Régime de corticostéroïdes chez les patients atteints de pneumonite induite par les anti-PD-1/PD-L1 (PROS-CONS)

1. Période de diagnostic Le dépistage pour l'étude impliquera des patients présentant des changements interstitiels nouvellement diagnostiqués lors d'un examen radiologique thoracique ou chez des patients présentant de nouveaux symptômes liés au système respiratoire. Les modifications radiologiques doivent être confirmées par tomodensitométrie (TDM) thoracique. Si les critères d'inclusion sont remplis, le patient sera randomisé et commencera le processus de diagnostic.

Dans les deux groupes, le processus de diagnostic sera le même, basé sur les recommandations existantes, il impliquera :

1. antécédents médicaux détaillés et examen physique ;
2. tests de laboratoire : CBC, CRP, PCT, ALT, AST, CK, LDH, Na, K, Ca, glucose, protéinogramme, cytométrie en flux, taux d'IgG et d'IgM, anticorps antinucléaires (immunofluorescence, dilution), cytomégalovirus (CMV) polymérase -réaction en chaîne (PCR), IgG et IgM pour Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, QuantiferonTB-GOLD, NT-proBNP, troponine T ;
3. panneau de gaz du sang artérialisé ;
4. si elle n'a pas encore été réalisée - tomodensitométrie thoracique avec rehaussement des contras avec exclusion de l'embolie pulmonaire ;
5. électrocardiographe 12 dérivations
6. spirométrie, pléthysmographie corps entier avec diffusion de monoxyde de carbone, test de marche de 6 minutes

7. bronchoscopie flexible avec :

   1. culture de bactéries aérobies
   2. culture pour Mycobacterium tuberculosis (TB), TB PCR,
   3. culture de champignons, antigène Aspergillus, PCR et examen immunofluoroscopique pour Pneumocystis jiroveci (PCP)
   4. lavage bronchoalvéolaire (BAL) avec analyse des cellules fluides BAL

   5. biopsie pulmonaire transbronchique avec forceps ou cryobiopsie à l'azote, exclusion de la progression de la pneumonie et du néoplasme à CMV, examen histologique pour le schéma histologique de la pneumonie ; Un lavage broncho-alvéolaire et une biopsie pulmonaire ne seront pratiqués que chez les patients sans contradictions cliniques.

      Maladies pulmonaires interstitielles liées à un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, c'est-à-dire une pneumonie interstitielle liée à un inhibiteur de point de contrôle ou à une immunothérapie, c'est-à-dire une pneumonite : définition :

      l'apparition de nouvelles modifications radiologiques à l'examen thoracique (scanner du thorax ou radiographie standard prouvée par un scanner du thorax) après avoir été exposé (traité) par un anticorps monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1, les modifications radiologiques peuvent être qualifiées d'interstitielles : opacités en verre dépoli, consolidations avec bronchogramme aérien, épaississement des septa interstitiels, nodules lobulaires centraux à distribution périlymphatique ; les changements ne peuvent pas être expliqués par la progression du néoplasme, une infection respiratoire active, une insuffisance cardiaque ou l'un des éléments ci-dessus n'est pas la seule explication des changements. Les changements radiologiques sont parfois accompagnés de symptômes liés au système respiratoire. Chaque cas nécessite un diagnostic différentiel détaillé et le diagnostic de pneumonite peut être établi après exclusion active d'autres causes potentielles. Une bonne réaction au traitement par glucocorticostéroïdes rend le diagnostic plus probable.

      La gravité de la pneumonite doit être basée sur une échelle de 5 points basée sur la Terminologie commune modifiée pour les événements indésirables (CTC AE) v. 5 critères :

      Grade 1 (G1) Changements interstitiels sans symptômes et sans progression à l'examen de suivi après quelques jours.

      Grade 2 (G2) Changements interstitiels sans insuffisance respiratoire avec symptômes respiratoires légers à modérés.

      Chaque cas de rechute asymptomatique. Grade 3 (G3) Changements interstitiels avec insuffisance respiratoire aiguë et nécessité d'une oxygénothérapie.

      Grade 4 (G4) Changements interstitiels avec insuffisance respiratoire aiguë et nécessité d'une ventilation mécanique.

      Grade 5 (G5) Décès lié à une pneumonie interstitielle aiguë.

      Le diagnostic et le traitement du patient doivent être basés sur l'état du patient et effectués dans un service de pneumologie ou d'unité de soins intensifs (USI). Le traitement doit toujours être guidé par le diagnostic le plus probable et la participation à l'étude ne doit retarder aucune procédure ou administration de médicaments.

      Dans les cas où des changements radiologiques ont été découverts et que la gravité est de grade 1, il est recommandé d'effectuer une radiographie pulmonaire de suivi après 5 à 7 jours pour voir la dynamique et réévaluer la gravité.

      2. Traitement d'induction Règles générales : Le traitement est effectué en fonction de l'état du patient en soins intensifs ou en service de pneumologie. Le début de l'administration de glucocorticostéroïdes doit avoir lieu sans délai chez les patients présentant une forte suspicion de pneumopathie de grade 4 (max. 12 h après le début du diagnostic), en cas de pneumopathie de grade 3, le délai d'initiation du traitement doit être inférieur à 24 h, et en cas de pneumonie de grade 2, le diagnostic ne doit pas durer plus de 5 jours. Le traitement d'induction dure 5 à 7 jours.

      En cas de marqueurs inflammatoires élevés, de signes cliniques, biologiques ou microbiologiques d'infection accompagnant une pneumopathie, il est recommandé d'administrer des antibiotiques. Les antibiotiques ne seront pas systématiquement utilisés dans l'ensemble de la population étudiée.

      Bras A : la dose initiale au grade 2 est de 1 mg/kg de poids corporel de prednisone orale, au grade 3-4 - 2 à 4 mg/kg de poids corporel de méthylprednisolone intraveineuse, selon la gravité et l'état clinique. Traitement d'induction pendant 5 à 7 jours ; en cas d'évolution sévère - mauvais état et pas d'amélioration après 48-72 h initiales - introduction de cyclophosphamide, mycophénolate mofétile ou infliximab.

      Bras B : la dose initiale au grade 2 est de 1 mg/kg de poids corporel de prednisone par voie orale, au grade 3-4 de 2 à 4 mg/kg de poids corporel de méthylprednisolone par voie intraveineuse, en fonction de la gravité et de l'état clinique. Traitement d'induction pendant 5 à 7 jours ; en cas d'évolution sévère - mauvais état et pas d'amélioration après 48-72 h initiales - introduction de cyclophosphamide, mycophénolate mofétile ou infliximab.

      Dosage et administration : Le corticostéroïde intraveineux préféré est la méthylprednisolone, la gamme posologique est de 1 à 4 mg/kg de poids corporel, mais dans le cas où 4 mg/kg est considéré comme une dose fixe de 500 mg q 24 h est recommandée. Le médicament sera dilué dans du sérum physiologique, il sera administré en une seule prise quotidienne.

      Le médicament oral préféré est la prednisone, la posologie est de 1 mg/kg de poids corporel, mais pas plus de 60 mg, administrée en une seule dose par jour.

      L'administration de cyclophosphamide, de mycophénolate mofétile ou d'infliximab sera basée sur une décision au cas par cas du conseil multidisciplinaire et la posologie sera basée sur le résumé des caractéristiques du produit médical.

      3. Traitement d'entretien Règles générales : le traitement doit débuter le dernier jour du traitement d'induction si un corticoïde intraveineux a été administré, en cas de traitement d'induction par voie orale il doit débuter le lendemain après l'induction en over. Il repose sur une médication orale, administrée en une prise quotidienne le matin. En cas de pneumopathie de grade 2, la reprise de l'immunothérapie est possible après avoir atteint la dose de 10mg q 24h de prednisone. La modification de la dose doit être envisagée en cas d'effets secondaires graves de la corticothérapie.

      Au cours d'une corticothérapie, aucune prophylaxie systématique de la pneumonie à Pneumocystis n'est recommandée et l'administration de co-trimoxazole doit être analysée au cas par cas ; il doit être envisagé en cas de résultats PCR positifs pour Pneumocystis jiroveci et chez les patients présentant une déplétion des cellules T C4+ en cytométrie en flux - moins de 200 cellules par microlitre. Pendant la corticothérapie, une prophylaxie de l'ostéoporose peut être envisagée. Nous ne recommandons pas la prophylaxie antifongique.

      Bras A : Le traitement d'entretien avec un agent oral, les règles générales doivent être respectées - la diminution commence à la dose de 60 mg q 24 h de prednisone pendant 2 à 4 semaines, la réduction n'est pas plus rapide que 10 mg tous les 14 jours, la dose d'entretien si dose plate de 10 mg q 24 h pendant 8 semaines et le retrait doit être lent sur 4 semaines. Le traitement doit durer 12 à 24 semaines ou plus. La dose détaillée de prednisone quotidienne est présentée dans les tableaux.

      Bras B : Traitement par agent oral, selon les règles générales - la diminution commence à la dose de 30-60 mg q 24h de prednisone, la réduction n'est pas plus rapide que 10 mg tous les 7 jours, le traitement dure entre 6 et 12 semaines. La proposition de dosage détaillée est présentée dans les tableaux.

      Posologie et mode d'administration : L'agent oral de choix est la prednisone, en dose unique quotidienne administrée le matin. La dose recommandée de co-trimoxazole en cas de prophylaxie PCP est de 960mg q2d administré le lundi, mercredi et vendredi ; elle doit durer jusqu'à ce que 10mg q 24h de prednisone soient atteints.

      4. Traitement des rechutes En cas de suspicion de rechute, le bilan doit être le même qu'initialement à partir de la période de diagnostic. Le schéma de traitement est le même que dans le bras A.

      5. Période de suivi L'observation commence à partir du premier jour du traitement d'entretien. Le suivi clinique et radiologique est prévu toutes les 4 à 6 semaines pendant les 24 premières semaines puis toutes les 12 semaines. L'observation durera jusqu'à 52 semaines. Dans les points de suivi, les effets secondaires des stéroïdes, la réponse anticancéreuse, l'efficacité du traitement et les signes de rechute seront évalués en utilisant :

1) anamnèse détaillée et examen physique 2) radiographie pulmonaire

Au cours des 12 semaines (t12) et 52 semaines (t52), des procédures supplémentaires de suivi pour examiner le critère d'évaluation seront effectuées :

1. tomodensitométrie thoracique
2. panneau de gaz du sang artérialisé
3. spirométrie, pléthysmographie corps entier avec diffusion de monoxyde de carbone, test de marche de 6 minutes