Régimen de coorticosteroides en pacientes con neumonitis inducida por anti-PD-1/PD-L1 (PROS-CONS)

1. Período de diagnóstico La selección para el estudio involucrará a pacientes con cambios intersticiales recién diagnosticados en el examen radiológico de tórax o en pacientes con nuevos síntomas relacionados con el sistema respiratorio. Los cambios radiológicos deben confirmarse en tomografía computarizada (TC) de tórax. En caso de que se cumplan los criterios de inclusión, el paciente será aleatorizado y comenzará el proceso de diagnóstico.

En ambos grupos el proceso de diagnóstico será el mismo, en base a las recomendaciones existentes implicará:

1. historial médico detallado y examen físico;
2. Exámenes de laboratorio: CBC, CRP, PCT, ALT, AST, CK, LDH, Na, K, Ca, glucosa, proteinograma, citometría de flujo, niveles de IgG e IgM, anticuerpos antinucleares (inmunofluorescencia, dilución), polimerasa de citomegalovirus (CMV) -reacción en cadena (PCR), IgG e IgM para Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, QuantiferonTB-GOLD, NT-proBNP, troponina T;
3. panel de gases en sangre arterializada;
4. en caso de que aún no se haya realizado - tomografía computarizada de tórax con realce en contraste con exclusión de embolia pulmonar;
5. electrocardiógrafo de 12 derivaciones
6. espirometría, pletismografía de cuerpo completo con difusión de monóxido de carbono, prueba de marcha de 6 minutos

7. broncoscopia flexible con:

   1. cultivo de bacterias aerobias
   2. cultivo para Mycobacterium tuberculosis (TB), TB PCR,
   3. cultivo para hongos, antígeno de Aspergillus, PCR y examen inmunofluoroscópico para Pneumocystis jiroveci (PCP)
   4. lavado broncoalveolar (BAL) con análisis de células de líquido BAL

   5. biopsia pulmonar transbronquial con fórceps o criobiopsia con nitrógeno, exclusión de neumonía por CMV y progresión de la neoplasia, examen histológico para patrón histológico de neumonitis; El lavado broncoalveolar y la biopsia pulmonar se realizarán únicamente en pacientes sin contradicciones clínicas.

      Enfermedades pulmonares intersticiales relacionadas con inhibidores de puntos de control inmunitarios, es decir, neumonía intersticial relacionada con inhibidores de puntos de control o inmunoterapia, es decir, neumonitis: definición:

      la aparición de nuevos cambios radiológicos en el examen de tórax (TC de tórax o radiografía simple comprobada con TC de tórax) después de haber sido expuesto (tratado) con anticuerpo monoclonal anti-PD-1 o anti-PD-L1, los cambios radiológicos pueden describirse como intersticiales: opacidades en vidrio deslustrado, consolidaciones con broncograma aéreo, engrosamiento de septos intersticiales, nódulos lobulillares centrales con distribución perilinfática; los cambios no pueden explicarse con la progresión de la neoplasia, infección respiratoria activa, insuficiencia cardíaca o uno de los anteriores no es la única explicación de los cambios. Los cambios radiológicos a veces se acompañan de síntomas relacionados con el sistema respiratorio. Cada caso necesita un diagnóstico diferencial detallado y el diagnóstico de neumonitis se puede establecer después de la exclusión activa de otras posibles causas. Una buena reacción al tratamiento con glucocorticoides hace más probable el diagnóstico.

      La gravedad de la neumonitis debe basarse en una escala de 5 puntos basada en los criterios modificados de Common Terminology for Adverse Events (CTC AE) v. 5:

      Grado 1 (G1) Cambios intersticiales sin síntomas y sin progresión en el examen de seguimiento después de unos días.

      Grado 2 (G2) Cambios intersticiales sin insuficiencia respiratoria con síntomas respiratorios leves a moderados.

      Cada caso de recaída asintomática. Grado 3 (G3) Alteraciones intersticiales con insuficiencia respiratoria aguda y necesidad de oxigenoterapia.

      Grado 4 (G4) Alteraciones intersticiales con insuficiencia respiratoria aguda y necesidad de ventilación mecánica.

      Grado 5 (G5) Muerte relacionada con neumonitis intersticial aguda.

      El diagnóstico y el tratamiento del paciente deben basarse en el estado del paciente y realizarse en el departamento de neumología o unidad de cuidados intensivos (UCI). El tratamiento siempre debe guiarse por el diagnóstico más probable y la participación en el estudio no debe retrasar ningún procedimiento o administración de medicamentos.

      En los casos en que se hayan descubierto cambios radiológicos y la gravedad sea de grado 1, se recomienda realizar una radiografía de tórax de seguimiento a los 5-7 días para ver la dinámica y reevaluar la gravedad.

      2. Tratamiento de inducción Reglas generales: El tratamiento se realiza según el estado del paciente en la UCI o en el departamento de neumología. El inicio de la administración de glucocorticosteroides debe realizarse sin demora en pacientes con alta sospecha de neumonitis de grado 4 (máx. 12 h desde el inicio del diagnóstico), en caso de neumonitis grado 3 el tiempo hasta el inicio del tratamiento debe ser inferior a 24 h, y en neumonitis grado 2 el diagnóstico no debe durar más de 5 días. El tratamiento de inducción dura de 5 a 7 días.

      En caso de elevación de marcadores inflamatorios, signos clínicos, de laboratorio o microbiológicos de infección acompañando a neumonitis se recomienda administrar antibióticos. Los antibióticos no se utilizarán de forma rutinaria en toda la población del estudio.

      Brazo A: la dosis inicial en el grado 2 es de 1 mg/kg de peso corporal de prednisona oral, en el grado 3-4 - 2- 4 mg/kg de peso corporal de metilprednisolona intravenosa, según la gravedad y el estado clínico. Tratamiento de inducción durante 5-7 días; en casos de evolución grave - mal estado y sin mejoría tras 48-72 h iniciales - introducción de ciclofosfamida, micofenolato mofetil o infliximab.

      Brazo B: la dosis inicial en el grado 2 es de 1 mg/kg de peso corporal de prednisona oral, en el grado 3-4 - 2- 4 mg/kg de peso corporal de metilprednisolona intravenosa, según la gravedad y el estado clínico. Tratamiento de inducción durante 5-7 días; en casos de evolución grave - mal estado y sin mejoría tras 48-72 h iniciales - introducción de ciclofosfamida, micofenolato mofetil o infliximab.

      Posología y forma de administración: El corticosteroide intravenoso preferido es la metilprednisolona, ​​el rango de dosificación es de 1-4 mg/kg de peso corporal, pero en caso de que se considere 4 mg/kg se recomienda una dosis plana de 500 mg cada 24 h. El medicamento se diluirá en solución salina, se administrará en dosis única diaria.

      El medicamento oral preferido es la prednisona, la dosis es de 1 mg/kg de peso corporal, pero no más de 60 mg, administrada en una dosis única diaria.

      La administración de ciclofosfamida, micofenolato mofetil o infliximab se basará en la decisión caso por caso del consejo multidisciplinario y la dosificación se basará en el resumen de las características del producto médico.

      3. Tratamiento de mantenimiento Reglas generales: el tratamiento debe comenzar el último día del tratamiento de inducción si se administró corticosteroide intravenoso, en caso de tratamiento de inducción oral debe comenzar el día siguiente después de la inducción en exceso. Se basa en medicación oral, administrada en una toma diaria por la mañana. En caso de neumonitis grado 2 es posible la reexposición a inmunoterapia después de alcanzar la dosis de 10mg q 24h de prednisona. Se debe considerar la modificación de la dosis en caso de efectos secundarios graves de la terapia con esteroides.

      Durante la terapia con glucocorticoides no se recomienda la profilaxis de rutina de la neumonía por Pneumocystis, debiendo analizarse caso por caso la administración de cotrimoxazol; debe considerarse en casos de resultados positivos de PCR para Pneumocystis jiroveci y en pacientes con depleción de células T C4+ en citometría de flujo - menos de 200 células por microlitro. Durante la terapia con esteroides se puede considerar la profilaxis de la osteoporosis. No recomendamos la profilaxis antifúngica.

      Brazo A: El tratamiento de mantenimiento con agente oral, se deben cumplir las reglas generales - la disminución comienza con la dosis de 60 mg cada 24 h de prednisona durante 2-4 semanas, la reducción no es más rápida que 10 mg cada 14 días, la dosis de mantenimiento si dosis plana de 10 mg cada 24 h durante 8 semanas y la retirada debe ser lenta durante 4 semanas. El tratamiento debe durar de 12 a 24 semanas o más. La dosis detallada de prednisona diaria se presenta en tablas.

      Brazo B: Tratamiento con agente oral, basado en reglas generales - la disminución comienza con la dosis de 30-60 mg cada 24 horas de prednisona, la reducción no es más rápida que 10 mg cada 7 días, el tratamiento dura entre 6 y 12 semanas. La propuesta de dosificación detallada se presenta en las Tablas.

      Posología y forma de administración: El agente oral preferido es la prednisona, en dosis única diaria administrada por la mañana. La dosis recomendada de cotrimoxazol en caso de profilaxis de PCP es de 960 mg q2d administrados los lunes, miércoles y viernes; debe durar hasta llegar a 10mg q 24h de prednisona.

      4. Tratamiento de la recaída En caso de sospecha de recaída, el estudio debe ser el mismo que el inicial a partir del período de diagnóstico. El esquema de tratamiento es como en el Brazo A.

      5. Período de seguimiento La observación comienza desde el primer día de la terapia de mantenimiento. El seguimiento clínico y radiológico se planifica cada 4-6 semanas durante las primeras 24 semanas y luego cada 12 semanas. La observación durará hasta 52 semanas. En los puntos de seguimiento se evaluarán los efectos secundarios de los esteroides, la respuesta anticancerígena, la eficacia del tratamiento y los signos de recaída, utilizando:

1) historial y examen físico detallados 2) radiografía de tórax

En las semanas 12 (t12) y 52 semanas (t52) se realizarán procedimientos adicionales de seguimiento del punto para examinar el punto final:

1. tomografía computarizada de tórax
2. panel de gases en sangre arterializada
3. espirometría, pletismografía de cuerpo completo con difusión de monóxido de carbono, prueba de marcha de 6 minutos