Anakinra comme traitement de secours pour l'inflammation allergique
Anakinra comme traitement de secours pour l'inflammation des voies respiratoires induite par un allergène nasal
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
L'asthme est une maladie chronique de plus en plus courante avec des taux d'hospitalisation pour exacerbation plus élevés que de nombreuses autres maladies chroniques. En 2009, les coûts totaux de l'asthme aux États-Unis étaient estimés à 56 milliards de dollars par an, et plus de la moitié des coûts globaux liés à l'asthme étaient attribués à l'hospitalisation des patients hospitalisés. L'exposition aux allergènes et les infections virales sont parmi les déclencheurs les plus courants des exacerbations de l'asthme. Les exacerbations de l'asthme allergique sont caractérisées par une réponse de phase précoce, médiée par la libération de médiateurs préformés comme l'histamine par les mastocytes, et une réponse de phase tardive 3 à 7 heures plus tard médiée par des chimiokines et des cytokines, y compris IL-1beta (IL-1b), qui attirent les leucocytes tels que les neutrophiles et les éosinophiles vers les voies respiratoires, augmentent la production de mucus, déclenchent la contraction des muscles lisses des voies respiratoires et entraînent une constriction et une hyperréactivité des voies respiratoires.
Bien que les corticostéroïdes soient considérés comme un pilier du traitement de l'exacerbation de l'asthme, quel que soit le déclencheur, il existe des limites à leur efficacité dans le cadre aigu, notamment la période de latence initiale de 4 à 6 heures ou plus avant l'effet thérapeutique et le souci d'une large suppression immunitaire. Les corticostéroïdes sont souvent inefficaces dans le traitement de la composante neutrophile de l'inflammation des voies respiratoires observée avec l'inflammation des voies respiratoires induite par un allergène. Le délai avant le bénéfice thérapeutique est essentiel pour prévenir la morbidité et la mortalité des patients. Actuellement, il existe un besoin urgent de traitements anti-inflammatoires qui agissent rapidement et efficacement dans les exacerbations aiguës de l'asthme.
Les chercheurs proposent que le blocage de l'IL-1 puisse atteindre ces objectifs et peut-être compléter les actions des corticostéroïdes. Anakinra est une forme recombinante approuvée par la FDA d'un antagoniste du récepteur de l'IL-1 humain (IL-1RA), une cytokine anti-inflammatoire naturelle qui entre en compétition avec l'agoniste se liant au récepteur de l'IL-1, supprimant la signalisation de l'IL-1b et de l'IL-1a. De nombreuses études murines et in vitro indiquent que la signalisation IL-1 intervient dans les principales caractéristiques de l'inflammation des voies respiratoires induite par les allergènes, notamment le recrutement des éosinophiles et la production de mucine.
L'activité des récepteurs de l'IL-1 est importante pour le recrutement des voies respiratoires des éosinophiles après provocation allergénique en induisant l'adhésivité des cellules endothéliales et en augmentant l'expression de l'ARNm de la chimiokine éosinophile, l'éotaxine dans les cellules épithéliales pulmonaires. Les souris déficientes en récepteur IL-1 de type 1 (IL-1R1) présentent une inflammation pulmonaire allergique (éosinophile) réduite. Le plus pertinent pour ce projet, le traitement à l'anakinra des souris BALB/c de type sauvage avant le défi OVA a fortement freiné le recrutement des éosinophiles des voies respiratoires, les réponses des cytokines, la résistance des voies respiratoires et le nombre de cellules caliciformes. Chez les humains subissant une provocation nasale allergénique, les sécrétions nasales ont montré un schéma biphasique de sécrétion d'IL-1b qui a coïncidé avec les réponses allergiques de la phase précoce et de la phase tardive. Ces données suggèrent collectivement que la signalisation de l'IL-1 est importante dans la réponse allergique éosinophile et que l'anakinra a un potentiel élevé pour réduire l'inflammation éosinophile.
L'accumulation de mucus est également une caractéristique de l'inflammation induite par les allergènes et résulte probablement de l'hypersécrétion de mucus et de l'incapacité de l'appareil mucociliaire à éliminer efficacement ce mucus et les débris des voies respiratoires. MUC5B et MUC5AC sont les principales mucines sécrétées dans les voies respiratoires humaines. Il a été démontré que l'IL-1b seule induisait une expression accrue de l'ARNm des cellules épithéliales des gènes de la mucine MUC5B et MUC5AC.
L'Anakinra est un candidat idéal à tester comme traitement de secours pour l'inflammation allergique aiguë en raison de son début d'action rapide (atteignant des concentrations maximales en 3 à 7 heures) et d'une courte demi-vie de 4 à 6 heures. Notre objectif est de déterminer si un traitement de l'anakinra atténue a). l'activation et le recrutement des éosinophiles et b) la sécrétion de mucine, après provocation par des allergènes nasaux, pour finalement évaluer si l'anakinra peut atténuer les principales caractéristiques inflammatoires des exacerbations de l'asthme. Nous nous attendons à ce que le traitement par l'anakinra réduise le recrutement des éosinophiles dans les voies respiratoires nasales, l'activation des éosinophiles, la libération de médiateurs inflammatoires, les mucines et les modifications de l'expression génique dans les cellules épithéliales après une provocation par des allergènes nasaux sur la base de données précliniques utilisant l'anakinra avec une provocation OVA.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Hommes et femmes âgés de 18 à 45 ans, inclus
- Les sujets auront un asthme léger caractérisé par un volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) d'au moins 75 % de la valeur prévue et un rapport FEV1/FVC (Forced Vital Capacity) d'au moins 0,60 (sans utilisation de médicaments bronchodilatateurs pendant 12 heures), compatible avec la fonction pulmonaire des personnes atteintes d'asthme épisodique léger ou persistant léger. Aux fins de ce protocole, un individu asthmatique sera défini comme ayant a) un défi positif à la méthacholine avec une concentration provocatrice (PC) de méthacholine produisant une chute de 20 % du VEMS (concentration provocatrice pour diminuer le VEMS de 20 % (PC20) méthacholine) inférieur ou égal à 10 mg/ml ; OU b) asthme diagnostiqué par un médecin.
- OU personnes non asthmatiques atteintes de rhinite allergique
- Sensibilisation allergique aux acariens de la poussière domestique (Dermatophagoides farinae) OU au chat (Felis catus) confirmée par une réponse positive immédiate au test cutané (identifiée précédemment lors d'une visite de dépistage générale)
- Test de grossesse négatif pour les femmes qui ne sont pas séropositives après une hystérectomie avec ovariectomie ou qui n'ont pas été aménorrhéiques depuis 12 mois ou plus.
- Capacité à suspendre les médicaments antihistaminiques pendant une semaine avant les visites de référence et de provocation aux allergènes.
- Un test de tuberculose (TB) quantiferon gold négatif est une contre-indication à l'injection d'anakinra). Un test de dépistage de la tuberculose négatif au cours de l'année écoulée (soit un test cutané à la tuberculine (TST) avec une induration inférieure à 5 mm, soit un quantiferon TB Gold négatif) est également acceptable.
- Les sujets doivent être capables et disposés à donner un consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
- Toute condition médicale chronique considérée par le PI comme une contre-indication à la participation à l'étude, y compris les maladies cardiovasculaires importantes, le diabète, les maladies rénales chroniques, les maladies thyroïdiennes chroniques, les antécédents d'infections chroniques ou d'immunodéficience.
- Grossesse ou allaitement d'un bébé.
- Antécédents d'allergie/sensibilité au latex
- Allergie/sensibilité à l'anakinra ou à sa formulation
- Traitement d'urgence dirigé par un médecin pour une exacerbation de l'asthme au cours des 12 mois précédents.
- Exacerbation de l'asthme plus de 2x/semaine qui pourrait être caractéristique d'une personne souffrant d'asthme persistant modéré ou sévère, comme indiqué dans les lignes directrices actuelles du NHLBI pour le diagnostic et la prise en charge de l'asthme.
- Besoins quotidiens en albutérol dus aux symptômes de l'asthme (toux, respiration sifflante, oppression thoracique) qui seraient caractéristiques d'une personne souffrant d'asthme persistant modéré ou sévère, comme indiqué dans les directives actuelles du NHLBI pour le diagnostic et la prise en charge de l'asthme (ne pas inclure l'utilisation prophylactique d'albutérol avant l'exercice).
- Infection virale des voies respiratoires supérieures dans les 4 semaines suivant la provocation.
- Toute infection aiguë nécessitant des antibiotiques dans les 4 semaines suivant l'exposition ou fièvre d'origine inconnue dans les 4 semaines suivant la provocation.
- Asthme sévère
- Maladie mentale ou antécédents d'abus de drogues ou d'alcool qui, de l'avis de l'investigateur, interféreraient avec la capacité du participant à se conformer aux exigences de l'étude.
- Tabagisme > 1 paquet par mois
- Symptômes nocturnes de toux ou de respiration sifflante supérieurs à 1x/semaine au départ (pas pendant une exacerbation de l'asthme d'origine virale clairement reconnue) qui seraient caractéristiques d'une personne souffrant d'asthme persistant modéré ou sévère, comme indiqué dans les directives actuelles du NHLBI pour le diagnostic et la prise en charge de l'asthme .
- Allergie/sensibilité aux médicaments à l'étude ou à leurs formulations
- Hypersensibilité connue à la méthacholine ou à d'autres agents parasympathomimétiques
- Antécédents d'intubation pour asthme
- Refus de limiter le café, le thé, les boissons au cola, le chocolat ou d'autres aliments contenant de la caféine après minuit les jours où le test de provocation à la méthacholine et le test de provocation nasale aux allergènes doivent être effectués.
- Refus d'utiliser une contraception fiable si sexuellement active (DIU, pilules/timbres contraceptifs oraux).
Utilisation des médicaments suivants :
- Utilisation d'une corticothérapie systémique au cours des 12 mois précédents pour une exacerbation de l'asthme. Toute utilisation de stéroïdes systémiques au cours de la dernière année sera examinée par un médecin de l'étude.
- Les sujets qui se voient prescrire quotidiennement des corticostéroïdes inhalés, du cromolyne ou des inhibiteurs des leucotriènes (Montelukast ou Zafirlukast) devront arrêter ces médicaments au moins 4 semaines avant leur visite de dépistage.
- Utilisation quotidienne de théophylline au cours du dernier mois.
- Besoin quotidien en albutérol dû aux symptômes de l'asthme (toux, respiration sifflante, oppression thoracique) qui seraient caractéristiques d'une personne souffrant d'asthme persistant modéré ou sévère, comme indiqué dans les directives actuelles du NHLBI pour le diagnostic et la prise en charge de l'asthme. (Ne pas inclure l'utilisation prophylactique d'albutérol avant l'exercice).
- L'utilisation de tout traitement immunosuppresseur au cours des 12 mois précédents sera examinée par le médecin de l'étude.
- Utilisation de toute thérapie immunomodulatrice au cours des 12 mois précédents.
- Utilisation de médicaments bêta-bloquants
- Antihistaminiques dans les 5 jours précédant le test allergène
- Utilisation systématique d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'aspirine.
Indications physiques/de laboratoire :
- Anomalies à l'auscultation pulmonaire
- Température > 37,8 C
- Saturation en oxygène de <94 %
- TA systolique> 150 mmHg ou <90 mmHg ou TA diastolique> 90 mmHg ou <60 mmHg
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1,4 x 109/L
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Anakinra (Période 1) puis Placebo (Période 2)
Les sujets randomisés dans ce bras recevront une seule injection d'anakinra 1 mg/kg (dose maximale de 100 mg) administrée par voie sous-cutanée après leur premier défi allergène (période 1), suivie du placebo salin correspondant après leur deuxième défi allergène (période 2) .
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Une seule injection sous-cutanée de 1 mg/kg (jusqu'à 100 mg) d'anakinra sera administrée après une provocation nasale allergénique.
Autres noms:
Une seule injection sous-cutanée de chlorure de sodium (placebo) sera administrée après provocation nasale allergénique.
Extrait allergène standardisé d'acariens (Dermatophagoides farinae) (fourni par Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Les participants sensibilisés aux acariens (déterminés par des tests cutanés) subiront une provocation intranasale avec un extrait d'allergènes d'acariens.
Tous les participants seront soumis à un défi allergène avec un seul allergène (acariens ou poils de chat).
Autres noms:
Extrait d'allergène de poils de chat standardisé (fourni par Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Les participants sensibilisés aux poils de chat (déterminés par des tests cutanés) subiront une provocation intranasale avec un extrait d'allergène de poils de chat.
Tous les participants seront soumis à un défi allergène avec un seul allergène (acariens ou poils de chat).
Autres noms:
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Autre: Placebo (Période 1) puis Anakinra (Période 2)
Les sujets randomisés dans ce bras recevront une seule injection de placebo salin administrée par voie sous-cutanée après leur premier défi allergène (Période 1), suivie d'anakinra 1 mg/kg (dose maximale de 100 mg) administrée par voie sous-cutanée après leur deuxième défi allergène (Période 2) .
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Une seule injection sous-cutanée de 1 mg/kg (jusqu'à 100 mg) d'anakinra sera administrée après une provocation nasale allergénique.
Autres noms:
Une seule injection sous-cutanée de chlorure de sodium (placebo) sera administrée après provocation nasale allergénique.
Extrait allergène standardisé d'acariens (Dermatophagoides farinae) (fourni par Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Les participants sensibilisés aux acariens (déterminés par des tests cutanés) subiront une provocation intranasale avec un extrait d'allergènes d'acariens.
Tous les participants seront soumis à un défi allergène avec un seul allergène (acariens ou poils de chat).
Autres noms:
Extrait d'allergène de poils de chat standardisé (fourni par Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Les participants sensibilisés aux poils de chat (déterminés par des tests cutanés) subiront une provocation intranasale avec un extrait d'allergène de poils de chat.
Tous les participants seront soumis à un défi allergène avec un seul allergène (acariens ou poils de chat).
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement des éosinophiles par millilitre de liquide de lavage nasal (NLF)
Délai: Défi post-allergène de 6 heures par rapport au défi pré-allergène
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Le recrutement d'éosinophiles induit par les allergènes sera mesuré en mesurant la teneur en éosinophiles du liquide obtenu à partir du lavage des narines, en comparant les échantillons de lavage avant la provocation aux échantillons obtenus 6 heures après la provocation à l'allergène.
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Défi post-allergène de 6 heures par rapport au défi pré-allergène
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement de neutrophiles par millilitre de NLF
Délai: Défi post-allergène de 6 heures par rapport au défi pré-allergène
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Le recrutement de neutrophiles induit par les allergènes sera mesuré en mesurant la teneur en neutrophiles du liquide obtenu à partir du lavage des narines, en comparant les échantillons de lavage avant provocation aux échantillons obtenus 6 heures après la provocation allergène
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Défi post-allergène de 6 heures par rapport au défi pré-allergène
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Modification des cytokines inflammatoires dans le liquide de la muqueuse épithéliale nasale (ELF)
Délai: Défi post-allergène de 6 heures par rapport au défi pré-allergène
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Les changements induits par les allergènes dans les cytokines inflammatoires seront mesurés en mesurant les concentrations de ces produits dans le liquide de la muqueuse épithéliale nasale obtenu grâce à l'utilisation de bandes de papier absorbant placées dans les narines, en comparant les échantillons avant la provocation aux échantillons obtenus 6 heures après la provocation allergène.
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Défi post-allergène de 6 heures par rapport au défi pré-allergène
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Modification de la mucine sécrétée, MUC5AC, dans le NLF
Délai: Défi post-allergène de 6 heures par rapport au défi pré-allergène
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Changements induits par les allergènes dans le MUC5AC dans le liquide obtenu par lavage des narines, en comparant les échantillons avant la provocation aux échantillons obtenus 6 heures après la provocation à l'allergène
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Défi post-allergène de 6 heures par rapport au défi pré-allergène
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Modification de la mucine sécrétée, MUC5B, dans le NLF
Délai: Défi post-allergène de 6 heures par rapport au défi pré-allergène
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Changements induits par les allergènes dans MUC5B dans le liquide obtenu par lavage des narines, en comparant les échantillons pré-provocation aux échantillons obtenus 6 heures après la provocation allergène
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Défi post-allergène de 6 heures par rapport au défi pré-allergène
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Modification de la réactivité bronchique non spécifique (NSBR)
Délai: Provocation post-allergène 24 heures versus provocation pré-allergène
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Le NSBR sera évalué avant et 24 heures après la provocation allergénique à l'aide d'une provocation à la méthacholine, qui mesure la réactivité des voies respiratoires à un agent de bronchoconstriction cholinergique standard (réactivité non spécifique des voies respiratoires).
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Provocation post-allergène 24 heures versus provocation pré-allergène
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Modification de la protéine cationique éosinophile (ECP) dans l'ELF nasal
Délai: Défi post-allergène de 6 heures par rapport au défi pré-allergène
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Les changements induits par les allergènes dans l'ECP, un marqueur de l'activation des éosinophiles, seront mesurés en mesurant les concentrations d'ECP dans l'ELF nasal obtenues grâce à l'utilisation de bandes de papier absorbant placées dans les narines, en comparant les échantillons avant le défi aux échantillons obtenus 6 heures après le défi allergène
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Défi post-allergène de 6 heures par rapport au défi pré-allergène
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Michelle Hernandez, Associate Professor of Pediatrics
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 18-2650
- 5R01HL135235 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- Protocole d'étude
- Plan d'analyse statistique (PAS)
- Formulaire de consentement éclairé (ICF)
- Rapport d'étude clinique (CSR)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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