Az anakinra az allergiás gyulladások mentőkezelése
Anakinra, mint mentőkezelés az orr allergén által kiváltott légúti gyulladásra
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
Az asztma egyre gyakoribb krónikus betegség, amelynek súlyosbodása miatt nagyobb arányban kerül kórházba, mint sok más krónikus betegség. 2009-ben az Egyesült Államokban az asztmával kapcsolatos összes költséget évi 56 milliárd dollárra becsülték, és az asztmával összefüggő összes költség több mint fele a fekvőbeteg-kórházi kezelésnek tulajdonítható. Az allergén expozíció és a vírusfertőzés az asztma exacerbációjának leggyakoribb kiváltó okai közé tartozik. Az allergiás asztma súlyosbodását korai fázisú válasz jellemzi, amelyet előre kialakított mediátorok, például hisztamin, hízósejtekből való felszabadulása közvetít, és 3-7 órával később egy késői fázisú válasz, amelyet kemokinek és citokinek, köztük IL-1béta (IL-1b) közvetítenek. amelyek leukocitákat, például neutrofileket és eozinofileket vonzanak a légutakba, fokozzák a nyálkatermelést, kiváltják a légúti simaizom-összehúzódást, és légúti szűkületet és légúti hiperreaktivitást eredményeznek.
Míg a kortikoszteroidokat az asztma exacerbációjának kezelésének alappilléreként tartják számon, függetlenül a kiváltó októl, akut esetekben hatékonyságuknak korlátai vannak, beleértve a kezdeti 4-6 órás vagy hosszabb késleltetési időszakot a terápiás hatás előtt, valamint a széles körű immunszuppresszió miatti aggodalmat. A kortikoszteroidok gyakran hatástalanok az allergén által kiváltott légúti gyulladásnál észlelt légúti gyulladás neutrofil komponensének kezelésében. A terápiás hatás eléréséhez szükséges idő kulcsfontosságú a betegek morbiditásának és halálozásának megelőzésében. Jelenleg sürgősen szükség van olyan gyulladáscsökkentő kezelésekre, amelyek gyorsan és hatékonyan hatnak az akut asztma exacerbációiban.
A kutatók azt javasolják, hogy az IL-1 blokád elérje ezeket a célokat, és esetleg kiegészítse a kortikoszteroid hatásokat. Az Anakinra a humán IL-1 receptor antagonista (IL-1RA) FDA által jóváhagyott rekombináns formája, egy természetes gyulladáscsökkentő citokin, amely verseng az IL-1 receptorhoz kötődő agonistával, elnyomva az IL-1b és IL-1a jelátvitelt. Számos egér és in vitro vizsgálat azt mutatja, hogy az IL-1 jelátvitel közvetíti az allergén által kiváltott légúti gyulladás kulcsfontosságú jellemzőit, beleértve az eozinofil toborzást és a mucintermelést.
Az IL-1 receptor aktivitása fontos szerepet játszik az eozinofil légúti toborzásban allergén kihívás után az endothel sejtek adhéziójának indukálása és az eozinofil kemokin, az eotaxin fokozott mRNS expressziója révén a tüdő epitél sejtekben. Az 1-es típusú IL-1 receptor (IL-1R1) hiányos egerek csökkent allergiás (eozinofil) tüdőgyulladást mutatnak. A projekt szempontjából a legmegfelelőbb a vad típusú BALB/c egerek anakinra kezelése az OVA-t megelőzően, ami súlyosan csillapította a légúti eozinofilek toborzását, a citokinválaszokat, a légúti rezisztenciát és a serlegsejtek számát. Az orr allergénnel fertőzött emberekben az orrváladék az IL-1b szekréció kétfázisú mintáját mutatta, amely egybeesett a korai és a késői fázisú allergiás válaszokkal. Ezek az adatok együttesen arra utalnak, hogy az IL-1 jelátvitel fontos az allergiás eozinofil válaszreakcióban, és az anakinra nagy potenciállal rendelkezik az eozinofil gyulladás csökkentésére.
A nyálkahártya felhalmozódása szintén az allergén által kiváltott gyulladás egyik jellemzője, és valószínűleg a nyálka túlzott elválasztásából és a nyálkahártya-apparátus nem képes hatékonyan eltávolítani a nyálkát és a légúti törmeléket. A MUC5B és a MUC5AC a fő szekretált mucinok az emberi légutakban. Kimutatták, hogy az IL-1b önmagában fokozza a MUC5B és MUC5AC mucin gének hámsejt-mRNS-expresszióját.
Az Anakinra ideális jelölt az akut allergiás gyulladás mentőkezelésének tesztelésére, gyors hatáskezdetének (3-7 óra alatt éri el a csúcskoncentrációt) és rövid, 4-6 órás felezési ideje miatt. Célunk annak meghatározása, hogy az anakinra egyetlen kezelése enyhíti-e a) eozinofil aktiváció és toborzás, valamint b) mucin szekréció az orr allergénnel való kiváltása után, hogy végső soron felmérjék, hogy az anakinra képes-e enyhíteni az asztma exacerbációinak fő gyulladásos jellemzőit. Arra számítunk, hogy a preklinikai adatok alapján az anakinra-kezelés csökkenti az orr-légúti eozinofilek felszaporodását, az eozinofil aktiválódást, a gyulladásos mediátorok, a mucinok felszabadulását és a hámsejtekben bekövetkező génexpressziós változásokat az orr allergénnel való fertőzés után.
Tanulmány típusa
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Férfiak és nők 18-45 éves korig, beleértve
- Az alanyok enyhe asztmában szenvednek, amelyet az 1 másodpercen belüli kényszerített kilégzési térfogat (FEV1) jellemez, amely legalább 75%-a az előre jelzett értéknek, és a FEV1/FVC (kényszerített életkapacitás) aránya legalább 0,60 (12 órán át hörgőtágító gyógyszerek alkalmazása nélkül), ami összhangban van enyhe epizodikus vagy enyhe perzisztáló asztmában szenvedő személyek tüdőfunkciójával. Ennek a protokollnak az alkalmazásában az asztmás egyént úgy határozzuk meg, mint aki a) pozitív metakolin-terheléssel rendelkezik provokatív metakolinkoncentrációval (PC), amely 20%-kal csökkenti a FEV1-et (provokatív koncentráció a FEV1 20%-os csökkentésére (PC20) metakolin). 10 mg/ml-nél kisebb vagy azzal egyenlő; VAGY b) orvos által diagnosztizált asztma.
- VAGY allergiás rhinitisben szenvedő nem asztmás egyének
- Háziporatka (Dermatophagoides farinae) VAGY macska (Felis catus) elleni allergiás szenzibilizáció, amelyet pozitív azonnali bőrszúrási teszt igazol (korábban egy általános szűrővizsgálaton azonosították)
- Negatív terhességi teszt azoknál a nőknél, akiknél nem áll fenn a méheltávolítás és a petefészek eltávolítása, vagy akik 12 hónapja vagy tovább nem szenvedtek amenorrhoiás állapotot.
- Lehetőség az antihisztamin gyógyszerek szedésének visszatartására egy hétig a kiindulási állapot és az allergén vizsgálat előtt.
- Negatív quantiferon gold TB teszt pozitív tuberkulózis (TB) teszt ellenjavallat anakinra injekció). Az elmúlt évben végzett negatív TB-teszt (vagy 5 mm-nél kisebb indurációjú tuberkulin bőrteszt (TST) vagy negatív quantiferon TB Gold) szintén elfogadható.
- Az alanyoknak képesnek és hajlandónak kell lenniük tájékozott beleegyezés megadására.
Kizárási kritériumok:
- Bármely krónikus betegség, amelyet a PI a vizsgálatban való részvétel ellenjavallatának tekint, beleértve a jelentős szív- és érrendszeri betegségeket, a cukorbetegséget, a krónikus vesebetegséget, a krónikus pajzsmirigybetegséget, a kórtörténetben szereplő krónikus fertőzéseket vagy az immunhiányt.
- Terhesség vagy baba szoptatása.
- Latex allergia/érzékenység anamnézisében
- Allergia/érzékenység az anakinrára vagy annak összetételére
- Az orvos sürgősségi ellátást írt elő az asztma súlyosbodására az előző 12 hónapban.
- Az asztma hetente több mint kétszeri súlyosbodása, amely mérsékelten vagy súlyosan tartósan fennálló asztmában szenvedő személyekre jellemző lehet, az asztma diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó jelenlegi NHLBI-irányelvek szerint.
- Az albuterol napi követelményei az asztmás tünetek (köhögés, zihálás, mellkasi szorító érzés) miatt, amelyek mérsékelten vagy súlyosan tartósan fennálló asztmában szenvedő személyekre jellemzőek, az asztma diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó jelenlegi NHLBI-irányelvek szerint (az albuterol profilaktikus használatának kivételével edzés előtt).
- Vírusos felső légúti fertőzés a fertőzést követő 4 héten belül.
- Bármilyen akut fertőzés, amely antibiotikumot igényel az expozíciót követő 4 héten belül, vagy ismeretlen eredetű láz a fertőzést követő 4 héten belül.
- Súlyos asztma
- Mentális betegség vagy a kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés anamnézisében, amely a vizsgáló véleménye szerint akadályozná a résztvevő azon képességét, hogy megfeleljen a vizsgálati követelményeknek.
- Cigarettázás > 1 csomag havonta
- A köhögés vagy zihálás éjszakai tünetei, amelyek hetente 1-nél gyakoribbak a kiinduláskor (nem egyértelműen felismerhető vírus által kiváltott asztma súlyosbodása során), amelyek jellemzőek lennének egy közepesen súlyos vagy súlyos tartósan fennálló asztmában szenvedő személyre, amint azt az asztma diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó jelenlegi NHLBI-irányelvek felvázolják. .
- Allergia/érzékenység a vizsgált gyógyszerekre vagy készítményeikre
- Metakolinnal vagy más paraszimpatomimetikumokkal szembeni ismert túlérzékenység
- Az asztma intubációjának története
- Nem hajlandó korlátozni a kávé, tea, kóla, csokoládé vagy más koffeint tartalmazó élelmiszerek fogyasztását éjfél után azokon a napokon, amikor metakolin-próbát és orr-allergén-próbát kell végezni.
- Nem hajlandó megbízható fogamzásgátlást alkalmazni, ha szexuálisan aktív (IUD, fogamzásgátló tabletták/tapasz).
A következő gyógyszerek alkalmazása:
- Szisztémás szteroid terápia alkalmazása a megelőző 12 hónapban az asztma súlyosbodására. Az elmúlt évben a szisztémás szteroidok minden alkalmazását a vizsgálatot végző orvos felülvizsgálja.
- Azoknak az alanyoknak, akiknek napi inhalációs kortikoszteroidokat, kromolint vagy leukotrién-gátlókat (Montelukast vagy Zafirlukast) írnak fel, legalább 4 héttel a szűrési látogatásuk előtt abba kell hagyniuk ezeknek a gyógyszereknek a szedését.
- Napi teofillin használata az elmúlt hónapban.
- Napi albuterol szükséglet az asztmás tünetek (köhögés, zihálás, mellkasi szorító érzés) miatt, amely mérsékelten vagy súlyosan tartósan fennálló asztmában szenvedő személyekre jellemző, amint azt az asztma diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó jelenlegi NHLBI-irányelvek felvázolják. (Nem tartalmazza az albuterol edzés előtti profilaktikus használatát).
- A megelőző 12 hónap során alkalmazott immunszuppresszáns kezelést a vizsgálatot végző orvos felülvizsgálja.
- Bármilyen immunmoduláló terápia alkalmazása az elmúlt 12 hónapban.
- Béta-blokkoló gyógyszerek alkalmazása
- Antihisztaminok az allergén provokációt megelőző 5 napban
- Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), beleértve az aszpirint is, rutinszerű alkalmazása.
Fizikai/laboratóriumi indikációk:
- Rendellenességek a tüdő auskultációjában
- Hőmérséklet >37,8 C
- <94% oxigéntelítettség
- Szisztolés vérnyomás >150 Hgmm vagy <90 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >90 Hgmm vagy <60 Hgmm
- Abszolút neutrofilszám (ANC) <1,4 x 109/L
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Crossover kiosztás
- Maszkolás: Kettős
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Egyéb: Anakinra (1. periódus), majd placebo (2. periódus)
Az ebbe a karba randomizált alanyok egyetlen 1 mg/kg anakinra injekciót kapnak (maximális adag 100 mg), szubkután beadva az első allergénfertőzés után (1. periódus), majd a megfelelő sóoldatos placebót a második allergénfertőzés után (2. periódus). .
|
Egyetlen 1 mg/ttkg szubkután injekciót (legfeljebb 100 mg) anakinrát kell beadni az orr allergénnel való fertőzés után.
Más nevek:
Egyetlen szubkután nátrium-klorid-injekciót (placebo) kell beadni az orr allergénnel való érintkezése után.
Szabványos háziporatka (Dermatophagoides farinae) allergén kivonat (Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Azok a résztvevők, akik érzékenyek a háziporatkára (bőrszúrás-teszttel meghatározva), intranazális fertőzésen esnek át háziporatka-allergén kivonattal.
Minden résztvevő egyetlen allergénnel (házi poratka vagy macskaszőr) átesik az allergén kihíváson.
Más nevek:
Szabványos macskaszőr allergén kivonat (Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Azok a résztvevők, akik érzékenyek a macskaszőrre (bőrszúrás-teszttel határozzák meg), intranazális fertőzésen esnek át macskaszőr allergén kivonattal.
Minden résztvevő egyetlen allergénnel (házi poratka vagy macskaszőr) átesik az allergén kihíváson.
Más nevek:
|
|
Egyéb: Placebo (1. periódus), majd Anakinra (2. periódus)
Az ebbe a karba véletlenszerűen besorolt alanyok egyetlen injekciós sóoldatos placebót kapnak, szubkután beadva az első allergénfertőzés után (1. periódus), majd 1 mg/kg anakinrát (maximális dózis 100 mg) a második allergénfertőzés után (2. periódus) szubkután beadva. .
|
Egyetlen 1 mg/ttkg szubkután injekciót (legfeljebb 100 mg) anakinrát kell beadni az orr allergénnel való fertőzés után.
Más nevek:
Egyetlen szubkután nátrium-klorid-injekciót (placebo) kell beadni az orr allergénnel való érintkezése után.
Szabványos háziporatka (Dermatophagoides farinae) allergén kivonat (Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Azok a résztvevők, akik érzékenyek a háziporatkára (bőrszúrás-teszttel meghatározva), intranazális fertőzésen esnek át háziporatka-allergén kivonattal.
Minden résztvevő egyetlen allergénnel (házi poratka vagy macskaszőr) átesik az allergén kihíváson.
Más nevek:
Szabványos macskaszőr allergén kivonat (Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Azok a résztvevők, akik érzékenyek a macskaszőrre (bőrszúrás-teszttel határozzák meg), intranazális fertőzésen esnek át macskaszőr allergén kivonattal.
Minden résztvevő egyetlen allergénnel (házi poratka vagy macskaszőr) átesik az allergén kihíváson.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az eozinofilek számának változása az orrmosó folyadék milliliterében (NLF)
Időkeret: 6 órával az allergén kihívás után, szemben az allergén előtti kihívással
|
Az allergén által kiváltott eozinofil felszaporodást úgy mérik, hogy megmérik az orr-öblítésből nyert folyadék eozinofil tartalmát, összehasonlítva a provokáció előtti öblítési mintákat az allergén provokáció után 6 órával vett mintákkal.
|
6 órával az allergén kihívás után, szemben az allergén előtti kihívással
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A neutrofilek számának változása milliliterenként NLF
Időkeret: 6 órával az allergén kihívás után, szemben az allergén előtti kihívással
|
Az allergén által kiváltott neutrofil felszaporodást úgy mérik, hogy mérik a neutrofilek tartalmát az orr-öblítésből nyert folyadékban, összehasonlítva a provokáció előtti öblítési mintákat az allergén provokáció után 6 órával vett mintákkal.
|
6 órával az allergén kihívás után, szemben az allergén előtti kihívással
|
|
A gyulladásos citokinek változása az orrhámbélelő folyadékban (ELF)
Időkeret: 6 órával az allergén kihívás után, szemben az allergén előtti kihívással
|
A gyulladásos citokinek allergén által kiváltott változásait úgy mérik, hogy mérik ezeknek a termékeknek a koncentrációját az orrhámburkoló folyadékban, amelyet a torkolatba helyezett abszorbens papírcsíkok felhasználásával nyernek, és összehasonlítják a fertőzés előtti mintákat a 6 órával az allergénnel való fertőzés után vett mintákkal.
|
6 órával az allergén kihívás után, szemben az allergén előtti kihívással
|
|
Változás a szekretált mucinban, MUC5AC, az NLF-ben
Időkeret: 6 órával az allergén kihívás után, szemben az allergén előtti kihívással
|
Allergén által kiváltott változások a MUC5AC-ban az orr öblítésével nyert folyadékban, összehasonlítva a fertőzés előtti mintákat a 6 órával az allergénnel való provokálás után vett mintákkal
|
6 órával az allergén kihívás után, szemben az allergén előtti kihívással
|
|
Változás a szekretált mucinban, a MUC5B-ben az NLF-ben
Időkeret: 6 órával az allergén kihívás után, szemben az allergén előtti kihívással
|
Allergén által kiváltott változások a MUC5B-ben az orr-öblítéssel nyert folyadékban, összehasonlítva a fertőzés előtti mintákat a 6 órával az allergénfertőzés után vett mintákkal
|
6 órával az allergén kihívás után, szemben az allergén előtti kihívással
|
|
Változás a nem specifikus bronchiális reaktivitásban (NSBR)
Időkeret: 24 órával az allergén kihívás után, szemben az allergén előtti kihívással
|
Az NSBR-t az allergén provokáció előtt és 24 órával azután értékelik metakolin provokációval, amely méri a légutak érzékenységét egy standard kolinerg bronchokonstrikciós szerre (nem specifikus légúti reaktivitás).
|
24 órával az allergén kihívás után, szemben az allergén előtti kihívással
|
|
Az eozinofil kationos fehérje (ECP) változása nazális ELF-ben
Időkeret: 6 órával az allergén kihívás után, szemben az allergén előtti kihívással
|
Az eozinofil aktiváció markere, az ECP allergén által kiváltott változásait az orr ELF-ben lévő ECP-koncentráció mérésével mérik, amelyet a torkolatba helyezett abszorbens papírcsíkok használatával kaptak, összehasonlítva a fertőzés előtti mintákat a 6 órával az allergén provokáció után kapott mintákkal.
|
6 órával az allergén kihívás után, szemben az allergén előtti kihívással
|
Együttműködők és nyomozók
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Michelle Hernandez, Associate Professor of Pediatrics
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Várható)
A tanulmány befejezése (Várható)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 18-2650
- 5R01HL135235 (Az Egyesült Államok NIH támogatása/szerződése)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
IPD terv leírása
IPD megosztási időkeret
IPD-megosztási hozzáférési feltételek
Az IPD megosztását támogató információ típusa
- Tanulmányi Protokoll
- Statisztikai elemzési terv (SAP)
- Tájékozott hozzájárulási űrlap (ICF)
- Klinikai vizsgálati jelentés (CSR)
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .