Koortikosteroidregime hos pasienter med anti-PD-1/PD-L1-indusert pneumonitt (PROS-CONS)

1. Diagnostisk periode Screeningen for studien vil involvere pasienter med nylig diagnostiserte interstitielle forandringer i røntgenundersøkelse av thorax eller hos pasienter med nye luftveisrelaterte symptomer. De radiologiske endringene må bekreftes i thorax-computertomografi (CT). Dersom inklusjonskriteriene oppfylles, vil pasienten bli randomisert og vil starte den diagnostiske prosessen.

I begge grupper vil den diagnostiske prosessen være den samme, basert på de eksisterende anbefalingene vil den innebære:

1. detaljert medisinsk historie og fysisk undersøkelse;
2. laboratorietester: CBC, CRP, PCT, ALT, AST, CK, LDH, Na, K, Ca, glukose, proteinogram, flowcytometri, IgG og IgM nivåer, anti-nukleære antistoffer (immunofluorescens, fortynning), cytomegalovirus (CMV) polymerase -kjedereaksjon (PCR), IgG og IgM for Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, QuantiferonTB-GOLD, NT-proBNP, troponin T;
3. arterialisert blodgass panel;
4. i tilfelle det ennå ikke er utført - brysttomografi med kontrastforsterkning med utelukkelse av lungeemboli;
5. 12-avlednings elektrokardiograf
6. spirometri, pletysmografi av hele kroppen med karbonmonoksiddiffusjon, 6-minutters gåtest

7. fleksibel bronkoskopi med:

   1. kultur for aerobe bakterier
   2. kultur for Mycobacterium tuberculosis (TB), TB PCR,
   3. kultur for sopp, Aspergillus antigen, PCR og immunfluoroskopisk undersøkelse for Pneumocystis jiroveci (PCP)
   4. bronkoalveolær lavage (BAL) med BAL væskecelleanalyse

   5. transbronkial lungebiopsi med pinsett eller nitrogen-criobiopsi, ekskludering av CMV-lungebetennelse og neoplasmaprogresjon, histologisk undersøkelse for pneumonitt histologisk mønster; bronkoalveolær skylling og lungebiopsi vil kun utføres hos pasienter uten kliniske motsetninger.

      Interstitielle lungesykdommer relatert til immunkontrollpunkthemmer, dvs. interstitiell lungebetennelse relatert til kontrollpunkthemmer eller immunterapi, dvs. pneumonitt: definisjon:

      forekomsten av nye radiologiske forandringer i brystundersøkelsen (bryst-CT eller vanlig radiogram bevist med bryst-CT) etter å ha blitt eksponert (behandlet) med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 monoklonalt antistoff, kan de radiologiske endringene beskrives som interstitielle: malte glassopaciteter, konsolideringer med luftbronkogram, fortykkelse av interstitielle septa, sentrale lobulære knuter med perilymfatisk fordeling; endringene kan ikke forklares med neoplasmaprogresjon, aktiv luftveisinfeksjon, hjertesvikt eller en av de ovennevnte er ikke en eneste forklaring på endringene. De radiologiske endringene er noen ganger ledsaget av luftveisrelaterte symptomer. Hvert tilfelle trenger detaljert differensial og diagnose av pneumonittdiagnose kan etableres etter aktiv ekskludering av andre potensielle årsaker. God reaksjon på glukokortikosteroidbehandling gjør diagnosen mer sannsynlig.

      Alvorlighetsgraden av lungebetennelse bør baseres på en 5-punkts skala basert på den modifiserte Common Terminology for Adverse Events (CTC AE) v. 5 kriterier:

      Grad 1 (G1) Interstitielle endringer uten symptomer og ingen progresjon i oppfølgingsundersøkelse etter noen dager.

      Grad 2 (G2) Interstitielle forandringer uten respirasjonssvikt med milde til moderate luftveissymptomer.

      Hvert tilfelle av asymptomatisk tilbakefall. Grad 3 (G3) Interstitielle endringer med akutt respirasjonssvikt og behov for oksygenbehandling.

      Grad 4 (G4) Interstitielle forandringer med akutt respirasjonssvikt og behov for mekanisk ventilasjon.

      Grad 5 (G5) Dødsfall relatert til akutt interstitiell pneumonitt.

      Diagnostikken og behandlingen av pasienten bør være basert på pasientens tilstand og utføres på pulmonologisk eller intensivavdeling (ICU). Behandlingen bør alltid være drevet av den mest sannsynlige diagnosen og deltakelsen i studien bør ikke forsinke noen prosedyre eller medisinadministrasjon.

      I tilfeller hvor radiologiske endringer ble oppdaget og alvorlighetsgraden er grad 1, anbefales det å utføre en oppfølging av thorax etter 5-7 dager for å se dynamikken og revurdere alvorlighetsgraden.

      2. Induksjonsbehandling Generelle regler: Behandlingen utføres basert på pasientens tilstand på intensivavdeling eller lungeavdeling. Begynnelsen av administrering av glukokortikosteroider bør skje uten forsinkelse hos pasienter med høy mistanke om grad 4 pneumonitt (maks. 12 timer etter oppstart av diagnostikk), ved pneumonitt grad 3 bør tiden til behandlingsstart vare mindre enn 24 timer, og ved pneumonitt grad 2 bør diagnostikken ikke vare lenger enn 5 dager. Induksjonsbehandlingen varer i 5-7 dager.

      Ved forhøyede inflammatoriske markører, kliniske, laboratoriemessige eller mikrobiologiske tegn på infeksjon som følger med pneumonitt, anbefales det å administrere antibiotika. Antibiotika vil ikke bli rutinemessig brukt i hele studiepopulasjonen.

      Arm A: startdose i grad 2 er 1 mg/kg kroppsvekt av oral prednison, i grad 3-4 - 2- 4mg/kg kroppsvekt av intravenøs metylprednisolon, avhengig av alvorlighetsgrad og klinisk tilstand. Induksjonsbehandling i 5-7 dager; ved alvorlig forløp - dårlig tilstand og ingen bedring etter innledende 48-72 timer - introduksjon av cyklofosfamid, mykofenolatmofetil eller infliksimab.

      Arm B: startdose i grad 2 er 1 mg/kg kroppsvekt av oral prednison, i grad 3-4 - 2-4 mg/kg kroppsvekt av intravenøs metylprednisolon, avhengig av alvorlighetsgrad og klinisk tilstand. Induksjonsbehandling i 5-7 dager; ved alvorlig forløp - dårlig tilstand og ingen bedring etter innledende 48-72 timer - introduksjon av cyklofosfamid, mykofenolatmofetil eller infliksimab.

      Dosering og administrering: Foretrukket intravenøst ​​kortikosteroid er metylprednisolon, doseringsområdet er 1-4 mg/kg kroppsvekt, men i tilfelle 4mg/kg regnes som en flat dose på 500mg q 24 timer anbefales. Medisinen vil bli fortynnet i saltvann, den vil bli administrert i en enkelt daglig dose.

      Den foretrukne orale medisinen er prednison, doseringen er 1 mg/kg kroppsvekt, men ikke mer enn 60 mg, administrert i enkeltdose daglig.

      Administrering av cyklofosfamid, mykofenolatmofetil eller infliksimab vil være basert på sak til sak avgjørelse fra tverrfaglig styre og dosering vil være basert på sammendraget av de medisinske produktets egenskaper.

      3. Vedlikeholdsbehandling Generelle regler: behandlingen bør starte siste dag av induksjonsbehandling dersom intravenøst ​​kortikosteroid ble gitt, ved oral induksjonsbehandling bør den starte neste dag etter induksjon i over. Den er basert på oral medisin, administrert i én daglig dose om morgenen. Ved grad 2 pneumonitt er immunterapien re-utfordring mulig etter at dosen på 10 mg q 24 timer med prednison er nådd. Doseendringen bør vurderes ved alvorlige bivirkninger av steroidbehandling.

      Under glukokortikosteroidbehandling anbefales ingen rutineprofylakse av pneumocystis pneumoni, og administrering av ko-trimoksazol bør analyseres fra sak til sak; det bør vurderes i tilfeller med positive PCR-resultater for Pneumocystis jiroveci og hos pasienter med utarming av T C4+-celler i flowcytometri - mindre enn 200 celler per mikroliter. Under steroidbehandling kan osteoporoseprofylakse vurderes. Vi anbefaler ikke soppdrepende profylakse.

      Arm A: Vedlikeholdsbehandlingen med oralt middel, de generelle reglene må oppfylles - nedtrapping starter ved dosen 60mg q 24 timer prednison i 2-4 uker, reduksjonen er ikke raskere enn 10mg hver 14. dag, vedlikeholdsdosen hvis flat 10 mg q 24 timers dose i 8 uker, og uttaket skal være sakte over 4 uker. Behandlingen bør vare 12-24 uker eller lenger. Den detaljerte dosen av daglig prednison er presentert i tabeller.

      Arm B: Behandling med oralt middel, basert på generelle regler - nedtrappingen starter ved dosen 30-60 mg q 24 timer av prednison, reduksjonen er ikke raskere enn 10 mg hver 7. dag, behandlingen varer mellom 6 og 12 uker. Det detaljerte doseringsforslaget er presentert i tabellene.

      Dosering og administrering: Det foretrukne orale middelet er prednison, i en enkelt daglig dose administrert om morgenen. Den anbefalte dosen av co-trimoksazol i tilfelle PCP-profylakse er 960 mg q2d administrert på mandag, onsdag og fredag; den skal vare til 10 mg q 24 timer med prednison er nådd.

      4. Tilbakefallsbehandling Ved mistanke om tilbakefall bør opparbeidingen være den samme som initial fra diagnoseperioden. Behandlingsopplegget er som i arm A.

      5. Oppfølgingsperiode Observasjonen starter fra første dag av vedlikeholdsbehandlingen. Den kliniske og radiologiske oppfølgingen planlegges hver 4.-6. uke i løpet av de første 24 ukene og deretter hver 12. uke. Observasjonen vil vare i opptil 52 uker. I oppfølgingspunktene vil steroidbivirkninger, antikreftrespons, behandlingseffekt og tegn på tilbakefall bli evaluert ved å bruke:

1) detaljert anamnese og fysisk undersøkelse 2) thoraxradiogram

I løpet av 12 uker (t12) og 52 uker (t52) vil det bli utført ekstra prosedyrer for å eksaluere endepunktet:

1. brysttomografi
2. arterialisert blodgasspanel
3. spirometri, pletysmografi av hele kroppen med karbonmonoksiddiffusjon, 6-minutters gåtest