Regime de corticosteróides em pacientes com pneumonia induzida por anti-PD-1/PD-L1 (PROS-CONS)

1. Período de diagnóstico A triagem para o estudo envolverá pacientes com alterações intersticiais recentemente diagnosticadas no exame radiológico do tórax ou em pacientes com novos sintomas relacionados ao sistema respiratório. As alterações radiológicas devem ser confirmadas na tomografia computadorizada (TC) de tórax. Caso os critérios de inclusão sejam atendidos, o paciente será randomizado e iniciará o processo diagnóstico.

Em ambos os grupos o processo de diagnóstico será o mesmo, com base nas recomendações existentes que envolverá:

1. histórico médico detalhado e exame físico;
2. exames laboratoriais: hemograma, PCR, PCT, ALT, AST, CK, LDH, Na, K, Ca, glicose, proteinograma, citometria de fluxo, níveis de IgG e IgM, anticorpos antinucleares (imunofluorescência, diluição), citomegalovírus (CMV) polimerase -reação em cadeia (PCR), IgG e IgM para Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, QuantiferonTB-GOLD, NT-proBNP, troponina T;
3. painel de gasometria arterializada;
4. caso ainda não realizada - tomografia computadorizada de tórax com contraste com exclusão de embolia pulmonar;
5. Eletrocardiógrafo de 12 derivações
6. espirometria, pletismografia de corpo inteiro com difusão de monóxido de carbono, teste de caminhada de 6 minutos

7. broncoscopia flexível com:

   1. cultura para bactérias aeróbias
   2. cultura para Mycobacterium tuberculosis (TB), TB PCR,
   3. cultura para fungos, antígeno de Aspergillus, PCR e exame imunofluorscópico para Pneumocystis jiroveci (PCP)
   4. lavagem broncoalveolar (BAL) com análise de células do fluido BAL

   5. biópsia pulmonar transbrônquica com fórceps ou criobiópsia com nitrogênio, exclusão de pneumonia por CMV e progressão da neoplasia, exame histológico para padrão histológico de pneumonite; lavado broncoalveolar e biópsia pulmonar serão realizados apenas em pacientes sem contradições clínicas.

      Doenças pulmonares intersticiais relacionadas ao inibidor do checkpoint imunológico, ou seja, pneumonia intersticial relacionada ao inibidor do checkpoint ou imunoterapia, ou seja, pneumonite: definição:

      o aparecimento de novas alterações radiológicas no exame do tórax (TC de tórax ou radiografia simples comprovada com TC de tórax) após exposição (tratada) com anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1, as alterações radiológicas podem ser descritas como intersticiais: opacidades em vidro fosco, consolidações com broncograma aéreo, espessamento dos septos intersticiais, nódulos lobulares centrais com distribuição perilinfática; as alterações não podem ser explicadas com progressão da neoplasia, infecção respiratória ativa, insuficiência cardíaca ou um dos itens acima não é a única explicação para as alterações. As alterações radiológicas às vezes são acompanhadas de sintomas relacionados ao sistema respiratório. Cada caso precisa de diagnóstico diferencial detalhado e o diagnóstico de pneumonite pode ser feito após a exclusão ativa de outras causas potenciais. Uma boa reação ao tratamento com glicocorticosteróides torna o diagnóstico mais provável.

      A gravidade da pneumonite deve ser baseada na escala de 5 pontos com base na terminologia comum modificada para eventos adversos (CTC AE) v. 5 critérios:

      Grau 1 (G1) Alterações intersticiais sem sintomas e sem progressão no exame de acompanhamento após alguns dias.

      Grau 2 (G2) Alterações intersticiais sem insuficiência respiratória com sintomas respiratórios leves a moderados.

      Cada caso de recidiva assintomática. Grau 3 (G3) Alterações intersticiais com insuficiência respiratória aguda e necessidade de oxigenoterapia.

      Grau 4 (G4) Alterações intersticiais com insuficiência respiratória aguda e necessidade de ventilação mecânica.

      Grau 5 (G5) Óbito relacionado a pneumonite intersticial aguda.

      O diagnóstico e o tratamento do paciente devem ser baseados na condição do paciente e conduzidos no departamento de pneumologia ou unidade de terapia intensiva (UTI). O tratamento deve sempre ser orientado pelo diagnóstico mais provável e a participação no estudo não deve atrasar nenhum procedimento ou administração de medicamentos.

      Nos casos em que foram descobertas alterações radiológicas e a gravidade é de grau 1, recomenda-se realizar uma radiografia de tórax de acompanhamento após 5-7 dias para ver a dinâmica e reavaliar a gravidade.

      2. Tratamento de indução Regras gerais: O tratamento é conduzido com base na condição do paciente na UTI ou no departamento de pneumologia. O início da administração de glicocorticosteróides deve ocorrer sem demora em pacientes com alta suspeita de pneumonite de grau 4 (máx. 12 h após o início do diagnóstico), no caso de pneumonite grau 3 o tempo para o início do tratamento deve ser inferior a 24 h, e no caso de pneumonite grau 2 o diagnóstico não deve ultrapassar 5 dias. O tratamento de indução dura 5-7 dias.

      Em caso de marcadores inflamatórios elevados, sinais clínicos, laboratoriais ou microbiológicos de infecção acompanhando pneumonite, recomenda-se a administração de antibióticos. Os antibióticos não serão usados ​​rotineiramente em toda a população do estudo.

      Braço A: a dose inicial no grau 2 é de 1 mg/kg de peso corporal de prednisona oral, no grau 3-4 - 2- 4mg/kg de peso corporal de metilprednisolona endovenosa, dependendo da gravidade e do quadro clínico. Tratamento de indução por 5-7 dias; em casos de curso grave - mau estado e sem melhora após 48-72 h iniciais - introdução de ciclofosfamida, micofenolato de mofetil ou infliximabe.

      Braço B: a dose inicial no grau 2 é de 1 mg/kg de peso corporal de prednisona oral, no grau 3-4 - 2- 4mg/kg de peso corporal de metilprednisolona endovenosa, dependendo da gravidade e do quadro clínico. Tratamento de indução por 5-7 dias; em casos de curso grave - mau estado e sem melhora após 48-72 h iniciais - introdução de ciclofosfamida, micofenolato de mofetil ou infliximabe.

      Dosagem e administração: O corticosteróide intravenoso preferido é a metilprednisolona, ​​a faixa de dosagem é de 1-4 mg/kg de peso corporal, mas no caso de 4 mg/kg ser considerado uma dose fixa de 500 mg a cada 24 h é recomendada. A medicação será diluída em soro fisiológico, será administrada em dose única diária.

      A medicação oral preferencial é a prednisona, a dosagem é de 1mg/kg de peso corporal, mas não superior a 60mg, administrada em dose única diária.

      A administração de ciclofosfamida, micofenolato de mofetil ou infliximabe será baseada na decisão caso a caso da diretoria multidisciplinar e a dosagem será baseada no resumo das características do medicamento.

      3. Tratamento de manutenção Regras gerais: o tratamento deve ser iniciado no último dia do tratamento de indução se for administrado corticosteróide endovenoso, no caso de tratamento de indução oral deve ser iniciado no dia seguinte após a indução. Baseia-se em medicação oral, administrada em dose única diária pela manhã. No caso de pneumonite de grau 2, a reexposição da imunoterapia é possível após atingir a dose de 10mg q 24h de prednisona. A modificação da dose deve ser considerada em caso de efeitos colaterais graves da terapia com esteroides.

      Durante a terapêutica com glucocorticosteróides não se recomenda profilaxia de rotina da pneumonia por pneumocystis, devendo a administração de cotrimoxazol ser analisada caso a caso; deve ser considerada em casos de PCR positivo para Pneumocystis jiroveci e em paciente com depleção de células T C4+ na citometria de fluxo - menos de 200 células por microlitro. Durante a terapia com esteroides, a profilaxia para osteoporose pode ser considerada. Não recomendamos a profilaxia antifúngica.

      Braço A: O tratamento de manutenção com agente oral, as regras gerais devem ser atendidas - a redução começa na dose de 60mg q 24 h de prednisona por 2-4 semanas, a redução não é mais rápida que 10mg a cada 14 dias, a dose de manutenção se dose plana de 10 mg a cada 24 horas por 8 semanas e a retirada deve ser lenta ao longo de 4 semanas. O tratamento deve durar 12-24 semanas ou mais. A dose detalhada de prednisona diária é apresentada em Tabelas.

      Braço B: Tratamento com agente oral, baseado em regras gerais - a redução gradual começa na dose de 30-60 mg q 24h de prednisona, a redução não é superior a 10mg a cada 7 dias, o tratamento dura entre 6 e 12 semanas. A proposta de dosagem detalhada é apresentada nas Tabelas.

      Posologia e administração: O agente oral preferencial é a prednisona, em dose única diária administrada pela manhã. A dose recomendada de cotrimoxazol em caso de profilaxia de PCP é de 960mg q2d administrados na segunda, quarta e sexta-feira; deve durar até atingir 10mg q 24h de prednisona.

      4. Tratamento de recidiva Em caso de suspeita de recidiva, a investigação deve ser a mesma inicial a partir do período de diagnóstico. O esquema de tratamento é como no Braço A.

      5. Período de acompanhamento A observação começa a partir do primeiro dia da terapia de manutenção. O acompanhamento clínico e radiológico é planejado a cada 4-6 semanas durante as primeiras 24 semanas e depois a cada 12 semanas. A observação durará até 52 semanas. Nos pontos de acompanhamento, serão avaliados os efeitos colaterais dos esteróides, a resposta anticancerígena, a eficácia do tratamento e os sinais de recaída, usando:

1) história detalhada e exame físico 2) radiografia de tórax

Nas 12 semanas (t12) e 52 semanas (t52) serão realizados procedimentos extras de acompanhamento para avaliar o ponto final:

1. tomografia computadorizada de tórax
2. painel de gasometria arterializada
3. espirometria, pletismografia de corpo inteiro com difusão de monóxido de carbono, teste de caminhada de 6 minutos