Anakinra come trattamento di salvataggio per l'infiammazione allergica
Anakinra come trattamento di salvataggio per l'infiammazione delle vie aeree indotta da allergeni nasali
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
L'asma è una malattia cronica sempre più comune con tassi più elevati di ospedalizzazione per riacutizzazione rispetto a molte altre condizioni croniche. Nel 2009, i costi totali dell'asma negli Stati Uniti sono stati stimati in 56 miliardi di dollari all'anno e oltre la metà dei costi complessivi correlati all'asma sono stati attribuiti al ricovero ospedaliero. L'esposizione agli allergeni e l'infezione virale sono tra i fattori scatenanti più comuni per le riacutizzazioni dell'asma. Le riacutizzazioni dell'asma allergico sono caratterizzate da una risposta di fase iniziale, mediata dal rilascio di mediatori preformati come l'istamina dai mastociti, e da una risposta di fase tardiva 3-7 ore dopo, mediata da chemochine e citochine, tra cui IL-1beta (IL-1b), che attirano leucociti come neutrofili ed eosinofili nelle vie aeree, aumentano la produzione di muco, innescano la contrazione della muscolatura liscia delle vie aeree e provocano costrizione e iperreattività delle vie aeree.
Mentre i corticosteroidi sono considerati un cardine del trattamento per l'esacerbazione dell'asma indipendentemente dal fattore scatenante, ci sono limitazioni alla loro efficacia nel contesto acuto, incluso il periodo di latenza iniziale di 4-6 ore o più prima dell'effetto terapeutico e la preoccupazione per un'ampia soppressione immunitaria. I corticosteroidi sono spesso inefficaci nel trattamento della componente neutrofila dell'infiammazione delle vie aeree osservata con l'infiammazione delle vie aeree indotta da allergeni. Il tempo per il beneficio terapeutico è fondamentale per prevenire la morbilità e la mortalità del paziente. Attualmente vi è un urgente bisogno di trattamenti antinfiammatori che funzionino in modo rapido ed efficace nelle riacutizzazioni asmatiche acute.
I ricercatori propongono che il blocco dell'IL-1 possa raggiungere questi obiettivi e forse integrare le azioni dei corticosteroidi. Anakinra è una forma ricombinante approvata dalla FDA dell'antagonista del recettore IL-1 umano (IL-1RA), una citochina antinfiammatoria naturale che compete con l'agonista che si lega al recettore IL-1, sopprimendo la segnalazione di IL-1b e IL-1a. Numerosi studi murini e in vitro indicano che la segnalazione di IL-1 media le caratteristiche chiave dell'infiammazione delle vie aeree indotta da allergeni, tra cui il reclutamento di eosinofili e la produzione di mucina.
L'attività del recettore IL-1 è importante per il reclutamento delle vie aeree degli eosinofili dopo la sfida dell'allergene attraverso l'induzione dell'adesività delle cellule endoteliali e attraverso l'aumento dell'espressione dell'mRNA della chemochina eosinofila, l'eotassina nelle cellule epiteliali polmonari. I topi deficienti del recettore IL-1 di tipo 1 (IL-1R1) dimostrano una ridotta infiammazione polmonare allergica (eosinofila). Il più pertinente a questo progetto è il trattamento con anakinra di topi BALB/c di tipo selvaggio prima dell'OVA che sfida il reclutamento di eosinofili delle vie aeree, le risposte delle citochine, la resistenza delle vie aeree e il numero di cellule caliciformi gravemente attenuate. Negli esseri umani sottoposti a sfida allergene nasale, le secrezioni nasali hanno mostrato un pattern bifasico di secrezione di IL-1b che coincideva con le risposte allergiche della fase iniziale e della fase tardiva. Questi dati suggeriscono collettivamente che la segnalazione di IL-1 è importante nella risposta allergica eosinofila e che l'anakinra ha un alto potenziale per ridurre l'infiammazione eosinofila.
L'accumulo di muco è anche una caratteristica dell'infiammazione indotta da allergeni e probabilmente deriva dall'ipersecrezione di muco e dall'incapacità dell'apparato mucociliare di eliminare efficacemente questo muco e i detriti delle vie aeree. MUC5B e MUC5AC sono le principali mucine secrete nel tratto respiratorio umano. IL-1b da solo ha dimostrato di indurre una maggiore espressione di mRNA delle cellule epiteliali dei geni della mucina MUC5B e MUC5AC.
Anakinra è un candidato ideale da testare come trattamento di salvataggio per l'infiammazione allergica acuta grazie alla sua rapida insorgenza d'azione (raggiungendo concentrazioni di picco in 3-7 ore) e una breve emivita di 4-6 ore. Il nostro obiettivo è determinare se un trattamento di anakinra mitiga a). attivazione e reclutamento di eosinofili e b) secrezione di mucina, dopo test con allergene nasale, per valutare in ultima analisi se l'anakinra può mitigare le principali caratteristiche infiammatorie delle riacutizzazioni dell'asma. Ci aspettiamo che il trattamento con anakinra riduca il reclutamento di eosinofili nelle vie aeree nasali, l'attivazione degli eosinofili, il rilascio di mediatori dell'infiammazione, mucine e i cambiamenti dell'espressione genica nelle cellule epiteliali dopo la sfida dell'allergene nasale sulla base di dati preclinici che utilizzano anakinra con sfida OVA.
Tipo di studio
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Maschi e femmine dai 18 ai 45 anni compresi
- I soggetti avranno un'asma lieve caratterizzata da un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) di almeno il 75% del previsto e un rapporto FEV1/FVC (capacità vitale forzata) di almeno 0,60 (senza uso di farmaci broncodilatatori per 12 ore), coerente con la funzione polmonare di persone con lieve episodica o lieve asma persistente. Ai fini di questo protocollo, un individuo asmatico sarà definito come a) sfida positiva alla metacolina con una concentrazione provocatoria (PC) di metacolina che produce una riduzione del 20% del FEV1 (concentrazione provocatoria per ridurre il FEV1 del 20% (PC20) metacolina) con minore o uguale a 10 mg/ml; OPPURE b) asma diagnosticato dal medico.
- O soggetti non asmatici con rinite allergica
- Sensibilizzazione allergica all'acaro della polvere domestica (Dermatophagoides farinae) O al gatto (Felis catus) come confermato dalla risposta immediata positiva al prick test cutaneo (identificato in precedenza durante una visita di screening generale)
- Test di gravidanza negativo per le donne che non sono in stato post isterectomia con ovariectomia o che non sono state amenorreiche per 12 mesi o più.
- Capacità di sospendere i farmaci antistaminici per una settimana prima del basale e delle visite di controllo degli allergeni.
- Il test negativo per la tubercolosi (TB) al quantiferone d'oro negativo è una controindicazione all'iniezione di anakinra). È accettabile anche un test della tubercolosi negativo nell'ultimo anno (test cutaneo alla tubercolina (TST) con indurimento inferiore a 5 mm o quantiferon negativo TB Gold).
- I soggetti devono essere in grado e disposti a dare il consenso informato.
Criteri di esclusione:
- Qualsiasi condizione medica cronica considerata dal PI una controindicazione alla partecipazione allo studio, tra cui malattie cardiovascolari significative, diabete, malattie renali croniche, malattie tiroidee croniche, anamnesi di infezioni croniche o immunodeficienza.
- Gravidanza o allattamento di un bambino.
- Storia di allergia/sensibilità al lattice
- Allergia/sensibilità all'anakinra o alla sua formulazione
- Il medico ha diretto il trattamento di emergenza per una riacutizzazione dell'asma nei 12 mesi precedenti.
- Esacerbazione dell'asma più di 2 volte a settimana che potrebbe essere caratteristica di una persona con asma persistente moderato o grave, come delineato nelle attuali linee guida NHLBI per la diagnosi e la gestione dell'asma.
- Fabbisogno giornaliero di salbutamolo a causa dei sintomi dell'asma (tosse, respiro sibilante, costrizione toracica) che sarebbero caratteristici di una persona con asma persistente moderato o grave, come delineato nelle attuali linee guida NHLBI per la diagnosi e la gestione dell'asma (per non includere l'uso profilattico di salbutamolo prima dell'esercizio).
- Infezione virale del tratto respiratorio superiore entro 4 settimane dalla provocazione.
- Qualsiasi infezione acuta che richieda antibiotici entro 4 settimane dall'esposizione o febbre di origine sconosciuta entro 4 settimane dalla provocazione.
- Asma grave
- Malattia mentale o storia di abuso di droghe o alcol che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la capacità del partecipante di soddisfare i requisiti dello studio.
- Fumo di sigaretta >1 pacchetto al mese
- Sintomi notturni di tosse o respiro sibilante superiori a 1 volta/settimana al basale (non durante una riacutizzazione dell'asma indotta da virus chiaramente riconosciuta) che sarebbero caratteristici di una persona con asma persistente moderato o grave come delineato nelle attuali linee guida NHLBI per la diagnosi e la gestione dell'asma .
- Allergia/sensibilità ai farmaci in studio o alle loro formulazioni
- Ipersensibilità nota alla metacolina o ad altri agenti parasimpaticomimetici
- Storia di intubazione per asma
- Riluttanza a limitare caffè, tè, bevande a base di cola, cioccolato o altri alimenti contenenti caffeina dopo la mezzanotte nei giorni in cui devono essere eseguiti test di provocazione con metacolina e provocazione con allergeni nasali.
- Riluttanza a usare una contraccezione affidabile se sessualmente attiva (IUD, pillola anticoncezionale/cerotto).
Utilizzo dei seguenti farmaci:
- Uso di terapia steroidea sistemica nei 12 mesi precedenti per una riacutizzazione dell'asma. Tutto l'uso di steroidi sistemici nell'ultimo anno sarà esaminato da un medico dello studio.
- I soggetti a cui vengono prescritti corticosteroidi inalatori giornalieri, cromolyn o inibitori dei leucotrieni (montelukast o zafirlukast) dovranno interrompere questi farmaci almeno 4 settimane prima della loro visita di screening.
- Uso di teofillina giornaliera nell'ultimo mese.
- Fabbisogno giornaliero di salbutamolo a causa dei sintomi dell'asma (tosse, respiro sibilante, oppressione toracica) che sarebbero caratteristici di una persona con asma persistente moderato o grave, come delineato nelle attuali linee guida NHLBI per la diagnosi e la gestione dell'asma. (Non includere l'uso profilattico di salbutamolo prima dell'esercizio).
- L'uso di qualsiasi terapia immunosoppressiva nei 12 mesi precedenti sarà riesaminato dal medico dello studio.
- Uso di qualsiasi terapia immunomodulante nei 12 mesi precedenti.
- Uso di farmaci beta-bloccanti
- Antistaminici nei 5 giorni precedenti la sfida allergene
- Uso di routine di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l'aspirina.
Indicazioni fisiche/di laboratorio:
- Anomalie all'auscultazione polmonare
- Temperatura >37,8 C
- Saturazione di ossigeno <94%
- PA sistolica>150 mmHg o <90 mmHg o PA diastolica>90 mmHg o <60 mmHg
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,4 x 109/L
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Altro: Anakinra (Periodo 1) poi Placebo (Periodo 2)
I soggetti randomizzati in questo braccio riceveranno una singola iniezione di anakinra 1 mg/kg (dose massima di 100 mg) somministrata per via sottocutanea dopo il loro primo test con allergeni (Periodo 1), seguita dal placebo salino corrispondente dopo il loro secondo test con allergeni (Periodo 2) .
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Verrà somministrata una singola iniezione sottocutanea da 1 mg/kg (fino a 100 mg) di anakinra dopo il test con allergene nasale.
Altri nomi:
Una singola iniezione sottocutanea di cloruro di sodio (placebo) verrà somministrata dopo la sfida con l'allergene nasale.
Estratto allergenico standardizzato dell'acaro della polvere domestica (Dermatophagoides farinae) (fornito da Greer Laboratories, Lenoir, NC).
I partecipanti che sono sensibilizzati all'acaro della polvere domestica (determinato dal test della puntura cutanea) saranno sottoposti a sfida intranasale con estratto di allergene dell'acaro della polvere domestica.
Tutti i partecipanti saranno sottoposti a test allergeni con un singolo allergene (acaro della polvere domestica o peli di gatto).
Altri nomi:
Estratto standardizzato di allergeni per peli di gatto (fornito da Greer Laboratories, Lenoir, NC).
I partecipanti che sono sensibilizzati ai peli di gatto (determinati dal test della puntura della pelle) saranno sottoposti a sfida intranasale con estratto di allergene del pelo di gatto.
Tutti i partecipanti saranno sottoposti a test allergeni con un singolo allergene (acaro della polvere domestica o peli di gatto).
Altri nomi:
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Altro: Placebo (Periodo 1) poi Anakinra (Periodo 2)
I soggetti randomizzati in questo braccio riceveranno una singola iniezione di placebo salino somministrato per via sottocutanea dopo il loro primo test con allergeni (Periodo 1), seguito da anakinra 1 mg/kg (dose massima di 100 mg) somministrato per via sottocutanea dopo il loro secondo test con allergeni (Periodo 2) .
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Verrà somministrata una singola iniezione sottocutanea da 1 mg/kg (fino a 100 mg) di anakinra dopo il test con allergene nasale.
Altri nomi:
Una singola iniezione sottocutanea di cloruro di sodio (placebo) verrà somministrata dopo la sfida con l'allergene nasale.
Estratto allergenico standardizzato dell'acaro della polvere domestica (Dermatophagoides farinae) (fornito da Greer Laboratories, Lenoir, NC).
I partecipanti che sono sensibilizzati all'acaro della polvere domestica (determinato dal test della puntura cutanea) saranno sottoposti a sfida intranasale con estratto di allergene dell'acaro della polvere domestica.
Tutti i partecipanti saranno sottoposti a test allergeni con un singolo allergene (acaro della polvere domestica o peli di gatto).
Altri nomi:
Estratto standardizzato di allergeni per peli di gatto (fornito da Greer Laboratories, Lenoir, NC).
I partecipanti che sono sensibilizzati ai peli di gatto (determinati dal test della puntura della pelle) saranno sottoposti a sfida intranasale con estratto di allergene del pelo di gatto.
Tutti i partecipanti saranno sottoposti a test allergeni con un singolo allergene (acaro della polvere domestica o peli di gatto).
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione degli eosinofili per millilitro di fluido di lavaggio nasale (NLF)
Lasso di tempo: 6 ore di sfida post-allergene rispetto alla sfida pre-allergene
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Il reclutamento di eosinofili indotto da allergeni sarà misurato misurando il contenuto di eosinofili nel fluido ottenuto dal lavaggio delle narici, confrontando i campioni di lavaggio pre-challenge con i campioni ottenuti 6 ore dopo il challenge con l'allergene
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6 ore di sfida post-allergene rispetto alla sfida pre-allergene
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione dei neutrofili per millilitro di NLF
Lasso di tempo: 6 ore di sfida post-allergene rispetto alla sfida pre-allergene
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Il reclutamento di neutrofili indotto da allergeni sarà misurato misurando il contenuto di neutrofili nel fluido ottenuto dal lavaggio delle narici, confrontando i campioni di lavaggio pre-challenge con i campioni ottenuti 6 ore dopo il challenge con l'allergene
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6 ore di sfida post-allergene rispetto alla sfida pre-allergene
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Modifica delle citochine infiammatorie nel fluido di rivestimento epiteliale nasale (ELF)
Lasso di tempo: 6 ore di sfida post-allergene rispetto alla sfida pre-allergene
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I cambiamenti indotti dagli allergeni nelle citochine infiammatorie saranno misurati misurando le concentrazioni di questi prodotti nel fluido di rivestimento epiteliale nasale ottenuto attraverso l'uso di strisce di carta assorbente poste nelle narici, confrontando i campioni pre-sfida con i campioni ottenuti 6 ore dopo la sfida dell'allergene
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6 ore di sfida post-allergene rispetto alla sfida pre-allergene
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Cambiamento nella mucina secreta, MUC5AC, in NLF
Lasso di tempo: 6 ore di sfida post-allergene rispetto alla sfida pre-allergene
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Cambiamenti indotti dall'allergene in MUC5AC nel fluido ottenuto dal lavaggio delle narici, confrontando i campioni pre-sfida con i campioni ottenuti 6 ore dopo la sfida dell'allergene
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6 ore di sfida post-allergene rispetto alla sfida pre-allergene
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Cambiamento nella mucina secreta, MUC5B, in NLF
Lasso di tempo: 6 ore di sfida post-allergene rispetto alla sfida pre-allergene
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Cambiamenti indotti dall'allergene in MUC5B nel fluido ottenuto dal lavaggio delle narici, confrontando i campioni pre-prova con i campioni ottenuti 6 ore dopo la provocazione dell'allergene
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6 ore di sfida post-allergene rispetto alla sfida pre-allergene
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Variazione della reattività bronchiale non specifica (NSBR)
Lasso di tempo: Sfida post-allergene 24 ore contro sfida pre-allergene
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L'NSBR sarà valutato prima e 24 ore dopo il test con l'allergene utilizzando il test con metacolina, che misura la reattività delle vie aeree a un agente di broncocostrizione colinergico standard (reattività non specifica delle vie aeree).
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Sfida post-allergene 24 ore contro sfida pre-allergene
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Modifica della proteina cationica eosinofila (ECP) nell'ELF nasale
Lasso di tempo: 6 ore di sfida post-allergene rispetto alla sfida pre-allergene
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I cambiamenti indotti dall'allergene nell'ECP, un marcatore dell'attivazione degli eosinofili, saranno misurati misurando le concentrazioni di ECP nell'ELF nasale ottenute attraverso l'uso di strisce di carta assorbente poste nelle narici, confrontando i campioni pre-sfida con i campioni ottenuti 6 ore dopo la stimolazione dell'allergene
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6 ore di sfida post-allergene rispetto alla sfida pre-allergene
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Michelle Hernandez, Associate Professor of Pediatrics
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 18-2650
- 5R01HL135235 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- Protocollo di studio
- Piano di analisi statistica (SAP)
- Modulo di consenso informato (ICF)
- Relazione sullo studio clinico (CSR)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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