Режим кортикостероидов у пациентов с анти-PD-1/PD-L1-индуцированным пневмонитом (PROS-CONS)

1. Диагностический период. Скрининг для исследования будет включать пациентов с недавно диагностированными интерстициальными изменениями при рентгенологическом исследовании грудной клетки или пациентов с новыми симптомами, связанными с дыхательной системой. Рентгенологические изменения должны быть подтверждены компьютерной томографией (КТ) органов грудной клетки. В случае соответствия критериям включения пациент будет рандомизирован и начнется процесс диагностики.

В обеих группах процесс диагностики будет одинаковым, исходя из существующих рекомендаций, он будет включать:

1. подробный анамнез и медицинский осмотр;
2. лабораторные анализы: ОАК, СРБ, ПКТ, АЛТ, АСТ, КК, ЛДГ, Na, K, Ca, глюкоза, протеинограмма, проточная цитометрия, уровни IgG и IgM, антиядерные антитела (иммунофлуоресценция, разведение), цитомегаловирусная (ЦМВ) полимераза -цепная реакция (ПЦР), IgG и IgM к Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, QuantiferonTB-GOLD, NT-proBNP, тропонин Т;
3. панель газов артериализованной крови;
4. если она еще не проводилась - компьютерная томография органов грудной клетки с усилением контрас с исключением тромбоэмболии легочной артерии;
5. 12-канальный электрокардиограф
6. спирометрия, плетизмография всего тела с диффузией угарного газа, проба 6-минутной ходьбы

7. гибкая бронхоскопия с:

   1. культура аэробных бактерий
   2. посев на микобактерии туберкулеза (ТБ), ТБ ПЦР,
   3. посев на грибы, антиген Aspergillus, ПЦР и иммунофлюороскопическое исследование на Pneumocystis jiroveci (PCP)
   4. бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) с анализом клеток жидкости БАЛ

   5. трансбронхиальная биопсия легкого пинцетом или азот-криобиопсия, исключение ЦМВ-пневмонии и прогрессирования новообразования, гистологическое исследование на гистологическую картину пневмонита; бронхоальвеолярный лаваж и биопсия легкого будут выполняться только при отсутствии клинических противоречий.

      Интерстициальные заболевания легких, связанные с ингибитором контрольных точек иммунного ответа, т.е. интерстициальная пневмония, связанная с ингибитором контрольных точек или иммунотерапией, т.е. пневмонит: определение:

      появление новых рентгенологических изменений при исследовании грудной клетки (КТ грудной клетки или обзорная рентгенограмма, подтвержденная КТ грудной клетки) после воздействия (лечения) моноклональными антителами анти-PD-1 или анти-PD-L1, рентгенологические изменения можно охарактеризовать как интерстициальные: помутнения по типу «матового стекла», уплотнения с воздушной бронхограммой, утолщение интерстициальных перегородок, центральные дольковые узелки с перилимфатическим распространением; изменения не могут быть объяснены прогрессированием новообразования, активной респираторной инфекцией, сердечной недостаточностью или одним из перечисленных выше не является единственным объяснением изменений. Рентгенологические изменения иногда сопровождаются симптомами, связанными с дыхательной системой. В каждом случае необходима детальная дифференциальная диагностика, и диагноз пневмонита может быть установлен после активного исключения других потенциальных причин. Хорошая реакция на лечение глюкокортикостероидами повышает вероятность диагноза.

      Тяжесть пневмонита должна быть основана на 5-балльной шкале на основе модифицированной общей терминологии нежелательных явлений (CTC AE) v. 5 критериев:

      Степень 1 (G1) Интерстициальные изменения без симптомов и без прогрессирования при последующем обследовании через несколько дней.

      Степень 2 (G2) Интерстициальные изменения без дыхательной недостаточности с легкими или умеренными респираторными симптомами.

      Каждый случай бессимптомного рецидива. 3 степень (G3) Интерстициальные изменения с острой дыхательной недостаточностью и необходимостью оксигенотерапии.

      4 степень (G4) Интерстициальные изменения с острой дыхательной недостаточностью и необходимостью ИВЛ.

      Степень 5 (G5) Смерть, связанная с острым интерстициальным пневмонитом.

      Диагностика и лечение больного должны основываться на его состоянии и проводиться в условиях отделения пульмонологии или реанимации. Лечение всегда должно основываться на наиболее вероятном диагнозе, а участие в исследовании не должно откладывать проведение каких-либо процедур или прием лекарств.

      В случаях, когда выявлены рентгенологические изменения и степень тяжести 1 степени, рекомендуется через 5-7 дней выполнить контрольную рентгенографию органов грудной клетки для наблюдения за динамикой и переоценки тяжести.

      2. Индукционная терапия. Общие правила: Лечение проводят исходя из состояния больного в отделении интенсивной терапии или пульмонологии. При подозрении на пневмонит 4 степени (макс. 12 ч после начала диагностики), при пневмоните 3 степени время до начала лечения должно быть менее 24 ч, а при пневмоните 2 степени диагностика должна продолжаться не более 5 дней. Индукционная терапия длится 5-7 дней.

      В случае повышения маркеров воспаления, клинических, лабораторных или микробиологических признаков инфекции, сопровождающей пневмонит, рекомендуется назначение антибиотиков. Антибиотики не будут рутинно использоваться во всей исследуемой популяции.

      Группа А: начальная доза при 2 степени составляет 1 мг/кг массы тела преднизолона перорально, при 3-4 степени - 2-4 мг/кг массы тела метилпреднизолона внутривенно, в зависимости от тяжести и клинического состояния. Индукционная терапия 5-7 дней; в случаях тяжелого течения - плохое состояние и отсутствие улучшения в первые 48-72 ч - введение циклофосфамида, микофенолата мофетила или инфликсимаба.

      Группа В: начальная доза при 2 степени составляет 1 мг/кг массы тела преднизолона перорально, при 3-4 степени - 2-4 мг/кг массы тела метилпреднизолона внутривенно, в зависимости от тяжести и клинического состояния. Индукционная терапия 5-7 дней; в случаях тяжелого течения - плохое состояние и отсутствие улучшения в первые 48-72 ч - введение циклофосфамида, микофенолата мофетила или инфликсимаба.

      Дозировка и способ применения: Предпочтительным внутривенным кортикостероидом является метилпреднизолон, диапазон дозировок составляет 1-4 мг/кг массы тела, но в случае, если считается, что 4 мг/кг считается фиксированной дозой 500 мг каждые 24 часа. Лекарство будет разведено в физиологическом растворе, оно будет вводиться в разовой суточной дозе.

      Предпочтительным пероральным препаратом является преднизон в дозе 1 мг/кг массы тела, но не более 60 мг, вводимой однократно в сутки.

      Введение циклофосфамида, микофенолата мофетила или инфликсимаба будет основываться на индивидуальном решении междисциплинарного совета, а дозировка будет основываться на сводных характеристиках медицинского продукта.

      3. Поддерживающая терапия. Общие правила: лечение следует начинать в последний день индукционной терапии, если кортикостероид вводился внутривенно, в случае пероральной индукционной терапии ее следует начинать на следующий день после индукционной терапии. Он основан на пероральном приеме лекарств, принимаемых в одной суточной дозе утром. В случае пневмонита 2 степени повторная иммунотерапия возможна после достижения дозы 10 мг преднизолона каждые 24 часа. Изменение дозы следует рассматривать в случае серьезных побочных эффектов стероидной терапии.

      Во время терапии глюкокортикостероидами рутинная профилактика пневмоцистной пневмонии не рекомендуется, а назначение ко-тримоксазола следует анализировать в каждом конкретном случае; это следует учитывать при положительных результатах ПЦР на Pneumocystis jiroveci и у пациента с деплецией Т-С4+ клеток при проточной цитометрии - менее 200 клеток/мкл. Во время стероидной терапии можно рассмотреть вопрос о профилактике остеопороза. Мы не рекомендуем противогрибковую профилактику.

      Группа A: Поддерживающая терапия пероральными препаратами, должны соблюдаться общие правила - снижение дозы начинается с дозы 60 мг преднизолона каждые 24 часа в течение 2-4 недель, снижение происходит не быстрее, чем на 10 мг каждые 14 дней, поддерживающая доза плоская доза 10 мг каждые 24 часа в течение 8 недель, и отмена должна быть медленной в течение 4 недель. Лечение должно длиться 12-24 недели или дольше. Подробная суточная доза преднизолона представлена ​​в таблицах.

      Группа B: лечение пероральным препаратом, основанное на общих правилах - снижение дозы начинается с дозы 30-60 мг преднизолона каждые 24 часа, снижение происходит не быстрее, чем на 10 мг каждые 7 дней, лечение длится от 6 до 12 недель. Подробное предложение по дозировке представлено в таблицах.

      Дозировка и способ применения: предпочтительным пероральным средством является преднизолон в виде однократной суточной дозы, принимаемой утром. Рекомендуемая доза ко-тримоксазола в случае профилактики пневмоцистной пневмонии составляет 960 мг каждые 2 дня в понедельник, среду и пятницу; это должно продолжаться до тех пор, пока не будет достигнута доза преднизолона 10 мг каждые 24 часа.

      4. Лечение рецидива. При подозрении на рецидив обследование должно быть таким же, как и первоначальное, начиная с диагностического периода. Схема лечения такая же, как в группе А.

      5. Период наблюдения. Наблюдение начинается с первого дня поддерживающей терапии. Клиническое и рентгенологическое наблюдение планируется каждые 4-6 недель в течение первых 24 недель, а затем каждые 12 недель. Наблюдение продлится до 52 недель. В контрольных точках будут оцениваться побочные эффекты стероидов, противораковый ответ, эффективность лечения и признаки рецидива с использованием:

1) подробный анамнез и физикальное обследование 2) рентгенограмма грудной клетки

Через 12 недель (t12) и 52 недели (t52) будут выполнены дополнительные процедуры для оценки конечной точки:

1. компьютерная томография грудной клетки
2. панель газов артериализованной крови
3. спирометрия, плетизмография всего тела с диффузией угарного газа, проба 6-минутной ходьбы