Anakinra jako leczenie ratunkowe w zapaleniu alergicznym
Anakinra jako leczenie ratunkowe w zapaleniu dróg oddechowych wywołanym alergenem nosowym
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
Astma jest coraz bardziej powszechną chorobą przewlekłą, z wyższym odsetkiem hospitalizacji z powodu zaostrzenia niż w przypadku wielu innych chorób przewlekłych. W 2009 roku całkowite koszty związane z astmą w Stanach Zjednoczonych oszacowano na 56 miliardów dolarów rocznie, a ponad połowę całkowitych kosztów związanych z astmą przypisano hospitalizacji. Ekspozycja na alergeny i infekcje wirusowe należą do najczęstszych czynników wywołujących zaostrzenia astmy. Zaostrzenia astmy alergicznej charakteryzują się odpowiedzią wczesnej fazy, w której pośredniczy uwolnienie preformowanych mediatorów, takich jak histamina, z komórek tucznych, oraz odpowiedzią późnej fazy 3-7 godzin później, w której pośredniczą chemokiny i cytokiny, w tym IL-1beta (IL-1b), które przyciągają leukocyty, takie jak neutrofile i eozynofile, do dróg oddechowych, zwiększają produkcję śluzu, wywołują skurcz mięśni gładkich dróg oddechowych i powodują zwężenie dróg oddechowych i nadreaktywność dróg oddechowych.
Chociaż kortykosteroidy są uważane za podstawę leczenia zaostrzenia astmy niezależnie od przyczyny, istnieją ograniczenia ich skuteczności w stanach ostrych, w tym początkowy okres zwłoki wynoszący 4-6 godzin lub więcej przed uzyskaniem efektu terapeutycznego oraz obawa przed szeroką immunosupresją. Kortykosteroidy są często nieskuteczne w leczeniu neutrofilowego składnika zapalenia dróg oddechowych obserwowanego w zapaleniu dróg oddechowych wywołanym przez alergen. Czas uzyskania korzyści terapeutycznej ma kluczowe znaczenie w zapobieganiu zachorowalności i śmiertelności pacjentów. Obecnie istnieje pilne zapotrzebowanie na leki przeciwzapalne, które działają szybko i skutecznie w ostrych zaostrzeniach astmy.
Badacze sugerują, że blokada IL-1 może osiągnąć te cele i być może uzupełnia działanie kortykosteroidów. Anakinra jest zatwierdzoną przez FDA rekombinowaną formą antagonisty ludzkiego receptora IL-1 (IL-1RA), naturalną przeciwzapalną cytokiną, która konkuruje z agonistą wiążącym się z receptorem IL-1, hamując przekazywanie sygnałów przez IL-1b i IL-1a. Liczne badania na myszach i in vitro wskazują, że sygnalizacja IL-1 pośredniczy w kluczowych cechach zapalenia dróg oddechowych wywołanego przez alergen, w tym rekrutacji eozynofili i produkcji mucyny.
Aktywność receptora IL-1 jest ważna dla rekrutacji eozynofili w drogach oddechowych po prowokacji alergenem poprzez indukowanie adhezji komórek śródbłonka i poprzez zwiększoną ekspresję mRNA chemokiny eozynofili, eotaksyny, w komórkach nabłonka płuc. Myszy z niedoborem receptora IL-1 typu 1 (IL-1R1) wykazują zmniejszone alergiczne (eozynofilowe) zapalenie płuc. Najbardziej istotne dla tego projektu jest to, że leczenie anakinrą myszy BALB/c typu dzikiego przed prowokacją OVA poważnie osłabiło rekrutację eozynofili w drogach oddechowych, odpowiedzi cytokin, opór w drogach oddechowych i liczbę komórek kubkowych. U ludzi poddawanych prowokacji alergenem donosowym wydzieliny z nosa wykazywały dwufazowy wzór wydzielania IL-1b, który zbiegł się z reakcjami alergicznymi wczesnej i późnej fazy. Dane te łącznie sugerują, że sygnalizacja IL-1 jest ważna w alergicznej odpowiedzi eozynofilowej i że anakinra ma duży potencjał zmniejszania zapalenia eozynofilowego.
Akumulacja śluzu jest również cechą zapalenia wywołanego alergenem i prawdopodobnie wynika z nadmiernego wydzielania śluzu i niewydolności aparatu śluzowo-rzęskowego w skutecznym usuwaniu tego śluzu i zanieczyszczeń z dróg oddechowych. MUC5B i MUC5AC to główne mucyny wydzielane w drogach oddechowych człowieka. Wykazano, że sama IL-1b indukuje zwiększoną ekspresję mRNA komórek nabłonkowych genów mucyny MUC5B i MUC5AC.
Anakinra jest idealnym kandydatem do przetestowania jako lek ratunkowy w ostrym zapaleniu alergicznym ze względu na szybki początek działania (osiąga maksymalne stężenie w ciągu 3-7 godzin) i krótki okres półtrwania wynoszący 4-6 godzin. Naszym celem jest ustalenie, czy jedno leczenie anakinrą łagodzi a). aktywacji i rekrutacji eozynofili oraz b) wydzielania mucyny po prowokacji alergenem donosowym, aby ostatecznie ocenić, czy anakinra może złagodzić kluczowe cechy zapalne zaostrzeń astmy. Oczekujemy, że leczenie anakinrą zmniejszy rekrutację eozynofili w drogach oddechowych, aktywację eozynofilów, uwalnianie mediatorów zapalnych, mucyn i zmiany ekspresji genów w komórkach nabłonka po prowokacji alergenem donosowym na podstawie danych przedklinicznych z użyciem anakinry z prowokacją OVA.
Typ studiów
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Mężczyźni i kobiety w wieku 18-45 lat włącznie
- Pacjenci będą mieli łagodną astmę charakteryzującą się natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) co najmniej 75% wartości należnej i stosunkiem FEV1/FVC (natężona pojemność życiowa) co najmniej 0,60 (bez stosowania leków rozszerzających oskrzela przez 12 godzin), zgodne z czynnością płuc osób z łagodną epizodyczną lub łagodną przewlekłą astmą. Dla celów tego protokołu, osoba z astmą zostanie zdefiniowana jako mająca a) pozytywną prowokację metacholiną z prowokacyjnym stężeniem (PC) metacholiny powodującym 20% spadek FEV1 (Prowokacyjne Stężenie zmniejszające FEV1 o 20% (PC20) metacholiny) o stężeniu mniejszym lub równym 10 mg/ml; LUB b) astma rozpoznana przez lekarza.
- LUB osoby bez astmy z alergicznym nieżytem nosa
- Uczulenie alergiczne na roztocze kurzu domowego (Dermatophagoides farinae) LUB kota (Felis catus) potwierdzone dodatnią natychmiastową odpowiedzią w teście skórnym (stwierdzone wcześniej podczas ogólnej wizyty przesiewowej)
- Negatywny test ciążowy dla kobiet, które nie są w stanie po histerektomii z wycięciem jajników lub które nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej.
- Możliwość odstawienia leków przeciwhistaminowych na jeden tydzień przed wizytą wyjściową i prowokacją alergenową.
- Negatywny test na gruźlicę quantiferon gold dodatni test na gruźlicę (TB) jest przeciwwskazaniem do iniekcji anakinry). Dopuszczalny jest również ujemny wynik testu na gruźlicę w ciągu ostatniego roku (skórna próba tuberkulinowa (TST) ze stwardnieniem poniżej 5 mm lub ujemny wynik testu ilościowego TB Gold).
- Osoby badane muszą być zdolne i chętne do wyrażenia świadomej zgody.
Kryteria wyłączenia:
- Każda przewlekła choroba uznana przez PI za przeciwwskazanie do udziału w badaniu, w tym istotna choroba układu krążenia, cukrzyca, przewlekła choroba nerek, przewlekła choroba tarczycy, przewlekła infekcja w wywiadzie lub niedobór odporności.
- Ciąża lub karmienie dziecka.
- Historia alergii/wrażliwości na lateks
- Alergia/wrażliwość na anakinrę lub jej preparat
- Zalecone przez lekarza leczenie doraźne w przypadku zaostrzenia astmy w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
- Zaostrzenie astmy częściej niż 2x/tydzień, które może być charakterystyczne dla osoby z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmą, zgodnie z aktualnymi wytycznymi NHLBI dotyczącymi diagnozowania i leczenia astmy.
- Dzienne zapotrzebowanie na albuterol ze względu na objawy astmy (kaszel, świszczący oddech, ucisk w klatce piersiowej), które byłyby charakterystyczne dla osoby z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmą, zgodnie z aktualnymi wytycznymi NHLBI dotyczącymi diagnozowania i leczenia astmy (z wyłączeniem profilaktycznego stosowania albuterolu) przed treningiem).
- Wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych w ciągu 4 tygodni od prowokacji.
- Każda ostra infekcja wymagająca antybiotyków w ciągu 4 tygodni od ekspozycji lub gorączka nieznanego pochodzenia w ciągu 4 tygodni od prowokacji.
- Ciężka astma
- Choroba psychiczna lub historia nadużywania narkotyków lub alkoholu, które w opinii badacza mogłyby zakłócić zdolność uczestnika do przestrzegania wymagań badania.
- Palenie papierosów >1 paczka miesięcznie
- Nocne objawy kaszlu lub świszczącego oddechu częściej niż 1x/tydzień na początku badania (nie podczas wyraźnie rozpoznanego zaostrzenia astmy wywołanego przez wirusy), które byłyby charakterystyczne dla osoby z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmą, zgodnie z aktualnymi wytycznymi NHLBI dotyczącymi rozpoznawania i leczenia astmy .
- Alergia/wrażliwość na badane leki lub ich preparaty
- Znana nadwrażliwość na metacholinę lub inne parasympatykomimetyki
- Historia intubacji astmy
- Niechęć do ograniczenia kawy, herbaty, coli, czekolady lub innych pokarmów zawierających kofeinę po północy w dniach, w których mają być wykonane próby prowokacyjne z metacholiną i alergeny nosowe.
- Niechęć do stosowania skutecznej antykoncepcji, jeśli jest aktywna seksualnie (IUD, pigułki/plastry antykoncepcyjne).
Stosowanie następujących leków:
- Stosowanie steroidoterapii ogólnoustrojowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy w przypadku zaostrzenia astmy. Każde zastosowanie sterydów ogólnoustrojowych w ciągu ostatniego roku zostanie zweryfikowane przez lekarza prowadzącego badanie.
- Pacjenci, którym codziennie przepisuje się wziewne kortykosteroidy, kromoglikan lub inhibitory leukotrienów (Montelukast lub Zafirlukast), będą musieli odstawić te leki co najmniej 4 tygodnie przed wizytą przesiewową.
- Codzienne stosowanie teofiliny w ciągu ostatniego miesiąca.
- Dzienne zapotrzebowanie na albuterol z powodu objawów astmy (kaszel, świszczący oddech, ucisk w klatce piersiowej), które byłyby charakterystyczne dla osoby z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmą, zgodnie z aktualnymi wytycznymi NHLBI dotyczącymi diagnozowania i leczenia astmy. (Nie obejmuje profilaktycznego stosowania albuterolu przed ćwiczeniami).
- Stosowanie jakiejkolwiek terapii immunosupresyjnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy zostanie ocenione przez lekarza prowadzącego badanie.
- Stosowanie jakiejkolwiek terapii immunomodulacyjnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
- Stosowanie leków beta-adrenolitycznych
- Leki przeciwhistaminowe w ciągu 5 dni przed prowokacją alergenową
- Rutynowe stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym aspiryny.
Wskazania fizyczne/laboratoryjne:
- Nieprawidłowości w osłuchiwaniu płuc
- Temperatura >37,8 C
- Nasycenie tlenem <94%
- Skurczowe BP>150 mmHg lub <90 mmHg lub rozkurczowe BP>90 mmHg lub <60 mmHg
- Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <1,4 x 109/l
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Zadanie krzyżowe
- Maskowanie: Podwójnie
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Inny: Anakinra (okres 1), a następnie placebo (okres 2)
Pacjenci przydzieleni losowo do tej grupy otrzymają pojedyncze wstrzyknięcie anakinry 1 mg/kg (maksymalna dawka 100 mg) podane podskórnie po pierwszej prowokacji alergenem (okres 1), a następnie placebo z solą fizjologiczną po drugiej prowokacji alergenem (okres 2). .
|
Pojedyncza iniekcja podskórna 1 mg/kg (do 100 mg) anakinry zostanie podana po donosowej prowokacji alergenem.
Inne nazwy:
Po donosowej prowokacji alergenem zostanie podane pojedyncze podskórne wstrzyknięcie chlorku sodu (placebo).
Standaryzowany ekstrakt alergenu roztoczy kurzu domowego (Dermatophagoides farinae) (dostarczony przez Greer Laboratories, Lenoir, Karolina Północna).
Uczestnicy, którzy są uczuleni na roztocza kurzu domowego (stwierdzone na podstawie punktowych testów skórnych) zostaną poddani donosowej prowokacji wyciągiem alergenów roztoczy kurzu domowego.
Wszyscy uczestnicy zostaną poddani prowokacji alergenowej z pojedynczym alergenem (roztocza kurzu domowego lub sierść kota).
Inne nazwy:
Standaryzowany ekstrakt alergenu sierści kota (dostarczony przez Greer Laboratories, Lenoir, Karolina Północna).
Uczestnicy, którzy są uczuleni na kocią sierść (określoną na podstawie punktowych testów skórnych), zostaną poddani donosowej prowokacji z ekstraktem alergenu sierści kota.
Wszyscy uczestnicy zostaną poddani prowokacji alergenowej z pojedynczym alergenem (roztocza kurzu domowego lub sierść kota).
Inne nazwy:
|
|
Inny: Placebo (okres 1), a następnie Anakinra (okres 2)
Pacjenci przydzieleni losowo do tej grupy otrzymają podskórnie pojedyncze wstrzyknięcie soli fizjologicznej placebo po pierwszym kontakcie z alergenem (okres 1), a następnie anakinrę w dawce 1 mg/kg (maksymalna dawka 100 mg) podaną podskórnie po drugim kontakcie z alergenem (okres 2). .
|
Pojedyncza iniekcja podskórna 1 mg/kg (do 100 mg) anakinry zostanie podana po donosowej prowokacji alergenem.
Inne nazwy:
Po donosowej prowokacji alergenem zostanie podane pojedyncze podskórne wstrzyknięcie chlorku sodu (placebo).
Standaryzowany ekstrakt alergenu roztoczy kurzu domowego (Dermatophagoides farinae) (dostarczony przez Greer Laboratories, Lenoir, Karolina Północna).
Uczestnicy, którzy są uczuleni na roztocza kurzu domowego (stwierdzone na podstawie punktowych testów skórnych) zostaną poddani donosowej prowokacji wyciągiem alergenów roztoczy kurzu domowego.
Wszyscy uczestnicy zostaną poddani prowokacji alergenowej z pojedynczym alergenem (roztocza kurzu domowego lub sierść kota).
Inne nazwy:
Standaryzowany ekstrakt alergenu sierści kota (dostarczony przez Greer Laboratories, Lenoir, Karolina Północna).
Uczestnicy, którzy są uczuleni na kocią sierść (określoną na podstawie punktowych testów skórnych), zostaną poddani donosowej prowokacji z ekstraktem alergenu sierści kota.
Wszyscy uczestnicy zostaną poddani prowokacji alergenowej z pojedynczym alergenem (roztocza kurzu domowego lub sierść kota).
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiana liczby eozynofili na mililitr płynu do płukania nosa (NLF)
Ramy czasowe: 6-godzinna prowokacja po alergenie w porównaniu z prowokacją przed alergenem
|
Rekrutacja eozynofili indukowana alergenem będzie mierzona poprzez pomiar zawartości eozynofili w płynie uzyskanym z płukania nozdrzy, porównując próbki popłuczyn sprzed prowokacji z próbkami uzyskanymi 6 godzin po prowokacji alergenem
|
6-godzinna prowokacja po alergenie w porównaniu z prowokacją przed alergenem
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiana liczby neutrofili na mililitr NLF
Ramy czasowe: 6-godzinna prowokacja po alergenie w porównaniu z prowokacją przed alergenem
|
Rekrutacja neutrofili wywołana alergenem będzie mierzona poprzez pomiar zawartości neutrofilów w płynie uzyskanym z płukania nozdrzy, porównując próbki popłuczyn sprzed prowokacji z próbkami uzyskanymi 6 godzin po prowokacji alergenem
|
6-godzinna prowokacja po alergenie w porównaniu z prowokacją przed alergenem
|
|
Zmiana cytokin zapalnych w płynie wyściółki nabłonka nosa (ELF)
Ramy czasowe: 6-godzinna prowokacja po alergenie w porównaniu z prowokacją przed alergenem
|
Wywołane przez alergen zmiany w cytokinach zapalnych będą mierzone poprzez pomiar stężeń tych produktów w płynie wyściółki nabłonka nosa uzyskanym za pomocą pasków bibuły chłonnej umieszczonych w nozdrzach, porównując próbki przed prowokacją z próbkami uzyskanymi 6 godzin po prowokacji alergenem
|
6-godzinna prowokacja po alergenie w porównaniu z prowokacją przed alergenem
|
|
Zmiana wydzielanej mucyny, MUC5AC, w NLF
Ramy czasowe: 6-godzinna prowokacja po alergenie w porównaniu z prowokacją przed alergenem
|
Wywołane alergenem zmiany w MUC5AC w płynie uzyskanym przez płukanie nozdrzy, porównanie próbek przed prowokacją z próbkami uzyskanymi 6 godzin po prowokacji alergenem
|
6-godzinna prowokacja po alergenie w porównaniu z prowokacją przed alergenem
|
|
Zmiana wydzielanej mucyny, MUC5B, w NLF
Ramy czasowe: 6-godzinna prowokacja po alergenie w porównaniu z prowokacją przed alergenem
|
Wywołane alergenem zmiany w MUC5B w płynie uzyskanym przez płukanie nozdrzy, porównanie próbek przed prowokacją z próbkami uzyskanymi 6 godzin po prowokacji alergenem
|
6-godzinna prowokacja po alergenie w porównaniu z prowokacją przed alergenem
|
|
Zmiana niespecyficznej reaktywności oskrzeli (NSBR)
Ramy czasowe: 24-godzinna prowokacja po alergenie w porównaniu z prowokacją przed alergenem
|
NSBR zostanie oceniony przed i 24 godziny po prowokacji alergenem przy użyciu prowokacji metacholiną, która mierzy reakcję dróg oddechowych na standardowy cholinergiczny środek zwężający oskrzela (niespecyficzna reaktywność dróg oddechowych).
|
24-godzinna prowokacja po alergenie w porównaniu z prowokacją przed alergenem
|
|
Zmiana eozynofilowego białka kationowego (ECP) w nosowym ELF
Ramy czasowe: 6-godzinna prowokacja po alergenie w porównaniu z prowokacją przed alergenem
|
Wywołane alergenem zmiany w ECP, markerze aktywacji eozynofili, będą mierzone poprzez pomiar stężeń ECP w nosowej ELF uzyskanych za pomocą pasków bibuły chłonnej umieszczonych w nozdrzach, porównując próbki przed prowokacją z próbkami uzyskanymi 6 godzin po prowokacji alergenem
|
6-godzinna prowokacja po alergenie w porównaniu z prowokacją przed alergenem
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Michelle Hernandez, Associate Professor of Pediatrics
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 18-2650
- 5R01HL135235 (Grant/umowa NIH USA)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Opis planu IPD
Ramy czasowe udostępniania IPD
Kryteria dostępu do udostępniania IPD
Typ informacji pomocniczych dotyczących udostępniania IPD
- Protokół badania
- Plan analizy statystycznej (SAP)
- Formularz świadomej zgody (ICF)
- Raport z badania klinicznego (CSR)
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Anakinra
-
University of AthensZakończonyChoroba wieńcowa | Zapalenie | ReumatyzmGrecja
-
University of North Carolina, Chapel HillNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)Wycofane
-
University of North Carolina, Chapel HillNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)Wycofane
-
Weill Medical College of Cornell UniversitySwedish Orphan BiovitrumWycofaneCovid19 | Powikłania wentylacji mechanicznej | Burza CytokinowaStany Zjednoczone
-
Virginia Commonwealth UniversityAmerican Heart Association; National Center for Advancing Translational Sciences...Zakończony
-
National Institute of Arthritis and Musculoskeletal...ZakończonyChoroby układu odpornościowego | Autoimmunologiczne zaburzenie tkanki łącznejStany Zjednoczone
-
Centre Hospitalier Intercommunal de Toulon La Seyne...Assistance Publique Hopitaux De Marseille; Hôpital d'instruction des armées...Zakończony
-
Azienda Ospedaliero, Universitaria Ospedali RiunitiRekrutacyjnyNawracające zapalenie osierdziaWłochy
-
Virginia Commonwealth UniversityNational Institutes of Health (NIH); National Center for Research Resources...ZakończonyNiewydolność sercaStany Zjednoczone