Kortikosteroidbehandlung bei Patienten mit Anti-PD-1/PD-L1-induzierter Pneumonitis (PROS-CONS)

1. Diagnosezeitraum Das Screening für die Studie umfasst Patienten mit neu diagnostizierten interstitiellen Veränderungen bei der radiologischen Untersuchung des Brustkorbs oder Patienten mit neuen Symptomen im Zusammenhang mit dem Atmungssystem. Die radiologischen Veränderungen müssen in der Thorax-Computertomographie (CT) bestätigt werden. Falls die Einschlusskriterien erfüllt sind, wird der Patient randomisiert und beginnt mit dem Diagnoseprozess.

In beiden Gruppen ist der Diagnoseprozess derselbe, basierend auf den bestehenden Empfehlungen umfasst er:

1. ausführliche Anamnese und körperliche Untersuchung;
2. Labortests: CBC, CRP, PCT, ALT, AST, CK, LDH, Na, K, Ca, Glukose, Proteinogramm, Durchflusszytometrie, IgG- und IgM-Spiegel, antinukleäre Antikörper (Immunfluoreszenz, Verdünnung), Cytomegalovirus (CMV)-Polymerase -Kettenreaktion (PCR), IgG und IgM für Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, QuantiferonTB-GOLD, NT-proBNP, Troponin T;
3. arterialisiertes Blutgaspanel;
4. falls noch nicht durchgeführt - Thorax-Computertomographie mit Contras-Enhancement mit Ausschluss einer Lungenembolie;
5. 12-Kanal-Elektrokardiograph
6. Spirometrie, Ganzkörper-Plethysmographie mit Kohlenmonoxiddiffusion, 6-Minuten-Gehtest

7. Flexible Bronchoskopie mit:

   1. Kultur für aerobe Bakterien
   2. Kultur für Mycobacterium tuberculosis (TB), TB-PCR,
   3. Kultur auf Pilze, Aspergillus-Antigen, PCR und immunfluoroskopische Untersuchung auf Pneumocystis jiroveci (PCP)
   4. Bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit BAL-Flüssigkeitszellanalyse

   5. transbronchiale Lungenbiopsie mit Pinzette oder Stickstoff-Kriobiopsie, Ausschluss einer CMV-Pneumonie und Tumorprogression, histologische Untersuchung auf Pneumonitis histologisches Muster; Bronchoalveoläre Lavage und Lungenbiopsie werden nur bei Patienten ohne klinische Widersprüche durchgeführt.

      Interstitielle Lungenerkrankungen im Zusammenhang mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, d. h. interstitielle Pneumonie im Zusammenhang mit Checkpoint-Inhibitoren oder Immuntherapie, d. h. Pneumonitis: Definition:

      das Auftreten neuer radiologischer Veränderungen bei der Thoraxuntersuchung (Thorax-CT oder Nativ-Röntgenbild nachgewiesen mit Thorax-CT) nach Exposition (Behandlung) mit monoklonalen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern, die radiologischen Veränderungen können als interstitiell beschrieben werden: Milchglastrübungen, Verdichtungen mit Luftbronchogramm, interstitielle Septenverdickung, zentrale lobuläre Knötchen mit perilymphatischer Verteilung; die Veränderungen können nicht durch Neoplasmenprogression, aktive Atemwegsinfektion, Herzinsuffizienz oder eine der oben genannten Ursachen erklärt werden, ist keine alleinige Erklärung für die Veränderungen. Die radiologischen Veränderungen werden manchmal von respiratorischen Symptomen begleitet. Jeder Fall erfordert eine detaillierte Differenzialdiagnose und Diagnose einer Pneumonitis, die nach aktivem Ausschluss anderer möglicher Ursachen gestellt werden kann. Eine gute Reaktion auf eine Glukokortikosteroidbehandlung macht die Diagnose wahrscheinlicher.

      Der Schweregrad der Pneumonitis sollte auf einer 5-Punkte-Skala basierend auf den Kriterien der modifizierten Common Terminology for Adverse Events (CTC AE) v. 5 basieren:

      Grad 1 (G1) Interstitielle Veränderungen ohne Symptome und ohne Progression bei der Nachuntersuchung nach wenigen Tagen.

      Grad 2 (G2) Interstitielle Veränderungen ohne respiratorische Insuffizienz mit leichten bis mittelschweren respiratorischen Symptomen.

      Jeder Fall eines asymptomatischen Rückfalls. Grad 3 (G3) Interstitielle Veränderungen mit akutem Lungenversagen und der Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie.

      Grad 4 (G4) Interstitielle Veränderungen mit akutem Atemversagen und der Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung.

      Grad 5 (G5) Tod im Zusammenhang mit akuter interstitieller Pneumonitis.

      Die Diagnose und Behandlung des Patienten sollte auf dem Zustand des Patienten basieren und in der Pulmologie oder Intensivstation (ICU) durchgeführt werden. Die Behandlung sollte immer von der wahrscheinlichsten Diagnose bestimmt werden und die Teilnahme an der Studie sollte keinen Eingriff oder die Verabreichung von Medikamenten verzögern.

      In Fällen, in denen radiologische Veränderungen entdeckt wurden und der Schweregrad 1 ist, wird empfohlen, nach 5-7 Tagen eine Nachuntersuchung des Brustkorbs durchzuführen, um die Dynamik zu sehen und den Schweregrad neu zu bewerten.

      2. Induktionsbehandlung Allgemeine Regeln: Die Behandlung wird auf der Grundlage des Zustands des Patienten auf der Intensivstation oder in der Abteilung für Pneumologie durchgeführt. Bei Patienten mit dringendem Verdacht auf eine Pneumonitis Grad 4 (max. 12 h nach Beginn der Diagnostik), bei einer Pneumonitis 3. Grades sollte die Zeit bis zum Therapiebeginn weniger als 24 h dauern, bei einer Pneumonitis 2. Grades sollte die Diagnostik nicht länger als 5 Tage dauern. Die Induktionsbehandlung dauert 5-7 Tage.

      Bei erhöhten Entzündungsmarkern, klinischen, laborchemischen oder mikrobiologischen Zeichen einer Pneumonitis begleitenden Infektion wird die Gabe von Antibiotika empfohlen. Antibiotika werden nicht routinemäßig in der gesamten Studienpopulation eingesetzt.

      Arm A: Anfangsdosis in Grad 2 beträgt 1 mg/kg Körpergewicht orales Prednison, in Grad 3-4 - 2- 4 mg/kg Körpergewicht intravenöses Methylprednisolon, je nach Schweregrad und klinischem Zustand. Induktionsbehandlung für 5-7 Tage; bei schwerem Verlauf - schlechter Zustand und keine Besserung nach initial 48-72 h - Gabe von Cyclophosphamid, Mycophenolatmofetil oder Infliximab.

      Arm B: Anfangsdosis in Grad 2 beträgt 1 mg/kg Körpergewicht orales Prednison, in Grad 3-4 - 2-4 mg/kg Körpergewicht intravenöses Methylprednisolon, je nach Schweregrad und klinischem Zustand. Induktionsbehandlung für 5-7 Tage; bei schwerem Verlauf - schlechter Zustand und keine Besserung nach initial 48-72 h - Gabe von Cyclophosphamid, Mycophenolatmofetil oder Infliximab.

      Dosierung und Verabreichung: Das bevorzugte intravenöse Kortikosteroid ist Methylprednisolon, der Dosierungsbereich beträgt 1-4 mg/kg Körpergewicht, aber falls 4 mg/kg in Betracht gezogen werden, wird eine Pauschaldosis von 500 mg alle 24 h empfohlen. Das Medikament wird in Kochsalzlösung verdünnt und in einer einzigen Tagesdosis verabreicht.

      Das bevorzugte orale Medikament ist Prednison, die Dosierung beträgt 1 mg/kg Körpergewicht, aber nicht mehr als 60 mg, verabreicht in einer Einzeldosis täglich.

      Die Verabreichung von Cyclophosphamid, Mycophenolatmofetil oder Infliximab basiert auf einer Einzelfallentscheidung eines multidisziplinären Gremiums, und die Dosierung basiert auf der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

      3. Erhaltungstherapie Allgemeine Regeln: Die Behandlung sollte am letzten Tag der Induktionsbehandlung beginnen, wenn ein intravenöses Kortikosteroid verabreicht wurde, im Falle einer oralen Induktionsbehandlung sollte sie am nächsten Tag nach der Induktion beginnen. Es basiert auf einer oralen Medikation, die in einer Tagesdosis morgens verabreicht wird. Im Falle einer Pneumonitis Grad 2 ist eine erneute Provokation mit der Immuntherapie möglich, nachdem die Dosis von 10 mg Prednison alle 24 Stunden erreicht ist. Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen der Steroidtherapie sollte eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

      Während einer Glukokortikosteroidtherapie wird keine routinemäßige Prophylaxe einer Pneumocystis-Pneumonie empfohlen, und die Gabe von Cotrimoxazol sollte von Fall zu Fall geprüft werden; es sollte bei positiven PCR-Ergebnissen für Pneumocystis jiroveci und bei Patienten mit T C4+ -Zelldepletion in der Durchflusszytometrie – weniger als 200 Zellen pro Mikroliter – in Betracht gezogen werden. Während einer Steroidtherapie kann eine Osteoporoseprophylaxe erwogen werden. Wir empfehlen keine antimykotische Prophylaxe.

      Arm A: Bei der Erhaltungstherapie mit dem oralen Mittel müssen die allgemeinen Regeln eingehalten werden – das Ausschleichen beginnt bei einer Dosis von 60 mg alle 24 h Prednison für 2–4 Wochen, die Reduzierung erfolgt nicht schneller als 10 mg alle 14 Tage, die Erhaltungsdosis, wenn flache Dosis von 10 mg alle 24 h für 8 Wochen und das Absetzen sollte langsam über 4 Wochen erfolgen. Die Behandlung sollte 12-24 Wochen oder länger dauern. Die detaillierte tägliche Prednison-Dosis ist in den Tabellen dargestellt.

      Arm B: Behandlung mit oralem Wirkstoff, basierend auf allgemeinen Regeln – das Ausschleichen beginnt bei einer Dosis von 30–60 mg Prednison alle 24 Stunden, die Reduktion erfolgt nicht schneller als 10 mg alle 7 Tage, die Behandlung dauert zwischen 6 und 12 Wochen. Der detaillierte Dosierungsvorschlag ist in den Tabellen dargestellt.

      Dosierung und Verabreichung: Das bevorzugte orale Mittel ist Prednison, das als tägliche Einzeldosis morgens verabreicht wird. Die empfohlene Cotrimoxazol-Dosis im Falle einer PCP-Prophylaxe beträgt 960 mg q2d, verabreicht am Montag, Mittwoch und Freitag; es sollte dauern, bis 10 mg alle 24 Stunden Prednison erreicht sind.

      4. Rezidivbehandlung Bei Rezidivverdacht sollte die Abklärung wie initial ab dem Diagnosezeitraum erfolgen. Das Behandlungsschema ist wie in Arm A.

      5. Nachbeobachtungszeitraum Die Beobachtung beginnt am ersten Tag der Erhaltungstherapie. Die klinische und radiologische Nachsorge ist in den ersten 24 Wochen alle 4-6 Wochen und dann alle 12 Wochen geplant. Die Beobachtung dauert bis zu 52 Wochen. In den Nachsorgepunkten werden die Nebenwirkungen von Steroiden, das Ansprechen auf die Krebsbehandlung, die Wirksamkeit der Behandlung und Anzeichen eines Rückfalls bewertet, wobei Folgendes verwendet wird:

1) ausführliche Anamnese und körperliche Untersuchung 2) Röntgenaufnahme des Brustkorbs

In den 12 Wochen (t12) und 52 Wochen (t52) Punkt-Follow-up-Verfahren werden zusätzliche Verfahren zur Bewertung des Endpunkts durchgeführt:

1. Computertomographie des Brustkorbs
2. arterialisiertes Blutgaspanel
3. Spirometrie, Ganzkörper-Plethysmographie mit Kohlenmonoxiddiffusion, 6-Minuten-Gehtest