Koortikosteroidbehandling hos patienter med anti-PD-1/PD-L1-induceret pneumonitis (PROS-CONS)

1. Diagnostisk periode Screeningen for undersøgelsen vil involvere patienter med nydiagnosticerede interstitielle ændringer i røntgenundersøgelse af thorax eller hos patienter med nye luftvejsrelaterede symptomer. De radiologiske ændringer skal bekræftes ved thoraxcomputertomografi (CT). Hvis inklusionskriterierne er opfyldt, vil patienten blive randomiseret og påbegynde den diagnostiske proces.

I begge grupper vil den diagnostiske proces være den samme, baseret på de eksisterende anbefalinger vil den involvere:

1. detaljeret sygehistorie og fysisk undersøgelse;
2. laboratorietests: CBC, CRP, PCT, ALT, AST, CK, LDH, Na, K, Ca, glucose, proteinogram, flowcytometri, IgG og IgM niveauer, anti-nukleære antistoffer (immunofluorescens, fortynding), cytomegalovirus (CMV) polymerase -kædereaktion (PCR), IgG og IgM for Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, QuantiferonTB-GOLD, NT-proBNP, troponin T;
3. arterialiseret blodgas panel;
4. i tilfælde af at den endnu ikke er udført - brysttomografi med kontrastforstærkning med udelukkelse af lungeemboli;
5. 12-aflednings elektrokardiograf
6. spirometri, plethysmografi af hele kroppen med kulilte diffusion, 6 minutters gangtest

7. fleksibel bronkoskopi med:

   1. kultur for aerobe bakterier
   2. kultur for Mycobacterium tuberculosis (TB), TB PCR,
   3. kultur for svampe, Aspergillus antigen, PCR og immunfluoroskopisk undersøgelse for Pneumocystis jiroveci (PCP)
   4. bronchoalveolær lavage (BAL) med BAL væskecelleanalyse

   5. transbronchial lungebiopsi med pincet eller nitrogen-criobiopsi, udelukkelse af CMV lungebetændelse og neoplasma progression, histologisk undersøgelse for pneumonitis histologisk mønster; bronkoalveolær lavage og lungebiopsi udføres kun hos patienter uden kliniske modsætninger.

      Interstitielle lungesygdomme relateret til immun checkpoint inhibitor, dvs. interstitiel lungebetændelse relateret til checkpoint inhibitor eller immunterapi, dvs. pneumonitis: definition:

      forekomsten af ​​nye radiologiske ændringer i brystundersøgelsen (thorax-CT eller almindeligt radiogram bevist med bryst-CT) efter at være blevet eksponeret (behandlet) med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 monoklonalt antistof, kan de radiologiske ændringer beskrives som interstitielle: slebet glasopaciteter, konsolideringer med luftbronkogram, fortykkelse af interstitielle septa, centrale lobulære knuder med perilymfatisk fordeling; ændringerne kan ikke forklares med neoplasmaprogression, aktiv luftvejsinfektion, hjertesvigt eller en af ​​ovenstående er ikke en eneste forklaring på ændringerne. De radiologiske ændringer er nogle gange ledsaget af luftvejsrelaterede symptomer. Hvert tilfælde har brug for detaljeret differential og diagnose af pneumonitis diagnose kan etableres efter aktiv udelukkelse af andre potentielle årsager. God reaktion på glukokortikosteroidbehandling gør diagnosen mere sandsynlig.

      Sværhedsgraden af ​​lungebetændelse bør baseres på en 5-punkts skala baseret på den modificerede Common Terminology for Adverse Events (CTC AE) v. 5 kriterier:

      Grad 1 (G1) Interstitielle ændringer uden symptomer og ingen progression i opfølgende undersøgelse efter få dage.

      Grad 2 (G2) Interstitielle forandringer uden respirationssvigt med milde til moderate respiratoriske symptomer.

      Hvert tilfælde af asymptomatisk tilbagefald. Grad 3 (G3) Interstitielle forandringer med akut respirationssvigt og behov for iltbehandling.

      Grad 4 (G4) Interstitielle forandringer med akut respirationssvigt og behov for mekanisk ventilation.

      Grad 5 (G5) Dødsfald relateret til akut interstitiel pneumonitis.

      Diagnostikken og behandlingen af ​​patienten bør baseres på patientens tilstand og udføres på pulmonologisk eller intensiv afdeling (ICU). Behandlingen bør altid være drevet af den mest sandsynlige diagnose, og deltagelse i undersøgelsen bør ikke forsinke nogen procedure eller medicinadministration.

      I tilfælde, hvor der blev opdaget radiologiske ændringer, og sværhedsgraden er grad 1, anbefales det at udføre en opfølgende røntgen af ​​thorax efter 5-7 dage for at se dynamikken og revurdere sværhedsgraden.

      2. Induktionsbehandling Generelle regler: Behandlingen udføres ud fra patientens tilstand på intensivafdeling eller lungeafdeling. Påbegyndelse af glukokortikosteroidadministration bør finde sted uden forsinkelse hos patienter med høj mistanke om grad 4 pneumonitis (max. 12 timer efter påbegyndelse af diagnostik), i tilfælde af lungebetændelse grad 3 bør tiden til behandlingsstart vare mindre end 24 timer, og ved lungebetændelse grad 2 bør diagnostikken ikke vare længere end 5 dage. Induktionsbehandlingen varer i 5-7 dage.

      I tilfælde af forhøjede inflammatoriske markører, kliniske, laboratoriemæssige eller mikrobiologiske tegn på infektion, der ledsager pneumonitis, anbefales det at administrere antibiotika. Antibiotika vil ikke rutinemæssigt blive brugt i hele undersøgelsespopulationen.

      Arm A: startdosis i grad 2 er 1 mg/kg kropsvægt af oral prednison, i grad 3-4 - 2- 4mg/kg legemsvægt af intravenøs methylprednisolon, afhængig af sværhedsgrad og klinisk tilstand. Induktionsbehandling i 5-7 dage; i tilfælde af alvorligt forløb - dårlig tilstand og ingen bedring efter indledende 48-72 timer - introduktion af cyclophosphamid, mycophenolatmofetil eller infliximab.

      Arm B: startdosis i grad 2 er 1 mg/kg kropsvægt af oral prednison, i grad 3-4 - 2- 4mg/kg legemsvægt af intravenøs methylprednisolon, afhængig af sværhedsgrad og klinisk tilstand. Induktionsbehandling i 5-7 dage; i tilfælde af alvorligt forløb - dårlig tilstand og ingen bedring efter indledende 48-72 timer - introduktion af cyclophosphamid, mycophenolatmofetil eller infliximab.

      Dosering og administration: Foretrukken intravenøs kortikosteroid er methylprednisolon, dosisområdet er 1-4 mg/kg legemsvægt, men i tilfælde af, at 4 mg/kg betragtes som en flad dosis på 500 mg q 24 timer, anbefales det. Medicinen vil blive fortyndet i saltvand, den vil blive indgivet i en enkelt daglig dosis.

      Den foretrukne orale medicin er prednison, dosis er 1 mg/kg kropsvægt, men ikke mere end 60 mg, administreret i en enkelt dosis dagligt.

      Administrationen af ​​cyclophosphamid, mycophenolatmofetil eller infliximab vil være baseret på sag til sag beslutning fra det tværfaglige udvalg, og dosering vil være baseret på resuméet af det medicinske produkts egenskaber.

      3. Vedligeholdelsesbehandling Generelle regler: Behandlingen bør starte den sidste dag af induktionsbehandlingen, hvis der blev givet intravenøst ​​kortikosteroid, i tilfælde af oral induktionsbehandling skulle den starte næste dag efter induktionen over. Det er baseret på oral medicin, indgivet i én daglig dosis om morgenen. I tilfælde af grad 2 pneumonitis er immunterapien genudfordring mulig, efter at dosis på 10 mg q 24 timer af prednison er nået. Dosisændringen bør overvejes i tilfælde af alvorlige bivirkninger ved steroidbehandling.

      Under glukokortikosteroidbehandling anbefales ingen rutinemæssig profylakse af pneumocystis pneumoni, og administrationen af ​​co-trimoxazol bør analyseres fra sag til sag; det bør overvejes i tilfælde af positive PCR-resultater for Pneumocystis jiroveci og hos patienter med T C4+ celledepletering i flowcytometri - mindre end 200 celler pr. mikroliter. Under steroidbehandling kan osteoporoseprofylakse overvejes. Vi anbefaler ikke svampedræbende profylakse.

      Arm A: Vedligeholdelsesbehandlingen med oralt middel, de generelle regler skal overholdes - nedtrapning starter ved dosis på 60mg q 24 timer af prednison i 2-4 uger, reduktionen er ikke hurtigere end 10mg hver 14. dag, vedligeholdelsesdosis, hvis flad 10 mg q 24 timers dosis i 8 uger, og tilbagetrækningen skal være langsom over 4 uger. Behandlingen bør vare 12-24 uger eller længere. Den detaljerede dosis af daglig prednison er vist i tabeller.

      Arm B: Behandling med oralt middel, baseret på generelle regler - nedtrapningen starter ved en dosis på 30-60 mg q 24 timer af prednison, reduktionen er ikke hurtigere end 10 mg hver 7. dag, behandlingen varer mellem 6 og 12 uger. Det detaljerede doseringsforslag er præsenteret i tabellerne.

      Dosering og administration: Det foretrukne orale middel er prednison i en enkelt daglig dosis indgivet om morgenen. Den anbefalede dosis af co-trimoxazol i tilfælde af PCP-profylakse er 960 mg q2d administreret mandag, onsdag og fredag; det bør vare indtil 10 mg q 24 timer af prednison er nået.

      4. Tilbagefaldsbehandling I tilfælde af mistanke om tilbagefald bør oparbejdningen være den samme som den indledende start fra den diagnostiske periode. Behandlingsskemaet er som i Arm A.

      5. Opfølgningsperiode Observationen starter fra den første dag af vedligeholdelsesbehandlingen. Den kliniske og radiologiske opfølgning planlægges hver 4.-6. uge i løbet af de første 24 uger og derefter hver 12. uge. Observationen vil vare op til 52 uger. I opfølgningspunkterne vil steroidbivirkninger, anticancerrespons, behandlingseffektivitet og tegn på tilbagefald blive evalueret ved hjælp af:

1) detaljeret historie og fysisk undersøgelse 2) thorax radiogram

I løbet af 12 ugers (t12) og 52 ugers (t52) punkt opfølgning vil der blive udført ekstra procedurer for at eksaluere endepunktet:

1. thorax computertomografi
2. arterialiseret blodgaspanel
3. spirometri, plethysmografi af hele kroppen med kulilte diffusion, 6 minutters gangtest