抗 PD-1/PD-L1 誘発性肺炎患者におけるコルチコステロイド療法 (PROS-CONS)

1.診断期間 研究のスクリーニングには、胸部放射線検査で新たに診断された間質性変化のある患者、または新しい呼吸器系関連の症状のある患者が含まれます。 放射線学的変化は、胸部コンピューター断層撮影 (CT) で確認する必要があります。 選択基準が満たされている場合、患者は無作為化され、診断プロセスが開始されます。

どちらのグループでも、既存の推奨事項に基づいて診断プロセスは同じになります。

1. 詳細な病歴と身体検査;
2. 臨床検査: CBC、CRP、PCT、ALT、AST、CK、LDH、Na、K、Ca、グルコース、プロテオグラム、フローサイトメトリー、IgG および IgM レベル、抗核抗体 (免疫蛍光、希釈)、サイトメガロウイルス (CMV) ポリメラーゼ-レジオネラ・ニューモフィラ、クラミジア・ニューモニエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、QuantiferonTB-GOLD、NT-proBNP、トロポニンTの連鎖反応（PCR）、IgGおよびIgM。
3. 動脈血ガスパネル;
4. まだ実施されていない場合 - 肺塞栓症を除外した造影強化を伴う胸部コンピュータ断層撮影;
5. 12誘導心電計
6. スパイロメトリー、一酸化炭素拡散による全身プレチスモグラフィー、6 分間歩行テスト

7. 軟性気管支鏡検査:

   1. 好気性細菌の培養
   2. 結核菌（TB）の培養、TB PCR、
   3. 真菌の培養、アスペルギルス抗原、ニューモシスチス ジロベチ (PCP) の PCR および免疫蛍光検査
   4. BAL流体細胞分析による気管支肺胞洗浄（BAL）

   5. 鉗子または窒素クリオバイオプシーによる経気管支肺生検、CMV肺炎および新生物の進行の除外、肺臓炎の組織学的パターンの組織学的検査;気管支肺胞洗浄および肺生検は、臨床的矛盾のない患者でのみ実行されます。

      免疫チェックポイント阻害剤に関連する間質性肺疾患、すなわちチェックポイント阻害剤または免疫療法に関連する間質性肺炎、すなわち肺炎: 定義:

      抗PD-1または抗PD-L1モノクローナル抗体に曝露（治療）された後の胸部検査（胸部CTまたは胸部CTで証明された単純X線写真）での新しい放射線学的変化の出現、放射線学的変化は間質性として説明できます。すりガラス陰影、空気気管支造影による硬化、間質中隔肥厚、外リンパ分布を伴う中央小葉結節。変化は、新生物の進行、活動性呼吸器感染症、心不全、または上記のいずれかでは説明できない変化の唯一の説明ではありません. 放射線学的変化は、呼吸器系に関連する症状を伴うことがあります。 各症例には詳細な鑑別が必要であり、肺炎の診断は、他の潜在的な原因を積極的に除外した後に確立することができます。 グルココルチコステロイド治療に対する良好な反応は、診断の可能性を高めます。

      肺炎の重症度は、修正された有害事象の一般用語 (CTC AE) v. 5 基準に基づく 5 段階評価に基づく必要があります。

      グレード 1 (G1) 症状がなく、数日後のフォローアップ検査で進行のない間質性の変化。

      グレード 2 (G2) 軽度から中等度の呼吸器症状を伴う呼吸不全を伴わない間質性変化。

      無症候性再発の各ケース。 グレード 3 (G3) 急性呼吸不全および酸素療法の必要性を伴う間質性変化。

      グレード 4 (G4) 急性呼吸不全および人工呼吸器の必要性を伴う間質性変化。

      グレード 5 (G5) 急性間質性肺炎に関連する死亡。

      患者の診断と治療は、患者の状態に基づいて、呼吸器科または集中治療室 (ICU) 部門で実施する必要があります。 治療は常に最も可能性の高い診断に基づいて行われるべきであり、研究への参加によって処置や投薬が遅れてはなりません。

      放射線学的変化が発見され、重症度がグレード 1 の場合は、5 ～ 7 日後にフォローアップ胸部 X 線写真を実施して、ダイナミクスを確認し、重症度を再評価することをお勧めします。

      2.導入治療 原則：ICUまたは呼吸器内科で患者の状態に応じて治療を行います。 グルココルチコステロイド投与の開始は、グレード 4 の肺炎の疑いが強い患者 (最大 診断開始から 12 時間後)、グレード 3 の肺炎の場合、治療開始までの時間は 24 時間未満である必要があり、グレード 2 の肺臓炎では、診断は 5 日以上続けてはなりません。 導入治療は 5 ～ 7 日間続きます。

      炎症マーカーの上昇、肺炎を伴う感染症の臨床的、実験的、または微生物学的徴候がある場合は、抗生物質の投与が推奨されます。 抗生物質は、研究集団全体で日常的に使用されるわけではありません。

      アーム A: グレード 2 の初期用量は、重症度と臨床状態に応じて、経口プレドニゾン 1 mg/kg 体重、グレード 3 ～ 4 - 静脈内メチルプレドニゾロン 2 ～ 4 mg/kg 体重です。 5〜7日間の導入治療;重度の経過の場合 - 状態が悪く、最初の 48 ～ 72 時間後に改善がない - シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチルまたはインフリキシマブの導入。

      アーム B: グレード 2 の初期用量は経口プレドニゾン 1 mg/kg 体重、グレード 3～4 では静脈内メチルプレドニゾロン 2～4mg/kg 体重で、重症度と臨床状態によって異なります。 5〜7日間の導入治療;重度の経過の場合 - 状態が悪く、最初の 48 ～ 72 時間後に改善がない - シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチルまたはインフリキシマブの導入。

      投与量と投与: 好ましい静脈内コルチコステロイドはメチルプレドニゾロンで、投与量の範囲は体重 1 kg あたり 1 ～ 4 mg ですが、4 mg/kg の場合は 500 mg 24 時間ごとの固定用量が推奨されます。 薬は生理食塩水で希釈され、1日1回投与されます。

      好ましい経口薬はプレドニゾンで、投与量は体重 1 kg あたり 1 mg ですが、1 日 1 回で 60 mg を超えないようにしてください。

      シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチルまたはインフリキシマブの投与は、学際的な委員会のケースバイケースの決定に基づいており、投与量は医療製品の特性の要約に基づいています。

      3. 維持治療 一般的な規則: 静脈内コルチコステロイドが投与された場合、治療は導入治療の最終日に開始する必要があります。経口導入治療の場合は、導入終了の翌日に開始する必要があります。 それは、朝に1日1回投与される経口薬に基づいています。 グレード 2 の肺炎の場合、免疫療法の再チャレンジは、プレドニゾンの 24 時間ごとに 10mg の用量に達した後に可能です。 ステロイド療法の重篤な副作用の場合は、用量変更を考慮する必要があります。

      グルココルチコステロイド療法中は、ニューモシスチス肺炎の定期的な予防は推奨されておらず、コトリモキサゾールの投与はケースバイケースで分析する必要があります。 Pneumocystis jiroveci の PCR 結果が陽性の場合、およびフローサイトメトリーで T C4+ 細胞が枯渇している患者 (1 マイクロリットルあたり 200 細胞未満) の場合に考慮する必要があります。 ステロイド治療中は、骨粗鬆症の予防を考慮することができます。 抗真菌予防はお勧めしません。

      アーム A: 経口剤による維持治療、一般的な規則を満たす必要があります - プレドニゾン 60mg q 24 h の用量で 2 ～ 4 週間漸減を開始します。減少は 14 日ごとに 10mg より速くはありません。 10mg を 24 時間毎に 8 週間均一に服用し、4 週間かけてゆっくりと休薬する必要があります。 治療は 12 ～ 24 週間またはそれ以上続く必要があります。 毎日のプレドニゾンの詳細な投与量を表に示します。

      アーム B: 一般的な規則に基づく経口剤による治療 - 漸減はプレドニゾン 30-60 mg q 24 時間の用量で開始し、減少は 7 日ごとに 10 mg を超えず、治療は 6 週間から 12 週間続きます。 詳細な投与計画を表に示す。

      用法・用量: 好ましい経口剤はプレドニゾンで、朝に 1 日 1 回投与します。 PCP 予防の場合のコトリモキサゾールの推奨用量は、月曜、水曜、金曜に投与される 960mg q2d です。プレドニゾンが 10mg q 24h に達するまで持続する必要があります。

      4. 再発治療 再発の疑いがある場合、精密検査は診断期間から開始した最初と同じにする必要があります。 治療スキームはA群と同様です。

      5. 経過観察期間 観察は維持療法の初日から開始する。 臨床的および放射線学的フォローアップは、最初の 24 週間は 4 ～ 6 週間ごと、その後は 12 週間ごとに計画されます。 観察は最大52週間続きます。 フォローアップポイントでは、ステロイドの副作用、抗がん反応、治療効果、および再発の徴候が、以下を使用して評価されます。

1) 詳細な病歴と身体検査 2) 胸部 X 線写真

12 週間 (t12) および 52 週間 (t52) の時点で、エンドポイントを評価するための追加のフォローアップ手順が実行されます。

1. 胸部CT
2. 動脈血ガスパネル
3. スパイロメトリー、一酸化炭素拡散による全身プレチスモグラフィー、6 分間歩行テスト