Coorticosteroïdregime bij patiënten met door anti-PD-1/PD-L1 geïnduceerde pneumonitis (PROS-CONS)

1. Diagnostische periode De screening voor het onderzoek zal betrekking hebben op patiënten met nieuw gediagnosticeerde interstitiële veranderingen bij radiologisch onderzoek van de borstkas of op patiënten met nieuwe symptomen die verband houden met het ademhalingssysteem. De radiologische veranderingen moeten worden bevestigd met computertomografie (CT) van de borstkas. Als aan de inclusiecriteria is voldaan, wordt de patiënt gerandomiseerd en begint het diagnostische proces.

In beide groepen zal het diagnostisch proces hetzelfde zijn, op basis van de bestaande aanbevelingen die het omvat:

1. gedetailleerde medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek;
2. laboratoriumtests: CBC, CRP, PCT, ALT, AST, CK, LDH, Na, K, Ca, glucose, proteïnogram, flowcytometrie, IgG- en IgM-waarden, antinucleaire antilichamen (immunofluorescentie, verdunning), cytomegalovirus (CMV) polymerase -kettingreactie (PCR), IgG en IgM voor Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, QuantiferonTB-GOLD, NT-proBNP, troponine T;
3. gearteraliseerd bloedgaspaneel;
4. voor het geval het nog niet is uitgevoerd - computertomografie van de borst met contrastversterking met uitsluiting van longembolie;
5. 12-afleidingen elektrocardiograaf
6. spirometrie, plethysmografie van het hele lichaam met koolmonoxidediffusie, 6 minuten looptest

7. flexibele bronchoscopie met:

   1. cultuur voor aërobe bacteriën
   2. cultuur voor Mycobacterium tuberculosis (TB), TB PCR,
   3. cultuur voor schimmels, Aspergillus-antigeen, PCR en immunofluoroscopisch onderzoek voor Pneumocystis jiroveci (PCP)
   4. bronchoalveolaire lavage (BAL) met BAL-vloeistofcelanalyse

   5. transbronchiale longbiopsie met tang of stikstof-criobiopsie, uitsluiting van CMV-pneumonie en neoplasmaprogressie, histologisch onderzoek voor pneumonitis histologisch patroon; bronchoalveolaire lavage en longbiopsie worden alleen uitgevoerd bij patiënten zonder klinische tegenstrijdigheden.

      Interstitiële longziekten gerelateerd aan immuuncheckpointremmer, d.w.z. interstitiële pneumonie gerelateerd aan checkpointremmer of immunotherapie, d.w.z. pneumonitis: definitie:

      het optreden van nieuwe radiologische veranderingen bij onderzoek van de borstkas (thorax-CT of gewone radiogram bewezen met thorax-CT) na blootstelling (behandeling) met anti-PD-1 of anti-PD-L1 monoklonaal antilichaam, kunnen de radiologische veranderingen worden beschreven als interstitieel: geslepen glasopaciteiten, consolidaties met luchtbronchogram, interstitiële septa-verdikking, centrale lobulaire knobbeltjes met perilymfatische verdeling; de veranderingen kunnen niet worden verklaard met neoplasmaprogressie, actieve luchtweginfectie, hartfalen of een van de bovenstaande is niet de enige verklaring voor de veranderingen. De radiologische veranderingen gaan soms gepaard met symptomen die verband houden met het ademhalingssysteem. Elk geval heeft een gedetailleerd differentieel nodig en de diagnose van pneumonitis kan worden gesteld na actieve uitsluiting van andere mogelijke oorzaken. Een goede reactie op de behandeling met glucocorticosteroïden maakt de diagnose waarschijnlijker.

      De ernst van pneumonitis moet worden gebaseerd op een 5-puntsschaal op basis van de gewijzigde Common Terminology for Adverse Events (CTC AE) v. 5 criteria:

      Graad 1 (G1) Interstitiële veranderingen zonder symptomen en geen progressie bij vervolgonderzoek na enkele dagen.

      Graad 2 (G2) Interstitiële veranderingen zonder respiratoire insufficiëntie met milde tot matige respiratoire symptomen.

      Elk geval van asymptomatische terugval. Graad 3 (G3) Interstitiële veranderingen met acute respiratoire insufficiëntie en de noodzaak van zuurstoftherapie.

      Graad 4 (G4) Interstitiële veranderingen met acute respiratoire insufficiëntie en de noodzaak van mechanische ventilatie.

      Graad 5 (G5) Overlijden gerelateerd aan acute interstitiële pneumonitis.

      De diagnostiek en behandeling van de patiënt moet gebaseerd zijn op de toestand van de patiënt en moet worden uitgevoerd op de afdeling pulmonologie of intensive care (ICU). De behandeling moet altijd gebaseerd zijn op de meest waarschijnlijke diagnose en de deelname aan het onderzoek mag geen enkele procedure of medicatietoediening vertragen.

      In gevallen waarin radiologische veranderingen werden ontdekt en de ernst graad 1 is, wordt aanbevolen om na 5-7 dagen een follow-up thoraxfoto te maken om de dynamiek te bekijken en de ernst opnieuw te beoordelen.

      2. Inductiebehandeling Algemene regels: De behandeling wordt uitgevoerd op basis van de toestand van de patiënt op de IC of longafdeling. De start van de toediening van glucocorticosteroïden moet zonder vertraging plaatsvinden bij een patiënt met een sterk vermoeden van pneumonitis graad 4 (max. 12 uur na het begin van de diagnostiek), bij pneumonitis graad 3 mag de tijd tot aanvang van de behandeling minder dan 24 uur duren en bij pneumonitis graad 2 mag de diagnostiek niet langer dan 5 dagen duren. De inductiebehandeling duurt 5-7 dagen.

      In geval van verhoogde ontstekingsmarkers, klinische, laboratorium- of microbiologische tekenen van infectie die gepaard gaan met pneumonitis, wordt aanbevolen om antibiotica toe te dienen. Antibiotica zullen niet routinematig worden gebruikt in de gehele onderzoekspopulatie.

      Arm A: aanvangsdosis in graad 2 is 1 mg/kg lichaamsgewicht oraal prednison, in graad 3-4 - 2-4 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus methylprednisolon, afhankelijk van de ernst en de klinische toestand. Inductiebehandeling gedurende 5-7 dagen; in gevallen van ernstig beloop - slechte conditie en geen verbetering na initiële 48-72 uur - introductie van cyclofosfamide, mycofenolaatmofetiel of infliximab.

      Arm B: aanvangsdosis in graad 2 is 1 mg/kg lichaamsgewicht oraal prednison, in graad 3-4 - 2-4 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus methylprednisolon, afhankelijk van de ernst en de klinische toestand. Inductiebehandeling gedurende 5-7 dagen; in gevallen van ernstig beloop - slechte conditie en geen verbetering na initiële 48-72 uur - introductie van cyclofosfamide, mycofenolaatmofetiel of infliximab.

      Dosering en toediening: Intraveneuze corticosteroïden die de voorkeur hebben is methylprednisolon, het doseringsbereik is 1-4 mg/kg lichaamsgewicht, maar in het geval dat 4 mg/kg wordt overwogen, wordt een vlakke dosis van 500 mg q 24 uur aanbevolen. Het medicijn wordt verdund in zoutoplossing en wordt toegediend in een enkele dagelijkse dosis.

      De orale medicatie die de voorkeur heeft is prednison, de dosering is 1 mg/kg lichaamsgewicht, maar niet meer dan 60 mg, dagelijks in een enkele dosis toegediend.

      De toediening van cyclofosfamide, mycofenolaatmofetiel of infliximab zal worden gebaseerd op een individuele beslissing van een multidisciplinaire raad en de dosering zal worden gebaseerd op de samenvatting van de kenmerken van het medische product.

      3. Onderhoudsbehandeling Algemene regels: de behandeling moet beginnen op de laatste dag van de inductiebehandeling als intraveneus corticosteroïd is toegediend, in geval van orale inductiebehandeling moet deze de volgende dag na de inductiebehandeling beginnen. Het is gebaseerd op orale medicatie, toegediend in één dagelijkse dosis in de ochtend. In het geval van pneumonitis graad 2 is hernieuwde immunotherapie mogelijk nadat de dosis prednison van 10 mg q 24 uur is bereikt. De dosisaanpassing moet worden overwogen in geval van ernstige bijwerkingen van therapie met corticosteroïden.

      Tijdens de behandeling met glucocorticosteroïden wordt geen routinematige profylaxe van pneumocystis-pneumonie aanbevolen, en de toediening van co-trimoxazol dient per geval te worden geanalyseerd; het moet worden overwogen in gevallen van positieve PCR-resultaten voor Pneumocystis jiroveci en bij patiënten met T C4+-celdepletie in flowcytometrie - minder dan 200 cellen per microliter. Tijdens therapie met corticosteroïden kan osteoporoseprofylaxe worden overwogen. We raden antischimmelprofylaxe niet aan.

      Arm A: De onderhoudsbehandeling met oraal middel, de algemene regels moeten worden nageleefd - afbouwen begint bij de dosis van 60 mg q 24 uur prednison gedurende 2-4 weken, de verlaging is niet sneller dan 10 mg elke 14 dagen, de onderhoudsdosis als vlakke dosis van 10 mg q 24 uur gedurende 8 weken en het terugtrekken zou langzaam moeten zijn gedurende 4 weken. De behandeling moet 12-24 weken of langer duren. De gedetailleerde dosis dagelijkse prednison wordt weergegeven in tabellen.

      Arm B: Behandeling met oraal middel, gebaseerd op algemene regels - het afbouwen begint met een dosis van 30-60 mg q 24 uur prednison, de verlaging gaat niet sneller dan 10 mg per 7 dagen, de behandeling duurt tussen 6 en 12 weken. Het gedetailleerde doseringsvoorstel wordt weergegeven in de tabellen.

      Dosering en toediening: Het orale middel dat de voorkeur heeft is prednison, in een enkele dagelijkse dosis 's ochtends toegediend. De aanbevolen dosis co-trimoxazol in het geval van PCP-profylaxe is 960 mg q2d toegediend op maandag, woensdag en vrijdag; het zou moeten duren tot 10 mg q 24 uur prednison is bereikt.

      4. Hervalbehandeling Bij verdenking op terugval dient de opwerking gelijk te zijn aan de initiële behandeling vanaf de diagnostische periode. Het behandelingsschema is zoals in arm A.

      5. Follow-up periode De observatie begint vanaf de eerste dag van de onderhoudstherapie. De klinische en radiologische follow-up is gepland om de 4-6 weken gedurende de eerste 24 weken en daarna om de 12 weken. De observatie duurt maximaal 52 weken. In de follow-up punten worden bijwerkingen van steroïden, antikankerrespons, effectiviteit van de behandeling en tekenen van terugval geëvalueerd, met behulp van:

1) gedetailleerde anamnese en lichamelijk onderzoek 2) thoraxfoto

In de 12 weken (t12) en 52 weken (t52) point follow-up worden extra procedures uitgevoerd om het eindpunt te bepalen:

1. borst computertomografie
2. gearteraliseerd bloedgaspaneel
3. spirometrie, plethysmografie van het hele lichaam met koolmonoxidediffusie, 6 minuten looptest