Kortikosteroidihoito potilailla, joilla on anti-PD-1/PD-L1-indusoitu keuhkotulehdus (PROS-CONS)

1. Diagnostiikkajakso Tutkimuksen seulontatutkimukseen osallistuvat potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu interstitiaalisia muutoksia rintakehän radiologisessa tutkimuksessa tai potilas, jolla on uusia hengityselimiin liittyviä oireita. Radiologiset muutokset tulee varmistaa rintakehän tietokonetomografialla (CT). Jos sisällyttämiskriteerit täyttyvät, potilas satunnaistetaan ja hän aloittaa diagnostisen prosessin.

Molemmissa ryhmissä diagnostiikkaprosessi on sama, olemassa olevien suositusten perusteella se sisältää:

1. yksityiskohtainen sairaushistoria ja fyysinen tarkastus;
2. laboratoriokokeet: CBC, CRP, PCT, ALT, AST, CK, LDH, Na, K, Ca, glukoosi, proteinogrammi, virtaussytometria, IgG- ja IgM-tasot, antinukleaariset vasta-aineet (immunofluoresenssi, laimennus), sytomegalovirus (CMV) polymeraasi -ketjureaktio (PCR), IgG ja IgM Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, QuantiferonTB-GOLD, NT- proBNP, troponiini T;
3. valtimoveren kaasu paneeli;
4. jos sitä ei ole vielä tehty - rintakehän tietokonetomografia, jossa on kontrastin tehostaminen ilman keuhkoemboliaa;
5. 12-kytkentäinen elektrokardiografi
6. spirometria, koko kehon pletysmografia hiilimonoksididiffuusiolla, 6 minuutin kävelytesti

7. joustava bronkoskooppi, jossa:

   1. viljelmä aerobisille bakteereille
   2. viljelmä Mycobacterium tuberculosis (TB) varalta, TB PCR,
   3. sieniviljelmä, Aspergillus-antigeeni, PCR ja immunofluoroskopinen tutkimus Pneumocystis jiroveci (PCP) varalta
   4. bronkoalveolaarinen huuhtelu (BAL) BAL-nestesoluanalyysillä

   5. transbronkiaalinen keuhkobiopsia pihdeillä tai typpi-kriobiopsia, CMV-keuhkokuumeen ja kasvaimen etenemisen poissulkeminen, histologinen tutkimus pneumoniitin histologisen mallin varalta; bronkoalveolaarinen huuhtelu ja keuhkobiopsia tehdään vain potilaalle, jolla ei ole kliinisiä ristiriitoja.

      Immuunitarkistuspisteen estäjään liittyvät interstitiaaliset keuhkosairaudet eli tarkistuspisteen estäjään tai immuunihoitoon liittyvä interstitiaalinen keuhkosairaus, eli keuhkotulehdus: määritelmä:

      uusien radiologisten muutosten ilmaantuminen rintakehän tutkimuksessa (rintakehän CT tai pelkkä rintakehän TT:llä todistettu röntgenkuva) monoklonaaliselle anti-PD-1- tai anti-PD-L1-vasta-aineelle altistumisen (hoidon) jälkeen, radiologisia muutoksia voidaan kuvata interstitiaalisiksi: lasihiottu opasiteetti, tiivistykset ilmabronkogrammilla, interstitiaalinen väliseinän paksuuntuminen, keskilobulaariset kyhmyt perilymfaattisella jakautumisella; muutoksia ei voida selittää kasvaimen etenemisellä, aktiivisella hengitystieinfektiolla, sydämen vajaatoiminnalla tai jollain edellä mainituista ei ole ainoa selitys muutokselle. Radiologisiin muutoksiin liittyy joskus hengityselimiin liittyviä oireita. Jokainen tapaus tarvitsee yksityiskohtaisen erotuksen ja keuhkotulehduksen diagnoosi voidaan tehdä sen jälkeen, kun muut mahdolliset syyt on aktiivisesti suljettu pois. Hyvä reaktio glukokortikosteroidihoitoon tekee diagnoosista todennäköisemmän.

      Keuhkotulehduksen vaikeusasteen tulee perustua 5 pisteen asteikkoon, joka perustuu muutettuun yleiseen haittavaikutusten terminologiaan (CTC AE) v. 5 kriteeriin:

      Aste 1 (G1) Interstitiaaliset muutokset ilman oireita ja etenemistä seurantatutkimuksessa muutaman päivän kuluttua.

      Aste 2 (G2) Interstitiaaliset muutokset ilman hengitysvajausta ja lieviä tai kohtalaisia ​​hengitysoireita.

      Jokainen oireettoman uusiutumisen tapaus. Aste 3 (G3) Interstitiaaliset muutokset, joihin liittyy akuutti hengitysvajaus ja happihoidon tarve.

      Aste 4 (G4) Interstitiaaliset muutokset, joihin liittyy akuutti hengitysvajaus ja koneellinen ventilaatio.

      Aste 5 (G5) Akuuttiin interstitiaaliseen pneumoniittiin liittyvä kuolema.

      Potilaan diagnosoinnin ja hoidon tulee perustua potilaan tilaan ja se tulee tehdä pulmonologian tai tehohoitoyksikön (ICU) osastolla. Hoidon tulee aina perustua todennäköisimpään diagnoosiin, eikä tutkimukseen osallistuminen saisi viivyttää toimenpiteitä tai lääkkeiden antamista.

      Tapauksissa, joissa radiologisia muutoksia havaitaan ja vaikeusaste on 1, on suositeltavaa tehdä rintakehän seurantakuvaus 5-7 päivän kuluttua dynamiikan näkemiseksi ja vakavuuden arvioimiseksi uudelleen.

      2. Induktiohoito Yleiset säännöt: Hoito suoritetaan potilaan tilan mukaan teho-osastolla tai pulmonologian osastolla. Glukokortikosteroidien anto tulee aloittaa viipymättä potilaalla, jolla on suuri epäilys asteen 4 keuhkotulehduksesta (max. 12 h diagnoosin alkamisesta), asteen 3 keuhkotulehduksessa hoidon aloitusajan tulee kestää alle 24 tuntia ja asteen 2 keuhkotulehduksessa diagnostiikan tulee kestää enintään 5 päivää. Induktiohoito kestää 5-7 päivää.

      Jos tulehdusmarkkerit ovat kohonneet, keuhkotulehdukseen liittyy kliinisiä, laboratorio- tai mikrobiologisia infektion merkkejä, on suositeltavaa antaa antibiootteja. Antibiootteja ei käytetä rutiininomaisesti koko tutkimuspopulaatiossa.

      Käsivarsi A: aloitusannos asteessa 2 on 1 mg/kg oraalista prednisonia, asteikolla 3-4 - 2-4 mg/kg suonensisäistä metyyliprednisolonia, riippuen vaikeudesta ja kliinisestä tilasta. Induktiohoito 5-7 päivää; vaikeissa tapauksissa - huono kunto eikä parannusta 48-72 tunnin jälkeen - syklofosfamidin, mykofenolaattimofetiilin tai infliksimabin käyttöönotto.

      Käsivarsi B: aloitusannos asteessa 2 on 1 mg/kg oraalista prednisonia, asteikolla 3-4 - 2-4 mg/kg suonensisäistä metyyliprednisolonia, riippuen vaikeudesta ja kliinisestä tilasta. Induktiohoito 5-7 päivää; vaikeissa tapauksissa - huono kunto eikä parannusta 48-72 tunnin jälkeen - syklofosfamidin, mykofenolaattimofetiilin tai infliksimabin käyttöönotto.

      Annostus ja anto: Suositeltu suonensisäinen kortikosteroidi on metyyliprednisoloni, annostusalue on 1-4 mg/kg, mutta jos 4 mg/kg:n katsotaan olevan tasainen annos 500 mg/24 h. Lääke laimennetaan suolaliuokseen, se annetaan kerta-annoksena.

      Suositeltu suun kautta otettava lääke on prednisoni, annostus on 1 mg/kg, mutta enintään 60 mg, kerta-annoksena päivässä.

      Syklofosfamidin, mykofenolaattimofetiilin tai infliksimabin anto perustuu monialaisen lautakunnan tapauskohtaiseen päätökseen ja annostus perustuu lääkevalmisteen ominaisuuksien yhteenvetoon.

      3. Ylläpitohoito Yleiset säännöt: hoidon tulee alkaa viimeisenä aloitushoidon päivänä, jos annettiin suonensisäistä kortikosteroidia, suun kautta annettavan induktiohoidon tapauksessa se tulee aloittaa induktion jälkeen seuraavana päivänä. Se perustuu suun kautta otettavaan lääkitykseen, joka annetaan yhtenä vuorokautisena annoksena aamulla. Asteen 2 keuhkotulehduksen tapauksessa immunoterapian uusintaaltistus on mahdollista, kun prednisoniaannos 10 mg q 24h on saavutettu. Annoksen muuttamista tulee harkita, jos steroidihoidon vakavia sivuvaikutuksia ilmenee.

      Glukokortikosteroidihoidon aikana pneumocystis-keuhkokuumeen rutiininomaista ennaltaehkäisyä ei suositella, ja kotrimoksatsolin anto tulee analysoida tapauskohtaisesti. se tulee ottaa huomioon tapauksissa, joissa Pneumocystis jiroveci PCR-tulokset ovat positiivisia ja jos potilaalla on T C4+ -solujen väheneminen virtaussytometriassa - alle 200 solua mikrolitraa kohti. Steroidihoidon aikana voidaan harkita osteoporoosin ehkäisyä. Emme suosittele antifungaalista estohoitoa.

      Käsi A: Ylläpitohoito suun kautta otettavalla aineella, yleisiä sääntöjä on noudatettava - kapeneva aloitetaan annoksella 60mg q 24 h prednisonia 2-4 viikon ajan, vähennys ei ole nopeampaa kuin 10mg 14 päivän välein, ylläpitoannos jos tasainen 10 mg 24 tunnin annos 8 viikon ajan ja vetäytymisen tulee olla hidasta 4 viikon ajan. Hoidon tulisi kestää 12-24 viikkoa tai pidempään. Yksityiskohtainen päivittäinen prednisonin annos on esitetty taulukoissa.

      Käsivarsi B: Hoito suun kautta otettavalla aineella, yleisten sääntöjen mukaan - kapeneminen alkaa annoksella 30-60 mg q 24h prednisonia, vähennys ei ole nopeampaa kuin 10 mg joka 7. päivä, hoito kestää 6-12 viikkoa. Yksityiskohtainen annosehdotus on esitetty taulukoissa.

      Annostus ja anto: Suositeltu suun kautta otettava lääke on prednisoni, kerta-annoksena aamulla. Suositeltu kotrimoksatsolin annos PCP-ennaltaehkäisyssä on 960 mg 2 kertaa päivässä maanantaina, keskiviikkona ja perjantaina. sen pitäisi kestää, kunnes 10 mg 24 tuntia prednisonia on saavutettu.

      4. Relapsin hoito Relapsiepäilyn tapauksessa käsittelyn tulee olla sama kuin aloitusvaiheessa diagnoosijaksosta alkaen. Hoitosuunnitelma on sama kuin käsivarressa A.

      5. Seurantajakso Tarkkailu alkaa ylläpitohoidon ensimmäisestä päivästä. Kliininen ja radiologinen seuranta suunnitellaan 4-6 viikon välein ensimmäisten 24 viikon aikana ja sen jälkeen 12 viikon välein. Tarkkailu kestää jopa 52 viikkoa. Seurantapisteissä arvioidaan steroidien sivuvaikutuksia, syövän vastaista vastetta, hoidon tehokkuutta ja relapsin merkkejä käyttämällä:

1) yksityiskohtainen historia ja fyysinen tutkimus 2) rintakehän röntgenkuva

12 viikon (t12) ja 52 viikon (t52) aikana suoritetaan lisätoimenpiteitä päätepisteen arvioimiseksi:

1. rintakehän tietokonetomografia
2. valtimoveren kaasupaneeli
3. spirometria, koko kehon pletysmografia hiilimonoksididiffuusiolla, 6 minuutin kävelytesti