抗 PD-1/PD-L1 诱发性肺炎患者的皮质类固醇治疗方案 (PROS-CONS)

1. 诊断期 研究的筛选将涉及胸部放射学检查新诊断间质改变或新出现呼吸系统相关症状的患者。 必须在胸部计算机断层扫描 (CT) 中确认放射学变化。 如果符合纳入标准，患者将被随机分配并开始诊断过程。

根据现有的建议，两组的诊断过程将相同：

1. 详细的病史和体格检查；
2. 实验室检查：CBC、CRP、PCT、ALT、AST、CK、LDH、Na、K、Ca、葡萄糖、蛋白质图、流式细胞术、IgG 和 IgM 水平、抗核抗体（免疫荧光、稀释）、巨细胞病毒 (CMV) 聚合酶- 链式反应 (PCR)、嗜肺军团菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、QuantiferonTB-GOLD、NT-proBNP、肌钙蛋白 T 的 IgG 和 IgM；
3. 动脉化血气面板；
4. 如果尚未进行 - 胸部计算机断层扫描增强对比，排除肺栓塞；
5. 12导联心电图仪
6. 肺活量测定法、一氧化碳扩散全身体积描记法、6 分钟步行试验

7. 灵活的支气管镜检查：

   1. 好氧菌培养
   2. 结核分枝杆菌 (TB) 培养、TB PCR、
   3. 真菌培养、曲霉菌抗原、PCR 和免疫荧光检查卡氏肺囊虫 (PCP)
   4. 支气管肺泡灌洗 (BAL) 与 BAL 液细胞分析

   5. 用镊子或氮气活检进行经支气管肺活检，排除 CMV 肺炎和肿瘤进展，对肺炎组织学模式进行组织学检查；仅在没有临床矛盾的患者中进行支气管肺泡灌洗和肺活检。

      与免疫检查点抑制剂相关的间质性肺病，即与检查点抑制剂或免疫治疗相关的间质性肺炎，即肺炎：定义：

      抗PD-1或抗PD-L1单克隆抗体暴露（治疗）后胸部检查（胸部CT或胸部CT证实的X线平片）出现新的放射学改变，放射学改变可描述为间质性：磨玻璃影、实变伴气管征、间质间隔增厚、中央小叶结节伴外淋巴分布；这些变化不能用肿瘤进展、活动性呼吸道感染、心力衰竭或上述之一来解释，并不是对这些变化的唯一解释。 放射学变化有时伴有呼吸系统相关症状。 每例病例均需详细鉴别诊断，积极排除其他潜在病因后方可作出肺炎诊断。 糖皮质激素治疗的良好反应使诊断更有可能。

      肺炎的严重程度应基于修改后的不良事件通用术语 (CTC AE) v. 5 标准的 5 分制：

      1 级 (G1) 间质性变化，无症状，几天后随访检查无进展。

      2 级 (G2) 间质性变化，无呼吸衰竭，伴有轻度至中度呼吸道症状。

      每例无症状复发。 3 级 (G3) 间质性变化伴有急性呼吸衰竭和需要氧疗。

      4 级 (G4) 间质性改变伴有急性呼吸衰竭和需要机械通气。

      5 级 (G5) 死亡与急性间质性肺炎有关。

      患者的诊断和治疗应根据患者的情况在肺科或重症监护病房（ICU）部门进行。 治疗应始终由最可能的诊断驱动，参与研究不应延误任何程序或药物管理。

      如果发现放射学变化且严重程度为 1 级，建议在 5-7 天后进行随访胸片，以查看动态并重新评估严重程度。

      2. 诱导治疗 一般原则：在ICU或呼吸内科根据患者情况进行治疗。 对于高度怀疑 4 级肺炎（最大 4 级）的患者，应立即开始糖皮质激素给药。 诊断开始后 12 小时），对于 3 级肺炎，开始治疗的时间应少于 24 小时，对于 2 级肺炎，诊断应持续不超过 5 天。 诱导治疗持续5-7天。

      如果伴随肺炎的炎症标志物、临床、实验室或微生物学感染迹象升高，建议使用抗生素。 抗生素不会在整个研究人群中常规使用。

      A 组：2 级的初始剂量为口服泼尼松 1 mg/kg 体重，3-4 级为 2-4mg/kg 静脉注射甲基泼尼松龙，具体取决于严重程度和临床情况。 诱导治疗5-7天；在严重病程的情况下 - 病情较差且在最初 48-72 小时后没有改善 - 引入环磷酰胺、吗替麦考酚酯或英夫利昔单抗。

      B 组：2 级的初始剂量为口服泼尼松 1 mg/kg 体重，3-4 级为 2-4mg/kg 静脉注射甲基泼尼松龙，具体取决于严重程度和临床情况。 诱导治疗5-7天；在严重病程的情况下 - 病情较差且在最初 48-72 小时后没有改善 - 引入环磷酰胺、吗替麦考酚酯或英夫利昔单抗。

      剂量和给药：首选的静脉用皮质类固醇是甲基强的松龙，剂量范围为 1-4 mg/kg 体重，但如果考虑 4mg/kg，建议每 24 小时 500mg 的固定剂量。 药物将在生理盐水中稀释，每天服用一次。

      首选口服药物为泼尼松，剂量为1mg/kg体重，但不超过60mg，每日单次给药。

      环磷酰胺、霉酚酸酯或英夫利昔单抗的给药将基于多学科委员会的个案决定，剂量将基于医疗产品特性的总结。

      3.维持治疗 一般原则：如静脉注射糖皮质激素，应从诱导治疗的最后一天开始，口服诱导治疗应在诱导结束后的次日开始。 它基于口服药物，每天早上服用一剂。 在 2 级肺炎的情况下，在达到每 24 小时 10 毫克泼尼松的剂量后，可以重新进行免疫治疗。 如果发生类固醇治疗的严重副作用，应考虑调整剂量。

      糖皮质激素治疗期间不建议常规预防肺孢子虫肺炎，复方新诺明的给药应具体情况具体分析；如果 Pneumocystis jiroveci 的 PCR 结果呈阳性，以及流式细胞术中 T C4+ 细胞耗竭的患者 - 每微升低于 200 个细胞，则应考虑这一点。 在类固醇治疗期间，可以考虑预防骨质疏松症。 我们不推荐抗真菌预防。

      A 组：口服药物维持治疗，必须满足一般规则——从 60mg 每 24 小时一次的泼尼松剂量开始减量，持续 2-4 周，每 14 天减量不超过 10mg，维持剂量如果平 10mg 每 24 小时一次，持续 8 周，停药应缓慢超过 4 周。 治疗应持续 12-24 周或更长时间。 每日泼尼松的详细剂量见表。

      B 组：使用口服药物治疗，基于一般规则——从 30-60 毫克每 24 小时一次的泼尼松剂量开始减量，每 7 天减量不超过 10 毫克，治疗持续 6 至 12 周。 详细的剂量建议列于表中。

      剂量和给药：首选的口服药物是泼尼松，每日单次服用，在早上服用。 在预防 PCP 的情况下，复方新诺明的推荐剂量为 960mg q2d，在周一、周三和周五给药；它应该持续到达到 10mg q 24h 泼尼松。

      4. 复发治疗 如果怀疑复发，则应从诊断期开始进行与初次检查相同的检查。 治疗方案与A组相同。

      5.随访期观察从维持治疗的第一天开始。 计划在前 24 周内每 4-6 周进行一次临床和放射学随访，然后每 12 周进行一次。 观察将持续长达 52 周。 在后续点中，将评估类固醇副作用、抗癌反应、治疗效果和复发迹象，使用：

1) 详细的病史和体格检查 2) 胸片

在 12 周 (t12) 和 52 周 (t52) 点后续额外程序将执行以评估终点：

1. 胸部计算机断层扫描
2. 动脉化血气面板
3. 肺活量测定法、一氧化碳扩散全身体积描记法、6 分钟步行试验