisuudet nenän ELF:ssä, joka on saatu käyttämällä imukykyisiä paperiliuskoja, jotka on asetettu naruihin, ja vertaamalla esialtistusnäytteitä näytteisiin, jotka on otettu 6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen.
|
6 tuntia allergeenialtistuksen jälkeen vs. esi-allergeenialtistus
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Michelle Hernandez, Associate Professor of Pediatrics
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 18-2650
- 5R01HL135235 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- Tutkimuspöytäkirja
- Tilastollinen analyysisuunnitelma (SAP)
- Ilmoitettu suostumuslomake (ICF)
- Kliinisen tutkimuksen raportti (CSR)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .