Schemat leczenia kortykosteroidami u pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym anty-PD-1/PD-L1 (PROS-CONS)

1. Okres diagnostyczny Kwalifikacją do badania będą objęci pacjenci ze świeżo rozpoznanymi zmianami śródmiąższowymi w badaniu radiologicznym klatki piersiowej lub pacjent z nowymi objawami ze strony układu oddechowego. Zmiany radiologiczne muszą być potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. W przypadku spełnienia kryteriów włączenia pacjent zostanie zrandomizowany i rozpocznie proces diagnostyczny.

W obu grupach proces diagnostyczny będzie taki sam, w oparciu o dotychczasowe zalecenia będzie obejmował:

1. szczegółowa historia medyczna i badanie fizykalne;
2. badania laboratoryjne: CBC, CRP, PCT, ALT, AST, CK, LDH, Na, K, Ca, glukoza, proteinogram, cytometria przepływowa, poziomy IgG i IgM, przeciwciała przeciwjądrowe (immunofluorescencja, rozcieńczenia), polimeraza wirusa cytomegalii (CMV) - reakcja łańcuchowa (PCR), IgG i IgM dla Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, QuantiferonTB-GOLD, NT-proBNP, troponina T;
3. arterializowany panel gazometrii;
4. jeśli jeszcze nie było wykonane - tomografia komputerowa klatki piersiowej ze wzmocnieniem kontrastowym z wykluczeniem zatorowości płucnej;
5. 12-odprowadzeniowy elektrokardiograf
6. spirometria, pletyzmografia całego ciała z dyfuzją tlenku węgla, 6-minutowy test marszu

7. giętka bronchoskopia z:

   1. hodowla bakterii tlenowych
   2. hodowla w kierunku Mycobacterium tuberculosis (TB), TB PCR,
   3. hodowla grzybów, antygen Aspergillus, badanie PCR i immunofluoreskopowe w kierunku Pneumocystis jiroveci (PCP)
   4. płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (BAL) z analizą komórek płynu BAL

   5. biopsja przezoskrzelowa płuca pęsetą lub kriobiopsją azotową, wykluczenie zapalenia płuc CMV i progresji nowotworu, badanie histologiczne zapalenia płuc w kierunku obrazu histologicznego; płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe i biopsja płuc będą wykonywane tylko u pacjenta bez przeciwwskazań klinicznych.

      Śródmiąższowe choroby płuc związane z inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego, tj. śródmiąższowe zapalenie płuc związane z inhibitorem punktu kontrolnego lub immunoterapią, tj. zapalenie płuc: definicja:

      pojawienie się nowych zmian radiologicznych w badaniu klatki piersiowej (TK klatki piersiowej lub radiogram zwykły potwierdzony TK klatki piersiowej) po ekspozycji (leczeniu) przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 lub anty-PD-L1, zmiany radiologiczne można określić jako śródmiąższowe: zmętnienia matowej szyby, konsolidacje z bronchogramem powietrznym, pogrubienie przegród śródmiąższowych, centralne guzki zrazikowe o rozmieszczeniu okołochłonnym; zmian nie można wytłumaczyć progresją nowotworu, czynną infekcją dróg oddechowych, niewydolnością serca lub jednym z powyższych nie jest jedynym wyjaśnieniem zmian. Czasem zmianom radiologicznym towarzyszą objawy ze strony układu oddechowego. Każdy przypadek wymaga szczegółowego różnicowania, a rozpoznanie zapalenia płuc można postawić po aktywnym wykluczeniu innych potencjalnych przyczyn. Dobra reakcja na leczenie glikokortykosteroidami zwiększa prawdopodobieństwo rozpoznania.

      Nasilenie zapalenia płuc powinno być oceniane na podstawie 5-punktowej skali opartej na zmodyfikowanych kryteriach Common Terminology for Adverse Events (CTC AE) wer. 5:

      Stopień 1 (G1) Zmiany śródmiąższowe bez objawów i progresji w badaniu kontrolnym po kilku dniach.

      Stopień 2 (G2) Zmiany śródmiąższowe bez niewydolności oddechowej z łagodnymi do umiarkowanych objawami ze strony układu oddechowego.

      Każdy przypadek bezobjawowego nawrotu. Stopień 3 (G3) Zmiany śródmiąższowe z ostrą niewydolnością oddechową i koniecznością tlenoterapii.

      Stopień 4 (G4) Zmiany śródmiąższowe z ostrą niewydolnością oddechową i koniecznością wentylacji mechanicznej.

      Stopień 5 (G5) Zgon związany z ostrym śródmiąższowym zapaleniem płuc.

      Diagnostyka i leczenie pacjenta powinno być oparte na stanie pacjenta i prowadzone na oddziale pulmonologii lub na oddziale intensywnej terapii (OIOM). Leczenie zawsze powinno być ukierunkowane na najbardziej prawdopodobne rozpoznanie, a udział w badaniu nie powinien opóźniać żadnego zabiegu ani podania leków.

      W przypadku wykrycia zmian radiologicznych o stopniu ciężkości 1. zaleca się wykonanie kontrolnego zdjęcia RTG klatki piersiowej po 5-7 dniach w celu oceny dynamiki zmian i ponownej oceny ciężkości.

      2. Leczenie indukcyjne Zasady ogólne: Leczenie prowadzi się w zależności od stanu chorego na OIT lub oddziale pulmonologicznym. Rozpoczęcie podawania glikokortykosteroidu powinno nastąpić niezwłocznie u pacjenta z dużym podejrzeniem zapalenia płuc stopnia 4 (maks. 12 h od rozpoczęcia diagnostyki), w przypadku zapalenia płuc 3. stopnia czas do rozpoczęcia leczenia powinien trwać krócej niż 24 h, a w zapaleniu 2. stopnia diagnostyka nie powinna trwać dłużej niż 5 dni. Kuracja indukcyjna trwa 5-7 dni.

      W przypadku podwyższonych wskaźników stanu zapalnego, klinicznych, laboratoryjnych lub mikrobiologicznych objawów zakażenia towarzyszącego zapaleniu płuc zaleca się podanie antybiotyków. Antybiotyki nie będą rutynowo stosowane w całej badanej populacji.

      Ramię A: początkowa dawka w stopniu 2 wynosi 1 mg/kg mc prednizonu doustnie, w stopniach 3-4 - 2-4 mg/kg mc dożylnego metyloprednizolonu, w zależności od ciężkości i stanu klinicznego. Leczenie indukcyjne przez 5-7 dni; w przypadkach ciężkiego przebiegu - złego stanu i braku poprawy po początkowych 48-72 h - wprowadzenie cyklofosfamidu, mykofenolanu mofetylu lub infliksymabu.

      Ramię B: początkowa dawka w stopniu 2 wynosi 1 mg/kg mc doustnego prednizonu, w stopniu 3-4 - 2-4 mg/kg mc dożylnego metyloprednizolonu, w zależności od ciężkości i stanu klinicznego. Leczenie indukcyjne przez 5-7 dni; w przypadkach ciężkiego przebiegu - złego stanu i braku poprawy po początkowych 48-72 h - wprowadzenie cyklofosfamidu, mykofenolanu mofetylu lub infliksymabu.

      Dawkowanie i sposób podawania: Preferowanym dożylnym kortykosteroidem jest metyloprednizolon, zakres dawkowania wynosi 1-4 mg/kg mc., ale w przypadku 4 mg/kg zalecana jest stała dawka 500 mg co 24 h. Lek będzie rozcieńczony w soli fizjologicznej, będzie podawany w pojedynczej dawce dziennej.

      Preferowanym lekiem doustnym jest prednizon, dawka 1mg/kg mc, ale nie więcej niż 60mg, podawana jednorazowo dziennie.

      Podawanie cyklofosfamidu, mykofenolanu mofetylu lub infliksymabu będzie oparte na indywidualnej decyzji komisji wielodyscyplinarnej, a dawkowanie będzie oparte na charakterystyce produktu leczniczego.

      3. Leczenie podtrzymujące Zasady ogólne: leczenie należy rozpocząć w ostatnim dniu leczenia indukcyjnego w przypadku podania dożylnego kortykosteroidu, w przypadku doustnego leczenia indukcyjnego następnego dnia po indukcji powyżej. Opiera się na lekach doustnych, podawanych w jednej dawce dziennej rano. W zapaleniu płuc stopnia 2. ponowna prowokacja immunoterapeutyczna jest możliwa po osiągnięciu dawki prednizonu 10mg co 24h. Modyfikację dawki należy rozważyć w przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych steroidoterapii.

      Podczas leczenia glikokortykosteroidami nie zaleca się rutynowej profilaktyki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis, a podawanie kotrimoksazolu należy analizować indywidualnie; należy to rozważyć w przypadku dodatniego wyniku PCR w kierunku Pneumocystis jiroveci oraz u pacjenta z wyczerpaniem komórek TC4+ w cytometrii przepływowej - poniżej 200 komórek na mikrolitr. Podczas sterydoterapii można rozważyć profilaktykę osteoporozy. Nie zalecamy profilaktyki przeciwgrzybiczej.

      Ramię A: Leczenie podtrzymujące preparatem doustnym, należy przestrzegać ogólnych zasad - zwężanie zaczyna się od dawki 60mg co 24h prednizonu przez 2-4 tygodnie, redukcja nie następuje szybciej niż 10mg co 14 dni, dawka podtrzymująca jeśli płaska dawka 10 mg co 24 godziny przez 8 tygodni, a wycofywanie powinno być powolne przez 4 tygodnie. Kuracja powinna trwać 12-24 tygodni lub dłużej. Szczegółową dawkę dobową prednizonu przedstawiono w tabelach.

      Ramię B: Leczenie preparatem doustnym, na zasadach ogólnych - zwężanie zaczyna się od dawki prednizonu 30-60 mg co 24h, redukcja następuje nie szybciej niż 10mg co 7 dni, leczenie trwa od 6 do 12 tygodni. Szczegółową propozycję dawkowania przedstawiono w tabelach.

      Dawkowanie i sposób podawania: Preferowanym środkiem doustnym jest prednizon, w pojedynczej dawce dziennej, podawany rano. Zalecana dawka kotrimoksazolu w profilaktyce PCP to 960mg q2d podawane w poniedziałek, środę i piątek; powinno to trwać do osiągnięcia 10mg co 24h prednizonu.

      4. Leczenie nawrotu W przypadku podejrzenia nawrotu postępowanie powinno być takie samo, jak wstępne począwszy od okresu diagnostycznego. Schemat leczenia jest taki jak w Ramie A.

      5. Okres obserwacji Obserwacja rozpoczyna się od pierwszego dnia terapii podtrzymującej. Kontrolę kliniczną i radiologiczną zaplanowano co 4-6 tygodni przez pierwsze 24 tygodnie, a następnie co 12 tygodni. Obserwacja potrwa do 52 tygodni. W punktach kontrolnych oceniane będą działania niepożądane sterydów, odpowiedź przeciwnowotworowa, skuteczność leczenia oraz oznaki nawrotu za pomocą:

1) szczegółowy wywiad i badanie fizykalne 2) radiogram klatki piersiowej

W ciągu 12 tygodni (t12) i 52 tygodni (t52) punkt kontrolny zostanie wykonany dodatkowo w celu oceny punktu końcowego:

1. tomografia komputerowa klatki piersiowej
2. arterializowany panel gazometrii
3. spirometria, pletyzmografia całego ciała z dyfuzją tlenku węgla, 6-minutowy test marszu