Regime di coorticosteroidi in pazienti con polmonite indotta da anti-PD-1/PD-L1 (PROS-CONS)

1. Periodo diagnostico Lo screening per lo studio coinvolgerà pazienti con alterazioni interstiziali di nuova diagnosi all'esame radiologico del torace o pazienti con nuovi sintomi correlati al sistema respiratorio. I cambiamenti radiologici devono essere confermati nella tomografia computerizzata (TC) del torace. Nel caso in cui i criteri di inclusione siano soddisfatti, il paziente verrà randomizzato e inizierà il processo diagnostico.

In entrambi i gruppi il processo diagnostico sarà lo stesso, basato sulle raccomandazioni esistenti che comporterà:

1. anamnesi dettagliata ed esame fisico;
2. test di laboratorio: CBC, CRP, PCT, ALT, AST, CK, LDH, Na, K, Ca, glucosio, proteinogramma, citometria a flusso, livelli di IgG e IgM, anticorpi anti-nucleare (immunofluorescenza, diluizione), citomegalovirus (CMV) polimerasi -reazione a catena (PCR), IgG e IgM per Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, QuantiferonTB-GOLD, NT-proBNP, troponina T;
3. pannello per emogasanalisi arterializzato;
4. nel caso non fosse ancora eseguita - tomografia computerizzata del torace con contrasto con esclusione dell'embolia polmonare;
5. Elettrocardiografo a 12 derivazioni
6. spirometria, pletismografia total body con diffusione di monossido di carbonio, test del cammino di 6 minuti

7. broncoscopia flessibile con:

   1. coltura per batteri aerobi
   2. coltura per Mycobacterium tuberculosis (TB), TB PCR,
   3. coltura per funghi, antigene Aspergillus, PCR ed esame immunofluoroscopico per Pneumocystis jiroveci (PCP)
   4. lavaggio broncoalveolare (BAL) con analisi delle cellule fluide BAL

   5. biopsia polmonare transbronchiale con forcipe o azoto-criobiopsia, esclusione di polmonite da CMV e progressione neoplastica, esame istologico per quadro istologico polmonite; il lavaggio broncoalveolare e la biopsia polmonare saranno eseguiti solo in pazienti senza contraddizioni cliniche.

      Malattie polmonari interstiziali correlate all'inibitore del checkpoint immunitario, ovvero polmonite interstiziale correlata all'inibitore del checkpoint o all'immunoterapia, ovvero polmonite: definizione:

      la comparsa di nuove alterazioni radiologiche all'esame del torace (TC del torace o radiografia semplice provata con TC del torace) dopo essere stati esposti (trattati) con anticorpi monoclonali anti-PD-1 o anti-PD-L1, le alterazioni radiologiche possono essere descritte come interstiziali: opacità a vetro smerigliato, consolidamenti con broncogramma aereo, ispessimento dei setti interstiziali, noduli lobulari centrali a distribuzione perilinfatica; i cambiamenti non possono essere spiegati con la progressione della neoplasia, l'infezione respiratoria attiva, l'insufficienza cardiaca o uno dei precedenti non è un'unica spiegazione per i cambiamenti. I cambiamenti radiologici sono talvolta accompagnati da sintomi correlati al sistema respiratorio. Ogni caso necessita di un differenziale dettagliato e la diagnosi di polmonite può essere stabilita dopo l'esclusione attiva di altre potenziali cause. Una buona reazione al trattamento con glucocorticosteroidi rende la diagnosi più probabile.

      La gravità della polmonite deve essere basata su una scala a 5 punti basata sui criteri modificati della terminologia comune per gli eventi avversi (CTC AE) v. 5:

      Grado 1 (G1) Cambiamenti interstiziali asintomatici e senza progressione all'esame di follow-up dopo pochi giorni.

      Grado 2 (G2) Cambiamenti interstiziali senza insufficienza respiratoria con sintomi respiratori da lievi a moderati.

      Ogni caso di recidiva asintomatica. Grado 3 (G3) Cambiamenti interstiziali con insufficienza respiratoria acuta e necessità di ossigenoterapia.

      Grado 4 (G4) Cambiamenti interstiziali con insufficienza respiratoria acuta e necessità di ventilazione meccanica.

      Grado 5 (G5) Morte correlata a polmonite interstiziale acuta.

      La diagnostica e il trattamento del paziente devono essere basati sulle condizioni del paziente e condotti nel reparto di pneumologia o unità di terapia intensiva (ICU). Il trattamento dovrebbe sempre essere guidato dalla diagnosi più probabile e la partecipazione allo studio non dovrebbe ritardare alcuna procedura o somministrazione di farmaci.

      Nei casi in cui sono state scoperte alterazioni radiologiche e la gravità è di grado 1, si raccomanda di eseguire una radiografia del torace di follow-up dopo 5-7 giorni per vedere la dinamica e rivalutare la gravità.

      2. Trattamento di induzione Regole generali: Il trattamento è condotto in base alle condizioni del paziente in terapia intensiva o nel reparto di pneumologia. L'inizio della somministrazione di glucocorticosteroidi deve avvenire senza ritardi nei pazienti con alto sospetto di polmonite di grado 4 (max. 12 ore dopo l'inizio della diagnosi), in caso di polmonite di grado 3 il tempo all'inizio del trattamento dovrebbe durare meno di 24 ore, e in caso di polmonite di grado 2 la diagnosi non dovrebbe durare più di 5 giorni. Il trattamento di induzione dura 5-7 giorni.

      In caso di marcatori infiammatori elevati, segni clinici, di laboratorio o microbiologici di infezione che accompagnano la polmonite, si raccomanda di somministrare antibiotici. Gli antibiotici non verranno utilizzati di routine nell'intera popolazione dello studio.

      Braccio A: la dose iniziale nel grado 2 è di 1 mg/kg di peso corporeo di prednisone per via orale, nel grado 3-4 - 2-4 mg/kg di peso corporeo di metilprednisolone per via endovenosa, a seconda della gravità e della condizione clinica. Trattamento di induzione per 5-7 giorni; nei casi di decorso grave - cattive condizioni e nessun miglioramento dopo le prime 48-72 ore - introduzione di ciclofosfamide, micofenolato mofetile o infliximab.

      Braccio B: la dose iniziale nel grado 2 è di 1 mg/kg di peso corporeo di prednisone per via orale, nel grado 3-4 - 2-4 mg/kg di peso corporeo di metilprednisolone per via endovenosa, a seconda della gravità e della condizione clinica. Trattamento di induzione per 5-7 giorni; nei casi di decorso grave - cattive condizioni e nessun miglioramento dopo le prime 48-72 ore - introduzione di ciclofosfamide, micofenolato mofetile o infliximab.

      Dosaggio e somministrazione: il corticosteroide per via endovenosa preferito è il metilprednisolone, l'intervallo di dosaggio è 1-4 mg/kg di peso corporeo, ma nel caso in cui 4 mg/kg sia considerato una dose fissa di 500 mg ogni 24 ore è raccomandata. Il farmaco sarà diluito in soluzione fisiologica, sarà somministrato in un'unica dose giornaliera.

      Il farmaco orale preferito è il prednisone, il dosaggio è di 1 mg/kg di peso corporeo, ma non più di 60 mg, somministrato in singola dose giornaliera.

      La somministrazione di ciclofosfamide, micofenolato mofetile o infliximab si baserà sulla decisione caso per caso del consiglio multidisciplinare e il dosaggio si baserà sul riassunto delle caratteristiche del prodotto medico.

      3. Trattamento di mantenimento Regole generali: il trattamento deve iniziare l'ultimo giorno del trattamento di induzione se è stato somministrato corticosteroide per via endovenosa, in caso di trattamento di induzione orale deve iniziare il giorno successivo all'induzione in over. Si basa su farmaci per via orale, somministrati in una dose giornaliera al mattino. In caso di polmonite di grado 2 la ripresa dell'immunoterapia è possibile dopo aver raggiunto la dose di 10 mg ogni 24 ore di prednisone. La modifica della dose deve essere presa in considerazione in caso di gravi effetti collaterali della terapia steroidea.

      Durante la terapia con glucocorticosteroidi non è raccomandata alcuna profilassi di routine della polmonite da pneumocystis e la somministrazione di cotrimossazolo deve essere analizzata caso per caso; dovrebbe essere considerato in caso di risultati positivi della PCR per Pneumocystis jiroveci e in pazienti con deplezione di cellule T C4+ in citometria a flusso - meno di 200 cellule per microlitro. Durante la terapia steroidea può essere presa in considerazione la profilassi dell'osteoporosi. Si sconsiglia la profilassi antimicotica.

      Braccio A: trattamento di mantenimento con agente orale, devono essere rispettate le regole generali - la riduzione graduale inizia alla dose di 60 mg ogni 24 ore di prednisone per 2-4 settimane, la riduzione non è più rapida di 10 mg ogni 14 giorni, la dose di mantenimento se dose fissa di 10 mg ogni 24 ore per 8 settimane e il ritiro dovrebbe essere lento nell'arco di 4 settimane. Il trattamento dovrebbe durare 12-24 settimane o più. La dose dettagliata di prednisone giornaliera è presentata nelle tabelle.

      Braccio B: trattamento con agente orale, basato su regole generali - la riduzione graduale inizia alla dose di 30-60 mg ogni 24 ore di prednisone, la riduzione non è più rapida di 10 mg ogni 7 giorni, il trattamento dura tra 6 e 12 settimane. La proposta di dosaggio dettagliata è presentata nelle Tabelle.

      Dosaggio e somministrazione: l'agente orale preferito è il prednisone, in singola dose giornaliera somministrata al mattino. La dose raccomandata di cotrimossazolo in caso di profilassi PCP è di 960 mg q2d somministrati il ​​lunedì, mercoledì e venerdì; dovrebbe durare fino al raggiungimento di 10 mg ogni 24 ore di prednisone.

      4. Trattamento della recidiva In caso di sospetto di recidiva, il workup dovrebbe essere lo stesso di quello iniziale a partire dal periodo diagnostico. Lo schema di trattamento è come nel braccio A.

      5. Periodo di follow-up L'osservazione inizia dal primo giorno della terapia di mantenimento. Il follow-up clinico e radiologico è programmato ogni 4-6 settimane durante le prime 24 settimane e successivamente ogni 12 settimane. L'osservazione durerà fino a 52 settimane. Nei punti di follow-up saranno valutati gli effetti collaterali degli steroidi, la risposta antitumorale, l'efficacia del trattamento e i segni di recidiva, utilizzando:

1) anamnesi dettagliata ed esame obiettivo 2) radiogramma del torace

Nelle 12 settimane (t12) e nelle 52 settimane (t52) saranno eseguite ulteriori procedure di follow-up per valutare l'endpoint:

1. tomografia computerizzata del torace
2. pannello di emogasanalisi arterializzato
3. spirometria, pletismografia total body con diffusione di monossido di carbonio, test del cammino di 6 minuti