Koortikoszteroid kezelés anti-PD-1/PD-L1 által kiváltott tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél (PROS-CONS)

1. Diagnosztikai periódus A vizsgálat szűrésére olyan betegeket kell bevonni, akiknél újonnan diagnosztizáltak intersticiális elváltozásokat a mellkas radiológiai vizsgálata során, vagy olyan betegeket, akiknél új légzőrendszeri tünetek jelentkeznek. A radiológiai elváltozásokat mellkasi komputertomográfiával (CT) kell igazolni. Abban az esetben, ha a beválasztási kritériumok teljesülnek, a beteget randomizálják, és megkezdik a diagnosztikai folyamatot.

Mindkét csoportban a diagnosztikai folyamat ugyanaz lesz, a meglévő ajánlások alapján a következőket foglalja magában:

1. részletes kórtörténet és fizikális vizsgálat;
2. laboratóriumi vizsgálatok: CBC, CRP, PCT, ALT, AST, CK, LDH, Na, K, Ca, glükóz, proteinogram, áramlási citometria, IgG és IgM szintek, antinukleáris antitestek (immunfluoreszcencia, hígítás), citomegalovírus (CMV) polimeráz -láncreakció (PCR), IgG és IgM Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, QuantiferonTB-GOLD, NT- proBNP, troponin T esetében;
3. arterializált vér gázpanel;
4. ha még nem történt meg - mellkasi komputertomográfia kontrasztjavítással, tüdőembólia kizárásával;
5. 12 elvezetéses elektrokardiográf
6. spirometria, teljes test pletizmográfia szén-monoxid diffúzióval, 6 perces sétateszt

7. rugalmas bronchoszkópia:

   1. tenyészet aerob baktériumok számára
   2. tenyészet Mycobacterium tuberculosis (TB), TB PCR,
   3. gombakultúra, Aspergillus antigén, PCR és immunfluoroszkópos vizsgálat Pneumocystis jiroveci (PCP) kimutatására
   4. bronchoalveolaris lavage (BAL) BAL folyadéksejt elemzéssel

   5. transzbronchiális tüdőbiopszia csipesszel vagy nitrogén-kriobiopsziával, a CMV tüdőgyulladás és a neoplazma progressziójának kizárása, a tüdőgyulladás szövettani vizsgálata szövettani mintázattal; bronchoalveolaris mosást és tüdőbiopsziát csak olyan betegeknél végeznek, akiknél nincs klinikai ellentmondás.

      Immunellenőrzőpont-gátlóval összefüggő intersticiális tüdőbetegségek, azaz kontrollpont-gátlóval vagy immunterápiával összefüggő intersticiális tüdőgyulladás, azaz tüdőgyulladás: definíció:

      PD-1 vagy anti-PD-L1 monoklonális antitesttel történő expozíció (kezelés) után új radiológiai elváltozások megjelenése a mellkasvizsgálatban (mellkasi CT vagy sima mellkas CT-vel igazolt röntgenfelvétel), a radiológiai elváltozások intersticiálisnak nevezhetők: csiszolt üveg opacitások, konszolidációk légbronchogrammal, intersticiális septa megvastagodása, perilimfatikus eloszlású központi lebenyes csomók; a változások nem magyarázhatók a neoplazma progressziójával, aktív légúti fertőzéssel, szívelégtelenséggel, vagy a fentiek valamelyike ​​nem egyedüli magyarázata a változásoknak. A radiológiai elváltozások esetenként légzőrendszeri tünetekkel járnak. Minden esetben részletes differenciálásra van szükség, és a pneumonitis diagnózisának diagnózisa felállítható az egyéb lehetséges okok aktív kizárása után. A glükokortikoszteroid-kezelésre adott jó reakció valószínűbbé teszi a diagnózist.

      A tüdőgyulladás súlyosságát 5 pontos skálán kell alapul venni, a módosított Common Terminology for Adverse Events (CTC AE) v. 5 kritérium alapján:

      1. fokozat (G1) Intersticiális elváltozások tünetmentes és progresszió nélkül az utóvizsgálat során néhány nap után.

      2. fokozat (G2) Intersticiális elváltozások légzési elégtelenség nélkül, enyhe vagy közepes légúti tünetekkel.

      Minden tünetmentes visszaesés esetén. 3. fokozat (G3) Intersticiális elváltozások akut légzési elégtelenséggel és oxigénterápia szükségességével.

      4. fokozat (G4) Intersticiális elváltozások akut légzési elégtelenséggel és gépi lélegeztetés szükségességével.

      5. fokozat (G5) Akut intersticiális tüdőgyulladással összefüggő halálozás.

      A beteg diagnosztikájának és kezelésének a beteg állapotán kell alapulnia, és a pulmonológiai vagy intenzív osztályon (ICU) kell végezni. A kezelést mindig a legvalószínűbb diagnózisnak kell vezérelnie, és a vizsgálatban való részvétel nem késleltetheti semmilyen eljárást vagy gyógyszerbeadást.

      Azokban az esetekben, amikor radiológiai elváltozásokat fedeztek fel, és a súlyosság 1. fokozatú, 5-7 nap elteltével javasolt mellkasi utóvizsgálatot végezni a dinamika és a súlyosság újraértékelése céljából.

      2. Indukciós kezelés Általános szabályok: A kezelést a beteg állapota alapján végzik intenzív osztályon vagy pulmonológiai osztályon. A glükokortikoszteroid alkalmazását késedelem nélkül kell elkezdeni olyan betegeknél, akiknél nagy a gyanú 4-es fokozatú tüdőgyulladásra (max. 12 órával a diagnosztika megkezdése után), 3. fokozatú pneumonitis esetén a kezelés megkezdéséig eltelt idő kevesebb, mint 24 óra, 2. fokozatú pneumonitisben a diagnosztika nem tarthat tovább 5 napnál. Az indukciós kezelés 5-7 napig tart.

      Emelkedett gyulladásos markerek, tüdőgyulladást kísérő fertőzés klinikai, laboratóriumi vagy mikrobiológiai jelei esetén antibiotikum adása javasolt. Az antibiotikumok nem lesznek rutinszerűen használatosak a teljes vizsgálati populációban.

      A kar: A kezdeti adag 2. fokozatban 1 mg/ttkg orális prednizon, 3-4 fokozatban 2-4 mg/ttkg intravénás metilprednizolon, a súlyosságtól és a klinikai állapottól függően. Indukciós kezelés 5-7 napig; súlyos lefolyás esetén - rossz állapot és a kezdeti 48-72 óra után nincs javulás - ciklofoszfamid, mikofenolát-mofetil vagy infliximab bevezetése.

      B kar: A kezdeti adag 2. fokozatban 1 mg/ttkg orális prednizon, 3-4 fokozatban - 2-4 mg/ttkg intravénás metilprednizolon, a súlyosságtól és a klinikai állapottól függően. Indukciós kezelés 5-7 napig; súlyos lefolyás esetén - rossz állapot és a kezdeti 48-72 óra után nincs javulás - ciklofoszfamid, mikofenolát-mofetil vagy infliximab bevezetése.

      Adagolás és alkalmazás: Előnyben részesített intravénás kortikoszteroid a metilprednizolon, az adagolási tartomány 1-4 mg/ttkg, de ha 4mg/ttkg-ot tekintünk, 24 óránként 500 mg-os sima adag javasolt. A gyógyszert sóoldattal hígítjuk, napi egyszeri adagban adjuk be.

      Az előnyben részesített orális gyógyszer a prednizon, adagja 1 mg/ttkg, de legfeljebb 60 mg, napi egyszeri adagban beadva.

      A ciklofoszfamid, mikofenolát-mofetil vagy infliximab beadása a multidiszciplináris testület eseti döntése alapján történik, az adagolás pedig a gyógyszerkészítmény jellemzőinek összefoglalása alapján történik.

      3. Fenntartó kezelés Általános szabályok: a kezelést az indukciós kezelés utolsó napján kell elkezdeni intravénás kortikoszteroid adása esetén, orális indukciós kezelés esetén az indukciót követő napon. Orális gyógyszeres kezelésen alapul, napi egy adagban, reggel. 2. fokozatú pneumonitis esetén az immunterápia megismétlése a 10 mg/24 órás prednizon dózis elérése után lehetséges. A szteroidterápia súlyos mellékhatásai esetén mérlegelni kell az adag módosítását.

      Glükokortikoszteroid terápia során a pneumocystis pneumonia rutin profilaxisa nem javasolt, a co-trimoxazol alkalmazását eseti alapon kell elemezni; ezt figyelembe kell venni a Pneumocystis jiroveci pozitív PCR-eredményeinél, valamint olyan betegeknél, akiknél az áramlási citometriás T C4+ sejt depléció - kevesebb mint 200 sejt mikroliterenként. A szteroidterápia során szóba jöhet az osteoporosis profilaxisa. Nem javasoljuk a gombaellenes profilaxist.

      A kar: A fenntartó kezelés szájon át szedhető szerrel, az általános szabályokat be kell tartani - a csökkentése 60 mg/24 óra prednizon adaggal kezdődik 2-4 hétig, a csökkentés nem gyorsabb 10 mg-nál 14 naponként, a fenntartó adag, ha lapos, 10 mg-os 24 órás adag 8 hétig, és a visszavonásnak lassúnak kell lennie 4 hét alatt. A kezelésnek 12-24 hétig vagy tovább kell tartania. A napi prednizon részletes adagját a táblázatok mutatják be.

      B kar: Kezelés orális szerrel, általános szabályok alapján - a szűkítés 30-60 mg/24 órás prednizon adaggal kezdődik, a csökkenés nem gyorsabb, mint 10mg 7 naponként, a kezelés 6-12 hétig tart. A részletes adagolási javaslat a táblázatokban található.

      Adagolás és alkalmazás: Az előnyben részesített orális szer a prednizon, napi egyszeri adagban, reggel beadva. A co-trimoxazol ajánlott adagja PCP-profilaxis esetén 960 mg q2d, hétfőn, szerdán és pénteken beadva; addig kell tartania, amíg el nem éri a 24 órás 10 mg prednizont.

      4. Relapszus kezelés Visszaesés gyanúja esetén a diagnosztikai periódustól kezdődően a kidolgozással megegyezőnek kell lennie. A kezelési séma megegyezik az A karban leírtakkal.

      5. Nyomon követési időszak A megfigyelés a fenntartó terápia első napjától kezdődik. A klinikai és radiológiai követést az első 24 hét során 4-6 hetente, majd 12 hetente tervezik. A megfigyelés legfeljebb 52 hétig tart. Az utókövetési pontokban a szteroid mellékhatásokat, a rákellenes választ, a kezelés hatékonyságát és a visszaesés jeleit értékelik, a következők segítségével:

1) részletes anamnézis és fizikális vizsgálat 2) mellkas röntgenfelvétel

A 12 hétben (t12) és az 52 hétben (t52) a végpont kiértékelése érdekében további kiegészítő eljárásokat kell végezni:

1. mellkasi számítógépes tomográfia
2. arterializált vér gáz panel
3. spirometria, teljes test pletizmográfia szén-monoxid diffúzióval, 6 perces sétateszt