Režim kortikosteroidů u pacientů s pneumonií indukovanou anti-PD-1/PD-L1 (PROS-CONS)

1. Diagnostické období Screening pro studii bude zahrnovat pacienty s nově diagnostikovanými intersticiálními změnami při radiologickém vyšetření hrudníku nebo pacienty s novými symptomy souvisejícími s dýchacím systémem. Radiologické změny musí být potvrzeny pomocí počítačové tomografie hrudníku (CT). V případě splnění vstupních kritérií bude pacient randomizován a zahájí diagnostický proces.

V obou skupinách bude diagnostický proces stejný, na základě stávajících doporučení bude zahrnovat:

1. podrobná anamnéza a fyzikální vyšetření;
2. laboratorní testy: CBC, CRP, PCT, ALT, AST, CK, LDH, Na, K, Ca, glukóza, proteinogram, průtoková cytometrie, hladiny IgG a IgM, antinukleární protilátky (imunofluorescence, ředění), cytomegalovirová (CMV) polymeráza -řetězová reakce (PCR), IgG a IgM pro Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, QuantiferonTB-GOLD, NT- proBNP, troponin T;
3. arterializovaný krevní plynový panel;
4. v případě, že ještě nebyla provedena - počítačová tomografie hrudníku s zvýrazněním kontras s vyloučením plicní embolie;
5. 12svodový elektrokardiograf
6. spirometrie, celotělová pletysmografie s difúzí oxidu uhelnatého, 6minutový test chůze

7. flexibilní bronchoskopie s:

   1. kultura pro aerobní bakterie
   2. kultivace na Mycobacterium tuberculosis (TB), TB PCR,
   3. kultivace na plísně, antigen Aspergillus, PCR a imunofluoroskopické vyšetření na Pneumocystis jiroveci (PCP)
   4. bronchoalveolární laváž (BAL) s analýzou tekutinových buněk BAL

   5. transbronchiální plicní biopsie kleštěmi nebo dusíková kriobiopsie, vyloučení CMV pneumonie a progrese novotvaru, histologické vyšetření na histologický obraz pneumonitidy; bronchoalveolární laváž a plicní biopsie budou provedeny pouze u pacienta bez klinických rozporů.

      Intersticiální plicní onemocnění související s inhibitorem kontrolního bodu imunitního systému, tj. intersticiální pneumonie související s inhibitorem kontrolního bodu nebo imunoterapií, tj. pneumonitida: definice:

      objevení se nových radiologických změn při vyšetření hrudníku (CT hrudníku nebo prostý rentgenogram prokázaný CT hrudníku) po expozici (léčbě) monoklonální protilátkou anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, radiologické změny lze označit jako intersticiální: opacity zabroušeného skla, konsolidace se vzduchovým bronchogramem, ztluštění intersticiálních sept, centrální lobulární noduly s perilymfatickou distribucí; změny nelze vysvětlit progresí novotvaru, aktivní respirační infekcí, srdečním selháním nebo jedno z výše uvedených není jediným vysvětlením změn. Radiologické změny jsou někdy doprovázeny symptomy souvisejícími s dýchacím systémem. Každý případ vyžaduje podrobný diferenciál a diagnózu pneumonitidy lze stanovit po aktivním vyloučení jiných potenciálních příčin. Dobrá reakce na léčbu glukokortikosteroidy zvyšuje pravděpodobnost diagnózy.

      Závažnost pneumonitidy by měla být založena na 5bodové škále založené na upravené společné terminologii nežádoucích příhod (CTC AE) v. 5 kritérií:

      Stupeň 1 (G1) Intersticiální změny bez příznaků a bez progrese při kontrolním vyšetření po několika dnech.

      Stupeň 2 (G2) Intersticiální změny bez respiračního selhání s mírnými až středně závažnými respiračními příznaky.

      Každý případ asymptomatického relapsu. Stupeň 3 (G3) Intersticiální změny s akutním respiračním selháním a nutností oxygenoterapie.

      Stupeň 4 (G4) Intersticiální změny s akutním respiračním selháním a nutností mechanické ventilace.

      Stupeň 5 (G5) Úmrtí související s akutní intersticiální pneumonitidou.

      Diagnostika a léčba pacienta by měla být založena na stavu pacienta a měla by být prováděna na oddělení pneumologie nebo jednotky intenzivní péče (JIP). Léčba by se měla vždy řídit nejpravděpodobnější diagnózou a účast ve studii by neměla zdržovat žádný postup nebo podávání léků.

      V případech, kdy byly objeveny radiologické změny a závažnost je 1. stupně, se doporučuje provést kontrolní rentgenový snímek hrudníku po 5-7 dnech, abyste viděli dynamiku a přehodnotili závažnost.

      2. Úvodní léčba Obecná pravidla: Léčba je vedena na základě stavu pacienta na JIP nebo na pneumologickém oddělení. U pacientů s vysokým podezřením na pneumonitidu 4. stupně (max. 12 h po začátku diagnostiky), v případě pneumonitidy 3. stupně by doba do zahájení léčby neměla trvat méně než 24 hodin, u pneumonitidy 2. stupně by diagnostika neměla trvat déle než 5 dní. Indukční léčba trvá 5-7 dní.

      V případě zvýšených zánětlivých markerů, klinických, laboratorních nebo mikrobiologických příznaků infekce provázející pneumonitidu se doporučuje podávat antibiotika. Antibiotika nebudou rutinně používána v celé studované populaci.

      Rameno A: počáteční dávka u stupně 2 je 1 mg/kg tělesné hmotnosti perorálního prednisonu, u stupně 3-4 - 2-4 mg/kg tělesné hmotnosti intravenózního methylprednisolonu v závislosti na závažnosti a klinickém stavu. Indukční léčba po dobu 5-7 dnů; v případech těžkého průběhu - špatný stav a žádné zlepšení po úvodních 48-72 h - zavedení cyklofosfamidu, mykofenolát mofetilu nebo infliximabu.

      Rameno B: počáteční dávka u stupně 2 je 1 mg/kg tělesné hmotnosti perorálního prednisonu, u stupně 3-4 - 2-4 mg/kg tělesné hmotnosti intravenózního methylprednisolonu v závislosti na závažnosti a klinickém stavu. Indukční léčba po dobu 5-7 dnů; v případech těžkého průběhu - špatný stav a žádné zlepšení po úvodních 48-72 h - zavedení cyklofosfamidu, mykofenolát mofetilu nebo infliximabu.

      Dávkování a způsob podání: Preferovaným intravenózním kortikosteroidem je methylprednisolon, rozmezí dávek je 1-4 mg/kg tělesné hmotnosti, ale v případě, že se považuje dávka 4 mg/kg, doporučuje se paušální dávka 500 mg q 24 h. Lék bude naředěn ve fyziologickém roztoku, bude podáván v jedné denní dávce.

      Preferovaným perorálním lékem je prednison, dávka je 1 mg/kg tělesné hmotnosti, ale ne více než 60 mg, podávaná v jedné dávce denně.

      Podávání cyklofosfamidu, mykofenolátmofetilu nebo infliximabu bude založeno na individuálním rozhodnutí multidisciplinární komise a dávkování bude založeno na souhrnu charakteristik léčivého přípravku.

      3. Udržovací léčba Obecná pravidla: léčba by měla začít poslední den indukční léčby, pokud byl podán intravenózní kortikosteroid, v případě perorální indukční léčby by měla začít následující den po ukončení indukční léčby. Je založena na perorální medikaci podávané v jedné denní dávce ráno. V případě pneumonitidy 2. stupně je možné znovu nasadit imunoterapii po dosažení dávky 10 mg q 24h prednisonu. V případě závažných nežádoucích účinků steroidní terapie je třeba zvážit úpravu dávky.

      Během léčby glukokortikosteroidy se nedoporučuje žádná rutinní profylaxe pneumocystové pneumonie a podávání kotrimoxazolu by mělo být analyzováno případ od případu; měla by být zvážena v případech pozitivních výsledků PCR na Pneumocystis jiroveci au pacientů s deplecí T C4+ buněk v průtokové cytometrii - méně než 200 buněk na mikrolitr. Během léčby steroidy lze zvážit profylaxi osteoporózy. Antifungální profylaxi nedoporučujeme.

      Rameno A: Udržovací léčba perorálním přípravkem, musí být dodržena obecná pravidla - snižování začíná dávkou 60 mg q 24 h prednisonu po dobu 2-4 týdnů, snižování není rychlejší než 10 mg každých 14 dní, udržovací dávka, pokud paušální dávka 10 mg q 24 h po dobu 8 týdnů a vysazení by mělo být pomalé po dobu 4 týdnů. Léčba by měla trvat 12-24 týdnů nebo déle. Podrobná denní dávka prednisonu je uvedena v tabulkách.

      Rameno B: Léčba perorálním přípravkem podle obecných pravidel – snižování začíná dávkou 30–60 mg q 24h prednisonu, redukce není rychlejší než 10 mg každých 7 dní, léčba trvá 6–12 týdnů. Podrobný návrh dávkování je uveden v tabulkách.

      Dávkování a podávání: Preferovaným perorálním činidlem je prednison v jedné denní dávce podávané ráno. Doporučená dávka co-trimoxazolu v případě profylaxe PCP je 960 mg q2d podávaná v pondělí, středu a pátek; měla by trvat do dosažení 10 mg q 24h prednisonu.

      4. Léčba recidivy V případě podezření na recidivu by měl být postup stejný jako počáteční počínaje diagnostickým obdobím. Schéma léčby je stejné jako v rameni A.

      5. Období sledování Pozorování začíná prvním dnem udržovací terapie. Klinické a radiologické sledování je plánováno každých 4-6 týdnů během prvních 24 týdnů a poté každých 12 týdnů. Pozorování bude trvat až 52 týdnů. V následujících bodech budou hodnoceny nežádoucí účinky steroidů, protinádorová odpověď, účinnost léčby a známky relapsu pomocí:

1) podrobná anamnéza a fyzikální vyšetření 2) rentgen hrudníku

Ve 12 týdnech (t12) a 52 týdnech (t52) bodu následného sledování budou provedeny další postupy k posouzení koncového bodu:

1. počítačová tomografie hrudníku
2. arterializovaný krevní plynový panel
3. spirometrie, celotělová pletysmografie s difúzí oxidu uhelnatého, 6minutový test chůze