Anakinra som en redningsbehandling mod allergisk betændelse
Anakinra som en redningsbehandling for nasal allergen-udfordring-induceret luftvejsinflammation
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Astma er en stadig mere almindelig kronisk sygdom med højere hospitalsindlæggelser for forværring end mange andre kroniske tilstande. I 2009 blev de samlede astmaomkostninger i USA anslået til 56 milliarder dollars om året, og over halvdelen af de samlede astmarelaterede omkostninger blev tilskrevet indlæggelse på hospital. Allergeneksponering og viral infektion er blandt de mest almindelige triggere for astma-eksacerbationer. Eksacerbationer af allergisk astma er karakteriseret ved en tidlig fase respons, medieret af frigivelse af præformede mediatorer som histamin fra mastceller, og en sen fase respons 3-7 timer senere medieret af kemokiner og cytokiner, herunder IL-1beta (IL-1b), som tiltrækker leukocytter som neutrofiler og eosinofiler til luftvejene, øger slimproduktionen, udløser sammentrækning af glatte luftveje og resulterer i luftvejskonstriktion og luftvejshyperreaktivitet.
Mens kortikosteroider betragtes som en grundpille i behandlingen af astmaforværring uanset udløseren, er der begrænsninger for deres effektivitet i den akutte situation, herunder den indledende forsinkelsesperiode på 4-6 timer eller mere før terapeutisk effekt og bekymringen for bred immunsuppression. Kortikosteroider er ofte ineffektive til behandling af den neutrofile komponent af luftvejsinflammation set med allergen-induceret luftvejsbetændelse. Tid til terapeutisk fordel er nøglen til forebyggelse af sygelighed og mortalitet hos patienter. I øjeblikket er der et presserende behov for anti-inflammatoriske behandlinger, der virker hurtigt og effektivt ved akutte astmaforværringer.
Efterforskerne foreslår, at IL-1 blokade kan nå disse mål og måske komplementere kortikosteroidhandlinger. Anakinra er en FDA-godkendt rekombinant form af human IL-1-receptorantagonist (IL-1RA), et naturligt antiinflammatorisk cytokin, der konkurrerer med agonistbinding til IL-1-receptoren, hvilket undertrykker IL-1b- og IL-1a-signalering. Talrige murine og in vitro undersøgelser indikerer, at IL-1-signalering medierer nøgletræk ved allergen-induceret luftvejsinflammation, herunder rekruttering af eosinofile og mucinproduktion.
IL-1-receptoraktivitet er vigtig for rekruttering af eosinofile luftveje efter allergenpåvirkning ved at inducere endotelcelleadhæsivitet og gennem øget mRNA-ekspression af det eosinofile kemokin, eotaxin i lungeepitelceller. IL-1-receptor type 1 (IL-1R1)-deficiente mus viser reduceret allergisk (eosinofil) lungebetændelse. Mest relevant for dette projekt, anakinra-behandling af vildtype BALB/c-mus før OVA-udfordring dæmpede kraftigt eosinofil rekruttering i luftvejene, cytokinresponser, luftvejsresistens og antal bægerceller. Hos mennesker, der gennemgår nasal allergenbelastning, viste nasale sekretioner et bifasisk mønster af IL-1b-sekretion, der faldt sammen med den tidlige fase og senfase allergiske reaktioner. Disse data antyder samlet, at IL-1-signalering er vigtig i det allergiske eosinofile respons, og at anakinra har et stort potentiale til at reducere eosinofil inflammation.
Slimakkumulering er også et træk ved allergen-induceret inflammation og skyldes sandsynligvis hypersekretion af slim og svigt af slimhindeapparatet til effektivt at fjerne dette slim og luftvejsrester. MUC5B og MUC5AC er de vigtigste udskilte muciner i de menneskelige luftveje. IL-1b alene har vist sig at inducere øget epitelcelle-mRNA-ekspression af mucin-generne MUC5B og MUC5AC.
Anakinra er en ideel kandidat til at teste som en redningsbehandling for akut allergisk betændelse på grund af dens hurtige indtræden af virkning (når maksimale koncentrationer på 3-7 timer) og en kort halveringstid på 4-6 timer. Vores mål er at afgøre, om én behandling af anakinra mildner a). eosinofil aktivering og rekruttering og b) mucinsekretion, efter nasal allergen challenge, for i sidste ende at vurdere, om anakinra kan afbøde vigtige inflammatoriske træk ved astmaeksacerbationer. Vi forventer, at anakinra-behandling vil reducere rekruttering af eosinofile eosinofiler i næseluftvejen, eosinofilaktivering, frigivelse af inflammatoriske mediatorer, muciner og genekspressionsændringer i epitelceller efter nasal allergenpåvirkning baseret på prækliniske data ved brug af anakinra med OVA-udfordring.
Undersøgelsestype
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mænd og kvinder i alderen 18-45 år inklusive
- Forsøgspersoner vil have mild astma karakteriseret ved en forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1) på mindst 75 % af forventet og FEV1/FVC (Forced Vital Capacity) ratio på mindst 0,60 (uden brug af bronkodilaterende medicin i 12 timer), i overensstemmelse med lungefunktionen hos personer med mild episodisk eller mild vedvarende astma. Med henblik på denne protokol vil en astmatisk person blive defineret som havende en) positiv methacholin-udfordring med en provokerende koncentration (PC) af metacholin, der producerer et 20% fald i FEV1 (Provocativ koncentration for at reducere FEV1 med 20% (PC20) methacholin) med mindre end eller lig med 10 mg/ml; ELLER b) lægediagnosticeret astma.
- ELLER ikke-astmatiske personer med allergisk rhinitis
- Allergisk sensibilisering over for husstøvmide (Dermatophagoides farinae) ELLER kat (Felis catus) som bekræftet ved et positivt øjeblikkeligt svar på hudpriktest (identificeret tidligere ved et generelt screeningbesøg)
- Negativ graviditetstest for kvinder, der ikke er status efter hysterektomi med ooforektomi, eller som ikke har været amenoré i 12 måneder eller mere.
- Evne til at tilbageholde antihistaminmedicin i en uge før baseline- og allergenudfordringsbesøg.
- Negativ quantiferon gold TB test positiv tuberkulose (TB) test er en kontraindikation for anakinra injektion). En negativ TB-test inden for det seneste år (enten tuberculin skin test (TST) med mindre end 5 mm induration eller negativ quantiferon TB Gold) er også acceptabel.
- Forsøgspersoner skal kunne og villige til at give informeret samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Enhver kronisk medicinsk tilstand, som PI betragter som en kontraindikation for deltagelse i undersøgelsen, herunder signifikant kardiovaskulær sygdom, diabetes, kronisk nyresygdom, kronisk skjoldbruskkirtelsygdom, historie med kroniske infektioner eller immundefekt.
- Graviditet eller amning af en baby.
- Anamnese med latexallergi/følsomhed
- Allergi/følsomhed over for anakinra eller dets formulering
- Lægen ledede akut behandling for en astmaforværring inden for de foregående 12 måneder.
- Forværring af astma mere end 2 gange om ugen, hvilket kan være karakteristika for en person med moderat eller svær vedvarende astma som beskrevet i de nuværende NHLBI-retningslinjer for diagnosticering og behandling af astma.
- Daglige behov for albuterol på grund af astmasymptomer (hoste, hvæsen, trykken for brystet), som ville være karakteristisk for en person med moderat eller svær vedvarende astma som beskrevet i de nuværende NHLBI-retningslinjer for diagnose og behandling af astma (ikke at inkludere profylaktisk brug af albuterol) før træning).
- Viral øvre luftvejsinfektion inden for 4 uger efter udfordring.
- Enhver akut infektion, der kræver antibiotika inden for 4 uger efter eksponering eller feber af ukendt oprindelse inden for 4 uger efter udsættelse.
- Svær astma
- Psykisk sygdom eller historie med stof- eller alkoholmisbrug, der efter undersøgerens opfattelse ville forstyrre deltagerens mulighed for at overholde undersøgelseskravene.
- Cigaretrygning >1 pakke om måneden
- Nattesymptomer på hoste eller hvæsen mere end 1x/uge ved baseline (ikke under en klart anerkendt viral induceret astma-eksacerbation), som ville være karakteristisk for en person med moderat eller svær vedvarende astma som beskrevet i de nuværende NHLBI-retningslinjer for diagnose og håndtering af astma .
- Allergi/følsomhed over for lægemidler eller deres formuleringer
- Kendt overfølsomhed over for methacholin eller andre parasympathomimetika
- Historie om intubation for astma
- Manglende vilje til at begrænse kaffe, te, cola-drikke, chokolade eller andre fødevarer, der indeholder koffein efter midnat på de dage, hvor der skal udføres methacholin-provokation og nasal allergen-challenge.
- Uvilje til at bruge pålidelig prævention, hvis den er seksuel aktiv (spiral, p-piller/plaster).
Brug af følgende medicin:
- Brug af systemisk steroidbehandling inden for de foregående 12 måneder for en astmaforværring. Al brug af systemiske steroider i det sidste år vil blive gennemgået af en undersøgelseslæge.
- Forsøgspersoner, som får ordineret daglige inhalerede kortikosteroider, cromolyn eller leukotrienhæmmere (Montelukast eller Zafirlukast), vil være forpligtet til at seponere disse lægemidler mindst 4 uger før deres screeningsbesøg.
- Brug af daglig teophyllin inden for den seneste måned.
- Dagligt behov for albuterol på grund af astmasymptomer (hoste, hvæsen, trykken for brystet), som ville være karakteristisk for en person med moderat eller svær vedvarende astma som beskrevet i de nuværende NHLBI-retningslinjer for diagnose og håndtering af astma. (Må ikke inkludere profylaktisk brug af albuterol før træning).
- Brug af enhver immunsuppressiv behandling inden for de foregående 12 måneder vil blive gennemgået af undersøgelseslægen.
- Brug af enhver immunmodulerende terapi inden for de foregående 12 måneder.
- Brug af betablokerende medicin
- Antihistaminer i de 5 dage før allergenudfordring
- Rutinemæssig brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), herunder aspirin.
Fysiske/laboratorieindikationer:
- Abnormiteter ved lungeauskultation
- Temperatur >37,8 C
- Iltmætning på <94 %
- Systolisk BP>150 mmHg eller <90 mmHg eller diastolisk BP>90 mmHg eller <60 mmHg
- Absolut neutrofiltal (ANC) <1,4 x 109/L
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Dobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Andet: Anakinra (periode 1) derefter placebo (periode 2)
Forsøgspersoner, der er randomiseret til denne arm, vil modtage en enkelt injektion af anakinra 1 mg/kg (maks. dosis på 100 mg) indgivet subkutant efter deres første allergenpåvirkning (periode 1), efterfulgt af den matchende saltvandsplacebo efter deres anden allergenpåvirkning (periode 2) .
|
En enkelt 1mg/kg subkutan injektion (op til 100mg) af anakinra vil blive administreret efter nasal allergenpåvirkning.
Andre navne:
En enkelt subkutan injektion af natriumchlorid (placebo) vil blive administreret efter nasal allergenbelastning.
Standardiseret husstøvmide (Dermatophagoides farinae) allergenekstrakt (leveret af Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deltagere, der er sensibiliserede over for husstøvmider (bestemt ved hudpriktest) vil gennemgå intranasal udfordring med husstøvmideallergenekstrakt.
Alle deltagere vil gennemgå allergenudfordring med et enkelt allergen (husstøvmide eller kattehår).
Andre navne:
Standardiseret kattehårallergenekstrakt (leveret af Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deltagere, der er sensibiliserede over for kattehår (bestemt ved hudpriktest) vil gennemgå intranasal udfordring med kattehårallergenekstrakt.
Alle deltagere vil gennemgå allergenudfordring med et enkelt allergen (husstøvmide eller kattehår).
Andre navne:
|
|
Andet: Placebo (periode 1) derefter Anakinra (periode 2)
Forsøgspersoner, der er randomiseret til denne arm, vil modtage en enkelt injektion af saltvandsplacebo administreret subkutant efter deres første allergenpåvirkning (periode 1), efterfulgt af anakinra 1 mg/kg (maks. dosis på 100 mg) administreret subkutant efter deres anden allergenpåvirkning (periode 2) .
|
En enkelt 1mg/kg subkutan injektion (op til 100mg) af anakinra vil blive administreret efter nasal allergenpåvirkning.
Andre navne:
En enkelt subkutan injektion af natriumchlorid (placebo) vil blive administreret efter nasal allergenbelastning.
Standardiseret husstøvmide (Dermatophagoides farinae) allergenekstrakt (leveret af Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deltagere, der er sensibiliserede over for husstøvmider (bestemt ved hudpriktest) vil gennemgå intranasal udfordring med husstøvmideallergenekstrakt.
Alle deltagere vil gennemgå allergenudfordring med et enkelt allergen (husstøvmide eller kattehår).
Andre navne:
Standardiseret kattehårallergenekstrakt (leveret af Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Deltagere, der er sensibiliserede over for kattehår (bestemt ved hudpriktest) vil gennemgå intranasal udfordring med kattehårallergenekstrakt.
Alle deltagere vil gennemgå allergenudfordring med et enkelt allergen (husstøvmide eller kattehår).
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring i eosinofiler pr. milliliter Nasal Lavage Fluid (NLF)
Tidsramme: 6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Allergen-induceret eosinofil rekruttering vil blive målt ved at måle eosinofilindholdet i væske opnået fra udskylning af næsen, sammenligne præ-challenge lavageprøver med prøver opnået 6 timer efter allergen challenge
|
6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring i neutrofiler pr. milliliter NLF
Tidsramme: 6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Allergen-induceret neutrofil rekruttering vil blive målt ved at måle neutrofilindholdet i væske opnået fra udskylning af næsen, sammenligne præ-challenge lavageprøver med prøver opnået 6 timer efter allergen challenge
|
6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
|
Ændring i inflammatoriske cytokiner i næseepitelforingsvæske (ELF)
Tidsramme: 6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Allergen-inducerede ændringer i inflammatoriske cytokiner vil blive målt ved at måle koncentrationer af disse produkter i nasal epitelforingsvæske opnået ved brug af absorberende papirstrimler placeret i næsen, sammenligne præ-challenge prøver med prøver opnået 6 timer efter allergen challenge
|
6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
|
Ændring i udskilt mucin, MUC5AC, i NLF
Tidsramme: 6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Allergen-inducerede ændringer i MUC5AC i væske opnået ved skylning af næsehovedet, der sammenligner præ-challenge prøver med prøver opnået 6 timer efter allergen challenge
|
6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
|
Ændring i udskilt mucin, MUC5B, i NLF
Tidsramme: 6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Allergen-inducerede ændringer i MUC5B i væske opnået ved skylning af næsehovedet, der sammenligner præ-challenge prøver med prøver opnået 6 timer efter allergen challenge
|
6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
|
Ændring i ikke-specifik bronkial reaktivitet (NSBR)
Tidsramme: 24 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
NSBR vil blive vurderet før og 24 timer efter allergen-challenge ved hjælp af methacholin-challenge, som måler luftvejenes reaktion på et standard kolinergt bronkokonstriktionsmiddel (ikke-specifik luftvejsreaktivitet).
|
24 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
|
Ændring i eosinofilt kationisk protein (ECP) i nasal ELF
Tidsramme: 6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Allergen-inducerede ændringer i ECP, en markør for eosinofil aktivering, vil blive målt ved at måle koncentrationer af ECP i nasal ELF opnået ved brug af absorberende papirstrimler placeret i næsehovedet, sammenligne præ-challenge prøver med prøver opnået 6 timer efter allergen challenge
|
6 timer post-allergen challenge versus pre-allergen challenge
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Michelle Hernandez, Associate Professor of Pediatrics
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 18-2650
- 5R01HL135235 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
IPD-delingsadgangskriterier
IPD-deling Understøttende informationstype
- Studieprotokol
- Statistisk analyseplan (SAP)
- Formular til informeret samtykke (ICF)
- Klinisk undersøgelsesrapport (CSR)
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Astma, allergisk
-
Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.United BioSource, LLCAfsluttetPerennial Allergic Rhinitis (PAR)Forenede Stater
-
Eli Lilly and CompanyRekrutteringPerennial Allergic Rhinitis (PAR)Forenede Stater, Kina, Polen, Belgien, Tyskland, Sydkorea
Kliniske forsøg med Anakinra
-
University of AthensAfsluttetKoronararteriesygdom | Betændelse | Rheumatoid arthritisGrækenland
-
University of North Carolina, Chapel HillNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)Trukket tilbage
-
Weill Medical College of Cornell UniversitySwedish Orphan BiovitrumTrukket tilbageCovid19 | Mekanisk ventilationskomplikation | CytokinstormForenede Stater
-
University of North Carolina, Chapel HillNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)Trukket tilbage
-
Beijing Tiantan HospitalIkke rekrutterer endnu
-
Virginia Commonwealth UniversityAmerican Heart Association; National Center for Advancing Translational...AfsluttetHjerte sarkoidoseForenede Stater
-
National Institute of Arthritis and Musculoskeletal...AfsluttetSygdomme i immunsystemet | Autoimmun bindevævsforstyrrelseForenede Stater
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...AfsluttetEksem | Atopisk dermatitis | Allergisk sygdom | Anakinra | KineretForenede Stater
-
National Cancer Institute (NCI)AfsluttetUspecificeret fast tumor hos voksne, protokolspecifikForenede Stater