Koortikosteroidbehandling hos patienter med anti-PD-1/PD-L1-inducerad pneumonit (PROS-CONS)

1. Diagnostisk period Screeningen för studien kommer att involvera patienter med nyligen diagnostiserade interstitella förändringar vid röntgenundersökning av bröstet eller hos patienter med nya symtom relaterade till andningssystemet. De radiologiska förändringarna måste bekräftas med datortomografi (CT). Om inklusionskriterierna är uppfyllda kommer patienten att randomiseras och påbörja den diagnostiska processen.

I båda grupperna kommer den diagnostiska processen att vara densamma, baserat på befintliga rekommendationer kommer den att involvera:

1. detaljerad medicinsk historia och fysisk undersökning;
2. laboratorietester: CBC, CRP, PCT, ALT, AST, CK, LDH, Na, K, Ca, glukos, proteinogram, flödescytometri, IgG- och IgM-nivåer, antinukleära antikroppar (immunofluorescens, spädning), cytomegalovirus (CMV) polymeras -kedjereaktion (PCR), IgG och IgM för Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, QuantiferonTB-GOLD, NT-proBNP, troponin T;
3. arteriell blodgaspanel;
4. om det ännu inte utförts - datortomografi av bröstkorgen med kontrastförstärkning med uteslutande av lungemboli;
5. Elektrokardiograf med 12 avledningar
6. spirometri, helkroppspletysmografi med kolmonoxiddiffusion, 6 minuters promenadtest

7. flexibel bronkoskopi med:

   1. kultur för aeroba bakterier
   2. kultur för Mycobacterium tuberculosis (TB), TB PCR,
   3. kultur för svamp, Aspergillus-antigen, PCR och immunfluoroskopisk undersökning för Pneumocystis jiroveci (PCP)
   4. bronkoalveolär lavage (BAL) med BAL-vätskecellanalys

   5. transbronkial lungbiopsi med pincett eller kväve-criobiopsi, uteslutning av CMV-lunginflammation och neoplasmaprogression, histologisk undersökning för pneumonit histologiskt mönster; bronkoalveolär sköljning och lungbiopsi kommer endast att utföras hos patienter utan kliniska motsägelser.

      Interstitiell lungsjukdom relaterade till immunkontrollpunktshämmare, dvs interstitiell lunginflammation relaterad till kontrollpunktshämmare eller immunterapi, dvs pneumonit: definition:

      uppkomsten av nya radiologiska förändringar vid bröstundersökning (bröst-CT eller vanlig radiogram bevisad med bröst-CT) efter att ha exponerats (behandlats) med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 monoklonal antikropp, kan de radiologiska förändringarna beskrivas som interstitiell: slipade glasopaciteter, konsolideringar med luftbronkogram, interstitiell septaförtjockning, centrala lobulära knölar med perilymfatisk fördelning; förändringarna kan inte förklaras med neoplasmprogression, aktiv luftvägsinfektion, hjärtsvikt eller något av ovanstående är inte en enda förklaring till förändringarna. De radiologiska förändringarna åtföljs ibland av andningsorganrelaterade symtom. Varje fall behöver detaljerad differentiering och diagnos av pneumonitdiagnos kan fastställas efter aktiv uteslutning av andra potentiella orsaker. Bra reaktion på glukokortikosteroidbehandling gör diagnosen mer sannolik.

      Svårighetsgraden av lunginflammation bör baseras på 5-gradig skala baserad på den modifierade Common Terminology for Adverse Events (CTC AE) v. 5 kriterier:

      Grad 1 (G1) Interstitiell förändring utan symtom och ingen progression i uppföljningsundersökning efter några dagar.

      Grad 2 (G2) Interstitiell förändring utan andningssvikt med milda till måttliga andningssymtom.

      Varje fall av asymtomatiskt återfall. Grad 3 (G3) Interstitiell förändring med akut andningssvikt och behov av syrgasbehandling.

      Grad 4 (G4) Interstitiell förändring med akut andningssvikt och behov av mekanisk ventilation.

      Grad 5 (G5) Dödsfall relaterad till akut interstitiell pneumonit.

      Diagnostiken och behandlingen av patienten bör baseras på patientens tillstånd och utföras på pulmonologi eller intensivvårdsavdelning (ICU). Behandlingen ska alltid styras av den mest sannolika diagnosen och deltagandet i studien ska inte fördröja någon procedur eller medicinadministrering.

      I de fall då radiologiska förändringar upptäckts och svårighetsgraden är grad 1 rekommenderas att göra en uppföljande lungröntgenbild efter 5-7 dagar för att se dynamiken och omvärdera svårighetsgraden.

      2. Induktionsbehandling Allmänna regler: Behandlingen utförs utifrån patientens tillstånd på intensivvårdsavdelning eller lungavdelning. Början av administrering av glukokortikosteroider bör ske utan fördröjning hos patienter med hög misstanke om grad 4 pneumonit (max. 12 timmar efter påbörjad diagnostik), vid pneumonit grad 3 bör tiden till behandlingsstart vara mindre än 24 timmar, och vid pneumoni grad 2 bör diagnostiken inte vara längre än 5 dagar. Induktionsbehandlingen pågår i 5-7 dagar.

      Vid förhöjda inflammatoriska markörer, kliniska, laboratorie- eller mikrobiologiska tecken på infektion som åtföljer pneumonit rekommenderas att administrera antibiotika. Antibiotika kommer inte att användas rutinmässigt i hela studiepopulationen.

      Arm A: initialdos i grad 2 är 1 mg/kg kroppsvikt av oralt prednison, i grad 3-4 - 2-4 mg/kg kroppsvikt av intravenöst metylprednisolon, beroende på svårighetsgrad och kliniskt tillstånd. Induktionsbehandling i 5-7 dagar; i fall av allvarligt förlopp - dåligt tillstånd och ingen förbättring efter initiala 48-72 timmar - införande av cyklofosfamid, mykofenolatmofetil eller infliximab.

      Arm B: initialdos i grad 2 är 1 mg/kg kroppsvikt av oralt prednison, i grad 3-4 - 2-4 mg/kg kroppsvikt av intravenöst metylprednisolon, beroende på svårighetsgrad och kliniskt tillstånd. Induktionsbehandling i 5-7 dagar; i fall av allvarligt förlopp - dåligt tillstånd och ingen förbättring efter initiala 48-72 timmar - införande av cyklofosfamid, mykofenolatmofetil eller infliximab.

      Dosering och administrering: Föredragen intravenös kortikosteroid är metylprednisolon, dosintervallet är 1-4 mg/kg kroppsvikt, men om 4 mg/kg anses vara en platt dos på 500 mg q 24 timmar rekommenderas. Läkemedlet kommer att spädas i koksaltlösning, det kommer att administreras i en enda daglig dos.

      Det föredragna orala läkemedlet är prednison, doseringen är 1 mg/kg kroppsvikt, men inte mer än 60 mg, administrerad i engångsdos dagligen.

      Administreringen av cyklofosfamid, mykofenolatmofetil eller infliximab kommer att baseras på beslut från fall till fall från multidisciplinär nämnd och dosering kommer att baseras på sammanfattningen av de medicinska produktens egenskaper.

      3. Underhållsbehandling Allmänna regler: behandlingen bör påbörjas sista dagen av induktionsbehandlingen om intravenös kortikosteroid administrerats, vid oral induktionsbehandling bör den påbörjas nästa dag efter induktion i över. Den är baserad på oral medicin, administrerad i en daglig dos på morgonen. I fall av grad 2 pneumonit är immunterapin återutsatt efter att dosen på 10 mg q 24h av prednison uppnåtts. Dosjusteringen bör övervägas vid allvarliga biverkningar av steroidbehandling.

      Under behandling med glukokortikosteroider rekommenderas ingen rutinprofylax av pneumocystis pneumoni, och administreringen av co-trimoxazol bör analyseras från fall till fall; det bör övervägas i fall av positiva PCR-resultat för Pneumocystis jiroveci och hos patienter med T C4+-cellutarmning i flödescytometri - mindre än 200 celler per mikroliter. Under steroidbehandling kan osteoporosprofylax övervägas. Vi rekommenderar inte svampdödande profylax.

      Arm A: Underhållsbehandlingen med oralt medel, de allmänna reglerna måste uppfyllas - nedtrappning startar vid dosen 60mg q 24 h prednison i 2-4 veckor, minskningen är inte snabbare än 10mg var 14:e dag, underhållsdosen om platt 10 mg q 24 timmars dos i 8 veckor och utsättningen ska vara långsam under 4 veckor. Behandlingen bör pågå i 12-24 veckor eller längre. Den detaljerade dosen av daglig prednison presenteras i tabeller.

      Arm B: Behandling med oralt medel, baserat på allmänna regler - nedtrappningen börjar vid dosen 30-60 mg q 24h av prednison, minskningen är inte snabbare än 10 mg var 7:e dag, behandlingen varar mellan 6 och 12 veckor. Det detaljerade doseringsförslaget presenteras i tabellerna.

      Dosering och administrering: Det föredragna orala medlet är prednison, i en enda daglig dos administrerad på morgonen. Den rekommenderade dosen av co-trimoxazol vid PCP-profylax är 960 mg två gånger dagligen administrerat på måndag, onsdag och fredag; det bör pågå tills 10 mg q 24h av prednison uppnås.

      4. Återfallsbehandling Vid misstanke om återfall bör upparbetningen vara densamma som initial med början från diagnosperioden. Behandlingsschemat är som i arm A.

      5. Uppföljningsperiod Observationen börjar från första dagen av underhållsbehandlingen. Den kliniska och radiologiska uppföljningen planeras var 4-6:e vecka under de första 24 veckorna och därefter var 12:e vecka. Observationen kommer att pågå i upp till 52 veckor. I uppföljningspunkterna kommer steroidbiverkningar, anticancersvar, behandlingseffekt och tecken på återfall att utvärderas med hjälp av:

1) detaljerad historia och fysisk undersökning 2) lungröntgen

Under de 12 veckorna (t12) och 52 veckorna (t52) kommer uppföljning att utföras extra procedurer för att exaluera effektmåttet:

1. brösttomografi
2. arteriell blodgaspanel
3. spirometri, helkroppspletysmografi med kolmonoxiddiffusion, 6 minuters promenadtest