Anakinra como tratamiento de rescate para la inflamación alérgica
Anakinra como tratamiento de rescate para la inflamación de las vías respiratorias inducida por el alérgeno nasal
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
El asma es una enfermedad crónica cada vez más común con tasas más altas de hospitalización por exacerbación que muchas otras afecciones crónicas. En 2009, los costos totales del asma en los EE. UU. se estimaron en $ 56 mil millones por año, y más de la mitad de los costos generales relacionados con el asma se atribuyeron a la hospitalización de pacientes hospitalizados. La exposición a alérgenos y la infección viral se encuentran entre los desencadenantes más comunes de las exacerbaciones del asma. Las exacerbaciones del asma alérgica se caracterizan por una respuesta de fase temprana, mediada por la liberación de mediadores preformados como la histamina de los mastocitos, y una respuesta de fase tardía 3-7 horas más tarde mediada por quimiocinas y citocinas, incluida la IL-1beta (IL-1b), que atraen leucocitos como neutrófilos y eosinófilos a las vías respiratorias, aumentan la producción de moco, desencadenan la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y dan como resultado la constricción de las vías respiratorias y la hiperreactividad de las vías respiratorias.
Si bien los corticosteroides se consideran un pilar del tratamiento para la exacerbación del asma, independientemente del factor desencadenante, existen limitaciones en cuanto a su eficacia en el contexto agudo, incluido el período de retraso inicial de 4 a 6 horas o más antes del efecto terapéutico y la preocupación por la supresión inmunitaria generalizada. Los corticosteroides a menudo son ineficaces para tratar el componente neutrofílico de la inflamación de las vías respiratorias que se observa con la inflamación de las vías respiratorias inducida por alérgenos. El tiempo hasta el beneficio terapéutico es clave para prevenir la morbilidad y la mortalidad de los pacientes. Actualmente existe una necesidad urgente de tratamientos antiinflamatorios que funcionen de forma rápida y eficaz en las exacerbaciones agudas del asma.
Los investigadores proponen que el bloqueo de IL-1 puede lograr estos fines y tal vez complementar las acciones de los corticosteroides. Anakinra es una forma recombinante aprobada por la FDA del antagonista del receptor de IL-1 humano (IL-1RA), una citocina antiinflamatoria natural que compite con la unión del agonista al receptor de IL-1, suprimiendo la señalización de IL-1b e IL-1a. Numerosos estudios murinos e in vitro indican que la señalización de IL-1 media características clave de la inflamación de las vías respiratorias inducida por alérgenos, incluido el reclutamiento de eosinófilos y la producción de mucina.
La actividad del receptor de IL-1 es importante para el reclutamiento de eosinófilos en las vías respiratorias después de la provocación con alérgenos mediante la inducción de la adhesividad de las células endoteliales y mediante el aumento de la expresión del ARNm de la quimiocina de los eosinófilos, la eotaxina, en las células epiteliales pulmonares. Los ratones deficientes en el receptor de IL-1 tipo 1 (IL-1R1) demuestran una inflamación pulmonar alérgica (eosinofílica) reducida. Más pertinente para este proyecto, el tratamiento con anakinra de ratones BALB/c de tipo salvaje antes del desafío con OVA redujo severamente el reclutamiento de eosinófilos en las vías respiratorias, las respuestas de citoquinas, la resistencia de las vías respiratorias y el número de células caliciformes. En seres humanos que se sometieron a una exposición al alérgeno nasal, las secreciones nasales mostraron un patrón bifásico de secreción de IL-1b que coincidió con las respuestas alérgicas de fase temprana y fase tardía. Estos datos sugieren colectivamente que la señalización de IL-1 es importante en la respuesta alérgica eosinofílica y que anakinra tiene un alto potencial para reducir la inflamación eosinofílica.
La acumulación de moco también es una característica de la inflamación inducida por alérgenos y probablemente se deba a la hipersecreción de moco y al fracaso del aparato mucociliar para eliminar eficazmente este moco y los desechos de las vías respiratorias. MUC5B y MUC5AC son las principales mucinas secretadas en el tracto respiratorio humano. Se ha demostrado que la IL-1b sola induce una mayor expresión de ARNm de células epiteliales de los genes de mucina MUC5B y MUC5AC.
Anakinra es un candidato ideal para probar como tratamiento de rescate para la inflamación alérgica aguda debido a su rápido inicio de acción (alcanzando concentraciones máximas en 3 a 7 horas) y una vida media corta de 4 a 6 horas. Nuestro objetivo es determinar si un tratamiento de anakinra mitiga a). activación y reclutamiento de eosinófilos y b) secreción de mucina, después de la exposición al alérgeno nasal, para evaluar en última instancia si la anakinra puede mitigar las características inflamatorias clave de las exacerbaciones del asma. Esperamos que el tratamiento con anakinra reduzca el reclutamiento de eosinófilos en las vías respiratorias nasales, la activación de eosinófilos, la liberación de mediadores inflamatorios, mucinas y cambios en la expresión génica en las células epiteliales después de la provocación con alérgenos nasales según los datos preclínicos que utilizan anakinra con provocación con OVA.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombres y mujeres de 18 a 45 años, inclusive
- Los sujetos tendrán asma leve caracterizada por un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) de al menos el 75 % del predicho y una relación FEV1/FVC (capacidad vital forzada) de al menos 0,60 (sin el uso de medicamentos broncodilatadores durante 12 horas), compatible con la función pulmonar de las personas con asma episódica leve o persistente leve. A los fines de este protocolo, se definirá a un individuo asmático como alguien que tiene a) provocación positiva con metacolina con una concentración provocativa (PC) de metacolina que produce una caída del 20 % en el FEV1 (Concentración provocativa para disminuir el FEV1 en un 20 % (PC20) metacolina) con menos o igual a 10 mg/ml; O b) asma diagnosticada por un médico.
- O personas no asmáticas con rinitis alérgica
- Sensibilización alérgica a los ácaros del polvo doméstico (Dermatophagoides farinae) O gato (Felis catus) confirmada por una respuesta positiva inmediata a la prueba de punción cutánea (identificada previamente en una visita de detección general)
- Prueba de embarazo negativa para mujeres que no están en estado post histerectomía con ooforectomía o que no han tenido amenorrea durante 12 meses o más.
- Capacidad para suspender los medicamentos antihistamínicos durante una semana antes de las visitas iniciales y de provocación con alérgenos.
- La prueba de tuberculosis (TB) positiva en la prueba de tuberculosis quantiferon gold negativa es una contraindicación para la inyección de anakinra). Una prueba de TB negativa en el último año (ya sea prueba cutánea de tuberculina (TST) con menos de 5 mm de induración o quantiferon TB Gold negativo) también es aceptable.
- Los sujetos deben ser capaces y estar dispuestos a dar su consentimiento informado.
Criterio de exclusión:
- Cualquier condición médica crónica considerada por el PI como una contraindicación para participar en el estudio, incluidas enfermedades cardiovasculares significativas, diabetes, enfermedad renal crónica, enfermedad tiroidea crónica, antecedentes de infecciones crónicas o inmunodeficiencia.
- Embarazo o lactancia de un bebé.
- Antecedentes de alergia/sensibilidad al látex
- Alergia/sensibilidad a anakinra o su formulación
- Tratamiento de emergencia dirigido por un médico para una exacerbación del asma en los 12 meses anteriores.
- Exacerbación del asma más de 2 veces por semana, que podría ser característica de una persona con asma persistente moderada o grave, como se describe en las directrices actuales del NHLBI para el diagnóstico y tratamiento del asma.
- Requerimientos diarios de albuterol debido a síntomas de asma (tos, sibilancias, opresión en el pecho) que serían característicos de una persona con asma persistente moderada o grave, como se describe en las pautas actuales del NHLBI para el diagnóstico y manejo del asma (sin incluir el uso profiláctico de albuterol antes del ejercicio).
- Infección viral del tracto respiratorio superior dentro de las 4 semanas posteriores al desafío.
- Cualquier infección aguda que requiera antibióticos dentro de las 4 semanas posteriores a la exposición o fiebre de origen desconocido dentro de las 4 semanas posteriores al desafío.
- asma severa
- Enfermedad mental o antecedentes de abuso de drogas o alcohol que, en opinión del investigador, interferiría con la capacidad del participante para cumplir con los requisitos del estudio.
- Tabaquismo > 1 paquete al mes
- Síntomas nocturnos de tos o sibilancias mayores de 1 vez por semana al inicio del estudio (no durante una exacerbación de asma inducida por virus claramente reconocida) que serían característicos de una persona con asma persistente moderada o grave, como se describe en las pautas actuales del NHLBI para el diagnóstico y tratamiento del asma .
- Alergia/sensibilidad a los fármacos del estudio o sus formulaciones
- Hipersensibilidad conocida a la metacolina o a otros agentes parasimpaticomiméticos
- Antecedentes de intubación por asma.
- Falta de voluntad para limitar el café, el té, las bebidas de cola, el chocolate u otros alimentos que contengan cafeína después de la medianoche en los días en que se realizarán las pruebas de provocación con metacolina y la provocación con alérgenos nasales.
- Falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos confiables si es sexualmente activa (DIU, píldoras/parches anticonceptivos).
Uso de los siguientes medicamentos:
- Uso de terapia con esteroides sistémicos en los 12 meses anteriores para una exacerbación del asma. Todo uso de esteroides sistémicos en el último año será revisado por un médico del estudio.
- Los sujetos a los que se les receten corticosteroides, cromolín o inhibidores de leucotrienos (Montelukast o Zafirlukast) inhalados diariamente deberán suspender estos medicamentos al menos 4 semanas antes de su visita de selección.
- Uso diario de teofilina en el último mes.
- Requerimiento diario de albuterol debido a síntomas de asma (tos, sibilancias, opresión en el pecho) que serían característicos de una persona con asma persistente moderada o grave, como se describe en las pautas actuales del NHLBI para el diagnóstico y tratamiento del asma. (No incluir el uso profiláctico de albuterol antes del ejercicio).
- El médico del estudio revisará el uso de cualquier terapia inmunosupresora en los 12 meses anteriores.
- Uso de cualquier terapia inmunomoduladora en los 12 meses anteriores.
- Uso de medicamentos betabloqueantes
- Antihistamínicos en los 5 días previos a la provocación con alérgenos
- Uso rutinario de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluida la aspirina.
Indicaciones físicas/de laboratorio:
- Alteraciones en la auscultación pulmonar
- Temperatura >37,8 C
- Saturación de oxígeno de <94%
- PA sistólica >150 mmHg o <90 mmHg o PA diastólica >90 mmHg o <60 mmHg
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,4 x 109/L
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: Anakinra (Periodo 1) luego Placebo (Periodo 2)
Los sujetos aleatorizados a este grupo recibirán una inyección única de anakinra 1 mg/kg (dosis máxima de 100 mg) administrada por vía subcutánea después de su primer desafío con alérgenos (Período 1), seguido del placebo de solución salina correspondiente después de su segundo desafío con alérgenos (Período 2) .
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Se administrará una única inyección subcutánea de 1 mg/kg (hasta 100 mg) de anakinra después de la provocación nasal con alérgenos.
Otros nombres:
Se administrará una única inyección subcutánea de cloruro de sodio (placebo) después de la provocación nasal con alérgenos.
Extracto estandarizado de alérgeno de ácaros del polvo doméstico (Dermatophagoides farinae) (proporcionado por Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Los participantes que estén sensibilizados a los ácaros del polvo doméstico (determinado mediante pruebas cutáneas) se someterán a una provocación intranasal con extracto de alérgeno de ácaros del polvo doméstico.
Todos los participantes se someterán a un desafío de alérgenos con un solo alérgeno (ácaros del polvo doméstico o pelo de gato).
Otros nombres:
Extracto estandarizado de alérgenos de pelo de gato (proporcionado por Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Los participantes que estén sensibilizados al pelo de gato (determinado mediante pruebas cutáneas) se someterán a una provocación intranasal con extracto de alérgeno de pelo de gato.
Todos los participantes se someterán a un desafío de alérgenos con un solo alérgeno (ácaros del polvo doméstico o pelo de gato).
Otros nombres:
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Otro: Placebo (Periodo 1) luego Anakinra (Periodo 2)
Los sujetos aleatorizados a este grupo recibirán una inyección única de placebo de solución salina administrada por vía subcutánea después de su primer desafío con alérgenos (Período 1), seguida de 1 mg/kg de anakinra (dosis máxima de 100 mg) administrada por vía subcutánea después de su segundo desafío con alérgenos (Período 2) .
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Se administrará una única inyección subcutánea de 1 mg/kg (hasta 100 mg) de anakinra después de la provocación nasal con alérgenos.
Otros nombres:
Se administrará una única inyección subcutánea de cloruro de sodio (placebo) después de la provocación nasal con alérgenos.
Extracto estandarizado de alérgeno de ácaros del polvo doméstico (Dermatophagoides farinae) (proporcionado por Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Los participantes que estén sensibilizados a los ácaros del polvo doméstico (determinado mediante pruebas cutáneas) se someterán a una provocación intranasal con extracto de alérgeno de ácaros del polvo doméstico.
Todos los participantes se someterán a un desafío de alérgenos con un solo alérgeno (ácaros del polvo doméstico o pelo de gato).
Otros nombres:
Extracto estandarizado de alérgenos de pelo de gato (proporcionado por Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Los participantes que estén sensibilizados al pelo de gato (determinado mediante pruebas cutáneas) se someterán a una provocación intranasal con extracto de alérgeno de pelo de gato.
Todos los participantes se someterán a un desafío de alérgenos con un solo alérgeno (ácaros del polvo doméstico o pelo de gato).
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en eosinófilos por mililitro de líquido de lavado nasal (NLF)
Periodo de tiempo: 6 horas posteriores al desafío con alérgeno versus desafío previo al alérgeno
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El reclutamiento de eosinófilos inducido por alérgenos se medirá midiendo el contenido de eosinófilos del líquido obtenido del lavado de las fosas nasales, comparando las muestras de lavado previas al desafío con las muestras obtenidas 6 horas después del desafío con alérgenos.
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6 horas posteriores al desafío con alérgeno versus desafío previo al alérgeno
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio en neutrófilos por mililitro de NLF
Periodo de tiempo: 6 horas posteriores al desafío con alérgeno versus desafío previo al alérgeno
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El reclutamiento de neutrófilos inducido por alérgenos se medirá midiendo el contenido de neutrófilos del líquido obtenido del lavado de las fosas nasales, comparando las muestras de lavado previas al desafío con las muestras obtenidas 6 horas después del desafío con alérgenos.
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6 horas posteriores al desafío con alérgeno versus desafío previo al alérgeno
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Cambio en las citocinas inflamatorias en el líquido de revestimiento epitelial nasal (ELF)
Periodo de tiempo: 6 horas posteriores al desafío con alérgeno versus desafío previo al alérgeno
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Los cambios inducidos por alérgenos en las citocinas inflamatorias se medirán midiendo las concentraciones de estos productos en el líquido del revestimiento epitelial nasal obtenido mediante el uso de tiras de papel absorbente colocadas en las fosas nasales, comparando las muestras previas a la exposición con las muestras obtenidas 6 horas después de la exposición al alérgeno.
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6 horas posteriores al desafío con alérgeno versus desafío previo al alérgeno
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Cambio en la mucina secretada, MUC5AC, en NLF
Periodo de tiempo: 6 horas posteriores al desafío con alérgeno versus desafío previo al alérgeno
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Cambios inducidos por alérgenos en MUC5AC en líquido obtenido por lavado de las fosas nasales, comparando muestras previas a la exposición con muestras obtenidas 6 horas después de la exposición al alérgeno
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6 horas posteriores al desafío con alérgeno versus desafío previo al alérgeno
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Cambio en la mucina secretada, MUC5B, en NLF
Periodo de tiempo: 6 horas posteriores al desafío con alérgeno versus desafío previo al alérgeno
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Cambios inducidos por alérgenos en MUC5B en líquido obtenido por lavado de las fosas nasales, comparando muestras previas a la exposición con muestras obtenidas 6 horas después de la exposición al alérgeno
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6 horas posteriores al desafío con alérgeno versus desafío previo al alérgeno
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Cambio en la reactividad bronquial no específica (NSBR)
Periodo de tiempo: 24 horas post-reto alergénico versus reto previo al alergeno
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La NSBR se evaluará antes y 24 horas después de la provocación con alérgenos mediante provocación con metacolina, que mide la capacidad de respuesta de las vías respiratorias a un agente colinérgico broncoconstrictor estándar (reactividad no específica de las vías respiratorias).
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24 horas post-reto alergénico versus reto previo al alergeno
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Cambio en la proteína catiónica eosinofílica (ECP) en ELF nasal
Periodo de tiempo: 6 horas posteriores al desafío con alérgeno versus desafío previo al alérgeno
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Los cambios en ECP inducidos por alérgenos, un marcador de activación de eosinófilos, se medirán midiendo las concentraciones de ECP en ELF nasal obtenidas mediante el uso de tiras de papel absorbente colocadas en las fosas nasales, comparando las muestras previas a la exposición con las muestras obtenidas 6 horas después de la exposición al alérgeno.
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6 horas posteriores al desafío con alérgeno versus desafío previo al alérgeno
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Michelle Hernandez, Associate Professor of Pediatrics
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 18-2650
- 5R01HL135235 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- Protocolo de estudio
- Plan de Análisis Estadístico (SAP)
- Formulario de consentimiento informado (ICF)
- Informe de estudio clínico (CSR)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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