Anakinra som en räddningsbehandling för allergisk inflammation
Anakinra som en räddningsbehandling för näsallergenutmaning-inducerad luftvägsinflammation
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Astma är en allt vanligare kronisk sjukdom med högre frekvens av sjukhusvistelser för exacerbation än många andra kroniska tillstånd. År 2009 uppskattades de totala astmakostnaderna i USA till 56 miljarder dollar per år, och över hälften av de totala astmarelaterade kostnaderna hänfördes till sjukhusvistelse på sjukhus. Allergenexponering och virusinfektion är bland de vanligaste triggerna för astmaexacerbationer. Exacerbationer av allergisk astma kännetecknas av ett svar i tidig fas, medierat av frisättning av förformade mediatorer som histamin från mastceller, och ett svar i sen fas 3-7 timmar senare medierat av kemokiner och cytokiner, inklusive IL-1beta (IL-1b), som attraherar leukocyter som neutrofiler och eosinofiler till luftvägarna, ökar slemproduktionen, utlöser sammandragning av glatt muskulatur i luftvägarna och resulterar i luftvägskonstriktion och hyperreaktivitet i luftvägarna.
Även om kortikosteroider anses vara en stöttepelare i behandlingen för astmaexacerbation oavsett utlösande faktor, finns det begränsningar för deras effektivitet i den akuta miljön inklusive den initiala fördröjningsperioden på 4-6 timmar eller mer innan terapeutisk effekt och oro för bred immunsuppression. Kortikosteroider är ofta ineffektiva vid behandling av den neutrofila komponenten av luftvägsinflammation som ses med allergeninducerad luftvägsinflammation. Tid till terapeutisk nytta är nyckeln för att förebygga sjuklighet och dödlighet hos patienter. För närvarande finns det ett akut behov av antiinflammatoriska behandlingar som fungerar snabbt och effektivt vid akuta astmaexacerbationer.
Utredarna föreslår att IL-1-blockad kan uppnå dessa mål och kanske komplettera kortikosteroidverkan. Anakinra är en FDA-godkänd rekombinant form av human IL-1-receptorantagonist (IL-1RA), en naturlig antiinflammatorisk cytokin som konkurrerar med agonistbindning till IL-1-receptorn, vilket undertrycker IL-1b- och IL-1a-signalering. Flera murina och in vitro-studier indikerar att IL-1-signalering förmedlar nyckeldrag i allergeninducerad luftvägsinflammation, inklusive rekrytering av eosinofiler och mucinproduktion.
IL-1-receptoraktivitet är viktig för rekrytering av eosinofila luftvägar efter allergenutmaning genom att inducera endotelcellvidhäftning och genom ökat mRNA-uttryck av det eosinofila kemokinet eotaxin i lungepitelceller. Möss med brist på IL-1-receptor typ 1 (IL-1R1) uppvisar minskad allergisk (eosinofil) lunginflammation. Mest relevant för detta projekt, anakinra-behandling av vildtyps BALB/c-möss före OVA-utmaning dämpade kraftigt rekrytering av eosinofiler i luftvägarna, cytokinsvar, luftvägsmotstånd och antal bägare. Hos människor som genomgick nasala allergenutmaning visade nasala sekret ett bifasiskt mönster av IL-1b-utsöndring som sammanföll med de allergiska reaktionerna i tidig fas och sen fas. Dessa data antyder tillsammans att IL-1-signalering är viktig i det allergiska eosinofila svaret och att anakinra har hög potential att minska eosinofil inflammation.
Slemackumulering är också ett kännetecken för allergeninducerad inflammation och är sannolikt ett resultat av överutsöndring av slem och misslyckande hos mucociliärapparaten att effektivt rensa bort detta slem och luftvägsrester. MUC5B och MUC5AC är de huvudsakliga utsöndrade mucinerna i de mänskliga luftvägarna. Enbart IL-1b har visat sig inducera ökat epitelcell-mRNA-uttryck av mucingenerna MUC5B och MUC5AC.
Anakinra är en idealisk kandidat att testa som en räddningsbehandling för akut allergisk inflammation på grund av dess snabba insättande effekt (når maximala koncentrationer på 3-7 timmar) och en kort halveringstid på 4-6 timmar. Vårt mål är att avgöra om en behandling av anakinra mildrar a). eosinofilaktivering och rekrytering och b) mucinutsöndring, efter nasal allergenutmaning, för att slutligen bedöma om anakinra kan lindra viktiga inflammatoriska egenskaper vid astmaexacerbationer. Vi förväntar oss att behandling med anakinra kommer att minska rekrytering av eosinofiler i näsan i luftvägarna, eosinofilaktivering, frisättning av inflammatoriska mediatorer, muciner och genuttrycksförändringar i epitelceller efter nasal allergenutmaning baserat på prekliniska data med anakinra med OVA-utmaning.
Studietyp
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Män och kvinnor i åldrarna 18-45 år, inklusive
- Försökspersonerna kommer att ha mild astma som kännetecknas av en forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) på minst 75 % av förväntad och FEV1/FVC (Forced Vital Capacity)-kvot på minst 0,60 (utan användning av luftrörsvidgande mediciner under 12 timmar), överensstämmer med lungfunktionen hos personer med mild episodisk eller mild ihållande astma. För detta protokolls syfte kommer en astmatisk individ att definieras som att ha en) positiv metakolinutmaning med en provocerande koncentration (PC) av metakolin som ger en 20% minskning av FEV1 (Provocativ koncentration för att minska FEV1 med 20% (PC20) metakolin) med mindre än eller lika med 10 mg/ml; ELLER b) läkarediagnostiserad astma.
- ELLER icke-astmatiska individer med allergisk rinit
- Allergisk sensibilisering mot husdammskvalster (Dermatophagoides farinae) ELLER katt (Felis catus) som bekräftats av positivt omedelbart hudpricktestsvar (identifierats tidigare vid ett allmänt screeningbesök)
- Negativt graviditetstest för kvinnor som inte är status efter hysterektomi med ooforektomi eller som inte har varit amenorré på 12 månader eller mer.
- Möjlighet att hålla inne antihistaminläkemedel i en vecka före utgångs- och allergenutmaningsbesök.
- Negativt quantiferon gold TB-test positivt tuberkulos (TB) test är en kontraindikation för anakinra-injektion. Ett negativt TB-test under det senaste året (antingen tuberkulin hudtest (TST) med mindre än 5 mm induration eller negativt kvantiferon TB Gold) är också acceptabelt.
- Försökspersoner måste kunna och vilja ge informerat samtycke.
Exklusions kriterier:
- Varje kroniskt medicinskt tillstånd som av PI betraktas som en kontraindikation för deltagande i studien, inklusive signifikant hjärt-kärlsjukdom, diabetes, kronisk njursjukdom, kronisk sköldkörtelsjukdom, historia av kroniska infektioner eller immunbrist.
- Graviditet eller amning av ett barn.
- Historik av latexallergi/känslighet
- Allergi/känslighet mot anakinra eller dess formulering
- Läkare ledde akut behandling för en astmaexacerbation under de föregående 12 månaderna.
- Förvärring av astma mer än 2 gånger/vecka, vilket kan vara kännetecken för en person med måttlig eller svår ihållande astma enligt de nuvarande NHLBI-riktlinjerna för diagnos och hantering av astma.
- Dagliga behov av albuterol på grund av astmasymtom (hosta, pipande andning, tryck över bröstet) som skulle vara karakteristiskt för en person med måttlig eller svår ihållande astma enligt de nuvarande NHLBI-riktlinjerna för diagnos och hantering av astma (inte inkludera profylaktisk användning av albuterol innan träning).
- Viral övre luftvägsinfektion inom 4 veckor efter provokation.
- Varje akut infektion som kräver antibiotika inom 4 veckor efter exponering eller feber av okänt ursprung inom 4 veckor efter provokation.
- Svår astma
- Psykisk sjukdom eller historia av drog- eller alkoholmissbruk som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa deltagarens förmåga att uppfylla studiekraven.
- Cigarettrökning >1 pack per månad
- Nattliga symtom på hosta eller pipande andning mer än 1x/vecka vid baslinjen (inte under en tydligt erkänd virusinducerad astmaexacerbation) som skulle vara karakteristiska för en person med måttlig eller svår ihållande astma enligt de nuvarande NHLBI-riktlinjerna för diagnos och hantering av astma .
- Allergi/känslighet mot studieläkemedel eller deras formuleringar
- Känd överkänslighet mot metakolin eller andra parasympatomimetiska medel
- Historik om intubation för astma
- Ovilja att begränsa kaffe, te, coladrycker, choklad eller andra livsmedel som innehåller koffein efter midnatt de dagar då metakolintestning och näsallergenutmaning ska utföras.
- Ovilja att använda pålitligt preventivmedel om det är sexuellt aktivt (spiral, p-piller/plåster).
Användning av följande mediciner:
- Användning av systemisk steroidbehandling inom de föregående 12 månaderna för en astmaexacerbation. All användning av systemiska steroider under det senaste året kommer att granskas av en studieläkare.
- Försökspersoner som ordineras dagliga inhalerade kortikosteroider, cromolyn eller leukotrienhämmare (Montelukast eller Zafirlukast) kommer att behöva avbryta dessa läkemedel minst 4 veckor före deras screeningbesök.
- Användning av daglig teofyllin under den senaste månaden.
- Dagligt behov av albuterol på grund av astmasymtom (hosta, väsande andning, tryck över bröstet) som skulle vara karakteristiskt för en person med måttlig eller svår ihållande astma enligt de nuvarande NHLBI-riktlinjerna för diagnos och hantering av astma. (Inkludera inte profylaktisk användning av albuterol före träning).
- Användning av immunsuppressiv behandling under de föregående 12 månaderna kommer att granskas av studieläkaren.
- Användning av någon immunmodulerande terapi under de föregående 12 månaderna.
- Användning av betablockerande läkemedel
- Antihistaminer under de 5 dagarna före allergenutmaningen
- Rutinmässig användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), inklusive aspirin.
Fysikaliska/laboratorieindikationer:
- Avvikelser vid lungauskultation
- Temperatur >37,8 C
- Syremättnad på <94 %
- Systoliskt BP>150 mmHg eller <90 mmHg eller diastoliskt BP>90 mmHg eller <60 mmHg
- Absolut neutrofilantal (ANC) <1,4 x 109/L
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Crossover tilldelning
- Maskning: Dubbel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Övrig: Anakinra (period 1) sedan placebo (period 2)
Försökspersoner som randomiserats till denna arm kommer att få en enda injektion av anakinra 1 mg/kg (maxdos på 100 mg) administrerad subkutant efter deras första allergenprovokation (period 1), följt av matchande saltlösningsplacebo efter deras andra allergenprovokation (period 2) .
|
En enstaka 1mg/kg subkutan injektion (upp till 100mg) av anakinra kommer att administreras efter nasal allergenutmaning.
Andra namn:
En enstaka subkutan injektion av natriumklorid (placebo) kommer att administreras efter nasal allergenutmaning.
Standardiserat husdammskvalster (Dermatophagoides farinae) allergenextrakt (tillhandahålls av Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deltagare som är sensibiliserade för husdammskvalster (bestäms av hudpricktest) kommer att genomgå intranasal utmaning med husdammskvalsterallergenextrakt.
Alla deltagare kommer att genomgå allergenutmaning med ett enda allergen (husdammskvalster eller katthår).
Andra namn:
Standardiserat katthårsallergenextrakt (tillhandahålls av Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deltagare som är sensibiliserade för katthår (bestäms av hudpricktest) kommer att genomgå intranasal utmaning med katthårallergenextrakt.
Alla deltagare kommer att genomgå allergenutmaning med ett enda allergen (husdammskvalster eller katthår).
Andra namn:
|
|
Övrig: Placebo (period 1) sedan Anakinra (period 2)
Försökspersoner som randomiserats till denna arm kommer att få en enda injektion av saltlösning placebo administrerad subkutant efter deras första allergenprovokation (period 1), följt av anakinra 1 mg/kg (maxdos på 100 mg) administrerad subkutant efter deras andra allergenprovokation (period 2) .
|
En enstaka 1mg/kg subkutan injektion (upp till 100mg) av anakinra kommer att administreras efter nasal allergenutmaning.
Andra namn:
En enstaka subkutan injektion av natriumklorid (placebo) kommer att administreras efter nasal allergenutmaning.
Standardiserat husdammskvalster (Dermatophagoides farinae) allergenextrakt (tillhandahålls av Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deltagare som är sensibiliserade för husdammskvalster (bestäms av hudpricktest) kommer att genomgå intranasal utmaning med husdammskvalsterallergenextrakt.
Alla deltagare kommer att genomgå allergenutmaning med ett enda allergen (husdammskvalster eller katthår).
Andra namn:
Standardiserat katthårsallergenextrakt (tillhandahålls av Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deltagare som är sensibiliserade för katthår (bestäms av hudpricktest) kommer att genomgå intranasal utmaning med katthårallergenextrakt.
Alla deltagare kommer att genomgå allergenutmaning med ett enda allergen (husdammskvalster eller katthår).
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring av eosinofiler per milliliter Nasal Lavage Fluid (NLF)
Tidsram: 6 timmar efter allergen utmaning jämfört med pre-allergen utmaning
|
Allergeninducerad rekrytering av eosinofiler kommer att mätas genom att mäta eosinofilinnehållet i vätska som erhållits från sköljning av naveln, jämföra sköljprover före utmaning med prover som erhållits 6 timmar efter allergenutmaning
|
6 timmar efter allergen utmaning jämfört med pre-allergen utmaning
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring av neutrofiler per milliliter NLF
Tidsram: 6 timmar efter allergen utmaning jämfört med pre-allergen utmaning
|
Allergeninducerad neutrofilrekrytering kommer att mätas genom att mäta neutrofilinnehållet i vätska som erhållits från sköljning av nässlemhinnan, jämföra sköljprover före utmaning med prover som erhållits 6 timmar efter allergenutmaning
|
6 timmar efter allergen utmaning jämfört med pre-allergen utmaning
|
|
Förändring av inflammatoriska cytokiner i näsepitelvävnad (ELF)
Tidsram: 6 timmar efter allergen utmaning jämfört med pre-allergen utmaning
|
Allergeninducerade förändringar i inflammatoriska cytokiner kommer att mätas genom att mäta koncentrationer av dessa produkter i nasala epitelial fodervätska erhållen genom användning av absorberande pappersremsor placerade i naveln, genom att jämföra prover före utmaning med prover erhållna 6 timmar efter allergenutmaning
|
6 timmar efter allergen utmaning jämfört med pre-allergen utmaning
|
|
Förändring i utsöndrat mucin, MUC5AC, i NLF
Tidsram: 6 timmar efter allergen utmaning jämfört med pre-allergen utmaning
|
Allergeninducerade förändringar i MUC5AC i vätska som erhållits genom sköljning av nashålan, jämför prover före utmaning med prover erhållna 6 timmar efter allergenutmaning
|
6 timmar efter allergen utmaning jämfört med pre-allergen utmaning
|
|
Förändring i utsöndrat mucin, MUC5B, i NLF
Tidsram: 6 timmar efter allergen utmaning jämfört med pre-allergen utmaning
|
Allergeninducerade förändringar i MUC5B i vätska som erhållits genom sköljning av nasarna, jämför prover före utmaning med prover erhållna 6 timmar efter allergenutmaning
|
6 timmar efter allergen utmaning jämfört med pre-allergen utmaning
|
|
Förändring i icke-specifik bronkial reaktivitet (NSBR)
Tidsram: 24 timmar efter allergen utmaning jämfört med pre-allergen utmaning
|
NSBR kommer att bedömas före och 24 timmar efter allergenutmaning med hjälp av metakolinutmaning, som mäter luftvägarnas känslighet för ett standard kolinergt bronkokonstriktionsmedel (icke-specifik luftvägsreaktivitet).
|
24 timmar efter allergen utmaning jämfört med pre-allergen utmaning
|
|
Förändring i eosinofilt katjoniskt protein (ECP) i nasal ELF
Tidsram: 6 timmar efter allergen utmaning jämfört med pre-allergen utmaning
|
Allergeninducerade förändringar i ECP, en markör för eosinofilaktivering, kommer att mätas genom att mäta koncentrationer av ECP i nasal ELF som erhållits genom användning av absorberande pappersremsor placerade i naveln, jämföra prover före utmaning med prover erhållna 6 timmar efter allergenutmaning
|
6 timmar efter allergen utmaning jämfört med pre-allergen utmaning
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Michelle Hernandez, Associate Professor of Pediatrics
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Förväntat)
Avslutad studie (Förväntat)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 18-2650
- 5R01HL135235 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Tidsram för IPD-delning
Kriterier för IPD Sharing Access
IPD-delning som stöder informationstyp
- Studieprotokoll
- Statistisk analysplan (SAP)
- Informerat samtycke (ICF)
- Klinisk studierapport (CSR)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .