Anakinra como tratamento de resgate para inflamação alérgica
Anakinra como um tratamento de resgate para a inflamação das vias aéreas induzida por provocação de alérgenos nasais
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A asma é uma doença crônica cada vez mais comum, com taxas mais altas de hospitalização por exacerbação do que muitas outras condições crônicas. Em 2009, os custos totais da asma nos EUA foram estimados em US$ 56 bilhões por ano, e mais da metade dos custos gerais relacionados à asma foram atribuídos à internação hospitalar. A exposição a alérgenos e infecções virais estão entre os gatilhos mais comuns para exacerbações de asma. As exacerbações da asma alérgica são caracterizadas por uma resposta de fase inicial, mediada pela liberação de mediadores pré-formados como a histamina dos mastócitos, e uma resposta de fase tardia 3-7 horas depois mediada por quimiocinas e citocinas, incluindo IL-1beta (IL-1b), que atraem leucócitos como neutrófilos e eosinófilos para as vias aéreas, aumentam a produção de muco, desencadeiam a contração do músculo liso das vias aéreas e resultam em constrição e hiper-reatividade das vias aéreas.
Embora os corticosteróides sejam considerados um dos pilares do tratamento da exacerbação da asma, independentemente do desencadeante, existem limitações à sua eficácia no cenário agudo, incluindo o período inicial de 4-6 horas ou mais antes do efeito terapêutico e a preocupação com a ampla supressão imunológica. Os corticosteróides são frequentemente ineficazes no tratamento do componente neutrofílico da inflamação das vias aéreas observada na inflamação das vias aéreas induzida por alérgenos. O tempo para o benefício terapêutico é fundamental na prevenção da morbidade e mortalidade do paciente. Atualmente existe uma necessidade urgente de tratamentos anti-inflamatórios que funcionem de forma rápida e eficaz nas exacerbações agudas da asma.
Os investigadores propõem que o bloqueio da IL-1 pode atingir esses objetivos e talvez complementar as ações dos corticosteroides. Anakinra é uma forma recombinante aprovada pela FDA do antagonista do receptor de IL-1 humano (IL-1RA), uma citocina anti-inflamatória natural que compete com a ligação do agonista ao receptor de IL-1, suprimindo a sinalização de IL-1b e IL-1a. Numerosos estudos murinos e in vitro indicam que a sinalização de IL-1 medeia as principais características da inflamação das vias aéreas induzida por alérgenos, incluindo recrutamento de eosinófilos e produção de mucina.
A atividade do receptor de IL-1 é importante para o recrutamento das vias aéreas dos eosinófilos após o desafio com o alérgeno através da indução da adesão das células endoteliais e através do aumento da expressão de mRNA da quimiocina eosinófila, eotaxina, nas células epiteliais pulmonares. Camundongos deficientes em receptor de IL-1 tipo 1 (IL-1R1) demonstram inflamação pulmonar alérgica (eosinofílica) reduzida. Mais pertinente para este projeto, o tratamento com anakinra de camundongos BALB/c de tipo selvagem antes do desafio com OVA diminuiu severamente o recrutamento de eosinófilos das vias aéreas, respostas de citocinas, resistência das vias aéreas e números de células caliciformes. Em seres humanos submetidos a provocação nasal com alergénios, as secreções nasais mostraram um padrão bifásico de secreção de IL-1b que coincidiu com as respostas alérgicas de fase inicial e de fase tardia. Esses dados sugerem coletivamente que a sinalização de IL-1 é importante na resposta alérgica eosinofílica e que a anakinra tem alto potencial para reduzir a inflamação eosinofílica.
O acúmulo de muco também é uma característica da inflamação induzida por alérgenos e provavelmente resulta da hipersecreção de muco e da falha do aparelho mucociliar em limpar efetivamente esse muco e os detritos das vias aéreas. MUC5B e MUC5AC são as principais mucinas secretadas no trato respiratório humano. Foi demonstrado que IL-1b isoladamente induz aumento da expressão de mRNA de células epiteliais dos genes de mucina MUC5B e MUC5AC.
Anakinra é um candidato ideal para testar como tratamento de resgate para inflamação alérgica aguda devido ao seu rápido início de ação (atingindo concentrações máximas em 3-7 horas) e meia-vida curta de 4-6 horas. Nosso objetivo é determinar se um tratamento de anakinra atenua a). ativação e recrutamento de eosinófilos e b) secreção de mucina, após provocação nasal com alérgenos, para avaliar se a anakinra pode atenuar as principais características inflamatórias das exacerbações da asma. Esperamos que o tratamento com anakinra reduza o recrutamento de eosinófilos das vias aéreas nasais, ativação de eosinófilos, liberação de mediadores inflamatórios, mucinas e alterações na expressão gênica em células epiteliais após provocação com alergênio nasal com base em dados pré-clínicos usando anakinra com provocação de OVA.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens e mulheres de 18 a 45 anos, inclusive
- Os indivíduos terão asma leve caracterizada por um Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (FEV1) de pelo menos 75% do previsto e relação VEF1/CVF (Capacidade Vital Forçada) de pelo menos 0,60 (sem uso de medicamentos broncodilatadores por 12 horas), compatível com a função pulmonar de pessoas com asma episódica leve ou persistente leve. Para o propósito deste protocolo, um indivíduo asmático será definido como tendo a) provocação de metacolina positiva com uma concentração provocativa (PC) de metacolina produzindo uma queda de 20% no VEF1 (concentração provocativa para diminuir o VEF1 em 20% (PC20) metacolina) com menos ou igual a 10 mg/ml; OU b) diagnóstico médico de asma.
- OU indivíduos não asmáticos com rinite alérgica
- Sensibilização alérgica ao ácaro da poeira doméstica (Dermatophagoides farinae) OU gato (Felis catus), conforme confirmado por resposta positiva imediata ao teste cutâneo por picada (identificado anteriormente em uma visita de triagem geral)
- Teste de gravidez negativo para mulheres que não apresentam status pós-histerectomia com ooforectomia ou que não apresentam amenorreia há 12 meses ou mais.
- Capacidade de suspender os medicamentos anti-histamínicos por uma semana antes das visitas iniciais e de provocação com alérgenos.
- teste quantiferon gold TB negativo, teste positivo de tuberculose (TB) é uma contra-indicação para injeção de anakinra). Um teste de TB negativo no último ano (tanto teste tuberculínico (TST) com enduração inferior a 5 mm ou quantiferon TB Gold negativo) também é aceitável.
- Os sujeitos devem ser capazes e dispostos a dar consentimento informado.
Critério de exclusão:
- Qualquer condição médica crônica considerada pelo PI como uma contra-indicação para a participação no estudo, incluindo doença cardiovascular significativa, diabetes, doença renal crônica, doença crônica da tireoide, história de infecções crônicas ou imunodeficiência.
- Gravidez ou amamentando um bebê.
- História de alergia/sensibilidade ao látex
- Alergia/sensibilidade a anakinra ou sua formulação
- Tratamento de emergência direcionado pelo médico para uma exacerbação da asma nos últimos 12 meses.
- Exacerbação da asma mais de 2x/semana, que pode ser característica de uma pessoa com asma persistente moderada ou grave, conforme descrito nas diretrizes atuais do NHLBI para diagnóstico e tratamento da asma.
- Necessidades diárias de albuterol devido a sintomas de asma (tosse, chiado, aperto no peito) que seriam característicos de uma pessoa com asma persistente moderada ou grave, conforme descrito nas diretrizes atuais do NHLBI para diagnóstico e tratamento da asma (não inclui o uso profilático de albuterol antes do exercício).
- Infecção viral do trato respiratório superior dentro de 4 semanas após o desafio.
- Qualquer infecção aguda que requeira antibióticos dentro de 4 semanas após a exposição ou febre de origem desconhecida dentro de 4 semanas após o desafio.
- asma grave
- Doença mental ou histórico de abuso de drogas ou álcool que, na opinião do investigador, interferiria na capacidade do participante de cumprir os requisitos do estudo.
- Tabagismo > 1 maço por mês
- Sintomas noturnos de tosse ou sibilos maiores que 1x/semana no início do estudo (não durante uma exacerbação de asma induzida por vírus claramente reconhecida) que seriam característicos de uma pessoa com asma persistente moderada ou grave, conforme descrito nas diretrizes atuais do NHLBI para diagnóstico e tratamento da asma .
- Alergia/sensibilidade a drogas em estudo ou suas formulações
- Hipersensibilidade conhecida à metacolina ou a outros agentes parassimpaticomiméticos
- História de intubação para asma
- Falta de vontade de limitar o café, chá, bebidas à base de cola, chocolate ou outros alimentos que contenham cafeína após a meia-noite nos dias em que o teste de desafio com metacolina e o teste de provocação nasal devem ser realizados.
- Relutância em usar métodos contraceptivos confiáveis se for sexualmente ativo (DIU, pílulas/adesivos anticoncepcionais).
Uso dos seguintes medicamentos:
- Uso de terapia com esteroides sistêmicos nos últimos 12 meses para uma exacerbação da asma. Todo o uso de esteróides sistêmicos no último ano será revisado por um médico do estudo.
- Indivíduos que recebem prescrição diária de corticosteroides inalatórios, cromolina ou inibidores de leucotrieno (Montelucaste ou Zafirlucaste) deverão descontinuar esses medicamentos pelo menos 4 semanas antes de sua visita de triagem.
- Uso diário de teofilina no último mês.
- Necessidade diária de albuterol devido a sintomas de asma (tosse, chiado, aperto no peito) que seriam característicos de uma pessoa com asma persistente moderada ou grave, conforme descrito nas diretrizes atuais do NHLBI para diagnóstico e tratamento da asma. (Não inclui o uso profilático de albuterol antes do exercício).
- O uso de qualquer terapia imunossupressora nos últimos 12 meses será revisado pelo médico do estudo.
- Uso de qualquer terapia imunomoduladora nos últimos 12 meses.
- Uso de medicamentos betabloqueadores
- Anti-histamínicos nos 5 dias anteriores ao desafio alérgeno
- Uso rotineiro de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo aspirina.
Indicações físicas/laboratoriais:
- Anormalidades na ausculta pulmonar
- Temperatura >37,8 C
- Saturação de oxigênio <94%
- PA sistólica>150 mmHg ou <90 mmHg ou PA diastólica>90 mmHg ou <60 mmHg
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,4 x 109/L
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: Anakinra (Período 1) depois Placebo (Período 2)
Os indivíduos randomizados para este braço receberão uma única injeção de anakinra 1 mg/kg (dose máxima de 100 mg) administrada por via subcutânea após o primeiro desafio com alérgeno (Período 1), seguida pelo placebo salino correspondente após o segundo desafio com alérgeno (Período 2) .
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Uma única injeção subcutânea de 1mg/kg (até 100mg) de anakinra será administrada após o desafio com o alérgeno nasal.
Outros nomes:
Uma única injeção subcutânea de cloreto de sódio (placebo) será administrada após o desafio com o alérgeno nasal.
Extrato padronizado de alérgenos de ácaros da poeira doméstica (Dermatophagoides farinae) (fornecido por Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Os participantes que são sensibilizados a ácaros da poeira doméstica (determinados por teste cutâneo) serão submetidos a provocação intranasal com extrato de alérgenos de ácaros da poeira doméstica.
Todos os participantes serão submetidos ao desafio de alérgenos com um único alérgeno (ácaro da poeira doméstica ou pelo de gato).
Outros nomes:
Extrato padronizado de alérgenos de pelo de gato (fornecido por Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Os participantes que são sensibilizados a pelo de gato (determinado por teste cutâneo) serão submetidos a provocação intranasal com extrato de alergênico de pelo de gato.
Todos os participantes serão submetidos ao desafio de alérgenos com um único alérgeno (ácaro da poeira doméstica ou pelo de gato).
Outros nomes:
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Outro: Placebo (Período 1) e depois Anakinra (Período 2)
Indivíduos randomizados para este braço receberão uma única injeção de placebo salino administrado por via subcutânea após seu primeiro desafio com alérgeno (Período 1), seguido de anakinra 1 mg/kg (dose máxima de 100 mg) administrado por via subcutânea após seu segundo desafio com alérgeno (Período 2) .
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Uma única injeção subcutânea de 1mg/kg (até 100mg) de anakinra será administrada após o desafio com o alérgeno nasal.
Outros nomes:
Uma única injeção subcutânea de cloreto de sódio (placebo) será administrada após o desafio com o alérgeno nasal.
Extrato padronizado de alérgenos de ácaros da poeira doméstica (Dermatophagoides farinae) (fornecido por Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Os participantes que são sensibilizados a ácaros da poeira doméstica (determinados por teste cutâneo) serão submetidos a provocação intranasal com extrato de alérgenos de ácaros da poeira doméstica.
Todos os participantes serão submetidos ao desafio de alérgenos com um único alérgeno (ácaro da poeira doméstica ou pelo de gato).
Outros nomes:
Extrato padronizado de alérgenos de pelo de gato (fornecido por Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Os participantes que são sensibilizados a pelo de gato (determinado por teste cutâneo) serão submetidos a provocação intranasal com extrato de alergênico de pelo de gato.
Todos os participantes serão submetidos ao desafio de alérgenos com um único alérgeno (ácaro da poeira doméstica ou pelo de gato).
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração nos eosinófilos por mililitro de fluido de lavagem nasal (NLF)
Prazo: 6 horas de desafio pós-alérgeno versus desafio pré-alérgeno
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O recrutamento de eosinófilos induzido por alérgenos será medido medindo o conteúdo de eosinófilos do fluido obtido da lavagem das narinas, comparando as amostras de lavagem pré-desafio com as amostras obtidas 6 horas após o desafio com o alérgeno
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6 horas de desafio pós-alérgeno versus desafio pré-alérgeno
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração nos neutrófilos por mililitro de NLF
Prazo: 6 horas de desafio pós-alérgeno versus desafio pré-alérgeno
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O recrutamento de neutrófilos induzido pelo alérgeno será medido medindo o conteúdo de neutrófilos do fluido obtido da lavagem das narinas, comparando amostras de lavagem pré-desafio com amostras obtidas 6 horas após o desafio com o alérgeno
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6 horas de desafio pós-alérgeno versus desafio pré-alérgeno
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Alteração nas citocinas inflamatórias no fluido de revestimento epitelial nasal (ELF)
Prazo: 6 horas de desafio pós-alérgeno versus desafio pré-alérgeno
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As alterações induzidas por alérgenos nas citocinas inflamatórias serão medidas medindo as concentrações desses produtos no fluido de revestimento epitelial nasal obtido por meio do uso de tiras de papel absorvente colocadas nas narinas, comparando amostras pré-desafio com amostras obtidas 6 horas após o desafio com o alérgeno
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6 horas de desafio pós-alérgeno versus desafio pré-alérgeno
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Mudança na mucina secretada, MUC5AC, em NLF
Prazo: 6 horas de desafio pós-alérgeno versus desafio pré-alérgeno
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Alterações induzidas por alérgenos em MUC5AC em fluido obtido por lavagem das narinas, comparando amostras pré-desafio com amostras obtidas 6 horas após o desafio com alergênio
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6 horas de desafio pós-alérgeno versus desafio pré-alérgeno
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Mudança na mucina secretada, MUC5B, em NLF
Prazo: 6 horas de desafio pós-alérgeno versus desafio pré-alérgeno
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Alterações induzidas por alérgenos em MUC5B em fluido obtido por lavagem das narinas, comparando amostras pré-desafio com amostras obtidas 6 horas após o desafio com alergênio
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6 horas de desafio pós-alérgeno versus desafio pré-alérgeno
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Alteração na reatividade brônquica inespecífica (NSBR)
Prazo: 24 horas de desafio pós-alérgeno versus desafio pré-alérgeno
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O NSBR será avaliado antes e 24 horas após o desafio com o alérgeno usando desafio com metacolina, que mede a capacidade de resposta das vias aéreas a um agente broncoconstritor colinérgico padrão (reatividade inespecífica das vias aéreas).
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24 horas de desafio pós-alérgeno versus desafio pré-alérgeno
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Alteração na proteína catiônica eosinofílica (ECP) em ELF nasal
Prazo: 6 horas de desafio pós-alérgeno versus desafio pré-alérgeno
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Alterações induzidas por alérgenos em ECP, um marcador de ativação de eosinófilos, serão medidas medindo as concentrações de ECP em ELF nasal obtidas por meio do uso de tiras de papel absorvente colocadas nas narinas, comparando amostras pré-desafio com amostras obtidas 6 horas após o alergênio
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6 horas de desafio pós-alérgeno versus desafio pré-alérgeno
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Michelle Hernandez, Associate Professor of Pediatrics
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 18-2650
- 5R01HL135235 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- Protocolo de estudo
- Plano de Análise Estatística (SAP)
- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
- Relatório de Estudo Clínico (CSR)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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