硫酸锌可接受性

背景：

锌是一种金属蛋白。 锌的两个重要功能是 - 首先，与其他金属不同，锌几乎无毒 (1)。 与铁、铜、汞和其他金属相比，调节其进入、分配和从细胞和组织中排泄的稳态机制组织得非常好，以至于已知没有任何疾病与其过度积累有关。 其次，它的物理和化学特性，包括它与大分子的总体稳定关系及其配位灵活性，使其在满足具有多种生物功能的蛋白质和酶的需求方面具有极强的适应性 (2-4)。 锌是最常见的金属离子之一，广泛分布于细胞质中，也是角蛋白样结构和细胞内细胞器（如染色体）的组成部分 (5)。 锌作为必需微量元素的重要性因其在生长和发育、防止自由基损伤、内分泌、生殖和认知功能方面的作用而得到公认 (6)。 在全球范围内，缺锌分别与 16% 的下呼吸道感染和 10% 的腹泻病相关，并且在次区域的可归因分数更高 (7)。 严重缺锌是一种罕见的疾病，而轻度至中度缺锌在生活贫困的儿童中非常明显，每年约有 453,000 人死亡 (8, 9)。 同时，腹泻是导致 5 岁以下儿童死亡的第二大最常见原因，每年导致 800,000 人死亡 (10)。 对 12 项研究的荟萃分析观察了锌补充剂对急性腹泻管理的影响，其中 11 项研究显示腹泻发作的持续时间缩短。 在其中 8 份报告中，腹泻发作的减少具有统计学意义。 其中五项研究还发现锌补充剂会减少大便量和频率。 数据显示补锌对急性腹泻的临床病程有显着影响，可缩短其持续时间和严重程度 (11)。 另一项对 6165 名参与者参与的 18 项试验的荟萃分析观察到，在急性腹泻中，锌可缩短腹泻持续时间（MD -- 12.27 小时，95% CI -23.02 至 -1.52 小时；2741 名儿童，9 项试验），并且减少的量第三天（RR 0.69，95% CI 0.59 至 0.81；1073 名儿童，两项试验）、第五天（RR 0.55，95% CI 0.32 至 0.95；346 名儿童，两项试验）和第七天（RR 0.71， 95% CI 0.52 至 0.98；4087 名儿童，七项试验）。 锌还减少了持续性腹泻的时间（MD -15.84 小时，95% CI -25.43 至 - 6.24 小时；529 名儿童，五项试验）。 在少数试验中有关于严重性的报告，但结果并不一致 (12)。

补锌可以显着降低腹泻的严重程度和持续时间，并防止未来发生腹泻并减少其他药物在腹泻中的使用 (13-16)。 几项研究评估了补锌对腹泻的影响，发现其具有预防和持久的作用。 这些表明，每天服用 10 毫克至 20 毫克锌，持续 10 - 14 天，可在补充后 2 - 3 个月内减少腹泻发作次数 (12)。 出于这个原因，WHO、UNICEF、USAID 和世界各地的专家联合推荐锌补充剂（6 个月以下婴儿 10 mg，6-59 个月婴儿 20 mg）与低渗透压 ORS 联合用于急性腹泻的临床管理 (17)。

锌对肠道离子转运的生理作用尚未完全确定。 最近对大鼠回肠进行的体外研究表明，锌通过抑制基底外侧钾 (K) 通道来抑制 cAMP 诱导的氯依赖性液体分泌。 该研究还观察到锌对 cAMP 激活的 K 通道的特异性，因为锌不会阻断钙 (Ca) 介导的钾通道。 由于这项研究不是在缺锌动物中进行的，因此它支持锌在没有缺锌的情况下可能有效 (18, 19)。 锌还可以改善水和电解质的吸收，促进肠上皮细胞的再生，增加刷状缘酶的水平，增强免疫反应，从而更好地清除病原体。 另一份报告最近显示锌抑制毒素诱导的霍乱的证据，但不抑制培养的 Caco-2 细胞中大肠杆菌热稳定、肠毒素诱导的离子分泌 (20)。 通过这种方式，锌在调节宿主对感染因子的抵抗力以及降低腹泻病的风险、严重程度和持续时间方面发挥着重要作用。 它还在金属酶、多聚核糖体、细胞膜和细胞功能中发挥重要作用，让人相信它在细胞生长和免疫系统功能中起着核心作用 (21)。

人体吸收外源性锌的主要部位是近端小肠，即远端十二指肠或近端空肠 ((22)。 已知控制吸收的因素包括肠腔中锌的含量、膳食促进剂（例如人乳、动物蛋白）或抑制剂（例如植酸盐、其他矿物质）的存在、锌“状态”，尤其是与慢性锌摄入量和生理状态 (23)。

吸收后，锌与肠道中的金属硫蛋白结合。 锌广泛分布于全身。 它主要储存在红细胞、白细胞、肌肉、骨骼、皮肤、肾脏、肝脏、胰腺、视网膜和前列腺中。 锌与血浆白蛋白的结合程度为 60 - 70%，与 α2 巨球蛋白或转运蛋白的结合率为 30 - 40%，与组氨酸和半胱氨酸等氨基酸的结合率为 1%。 锌的峰值血浆浓度出现在大约两小时内。 肠道内源性锌的分泌和重吸收或排泄过程尚未在人类中得到很好的表征。 内源性锌有几种潜在来源：胰腺和胆汁分泌物、胃十二指肠分泌物、来自肠细胞或其他肠道细胞类型的跨上皮细胞流动以及粘膜细胞的脱落。 (23) 硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌都是可接受的锌盐剂型，其中硫酸锌成本低、疗效好、安全，是国家计划的优选。 硫酸锌片剂可以分散在母乳、口服补液或小勺水中。 硫酸锌分散片也有市售，含单质锌20毫克。 小儿硫酸锌片剂也有售(24)。据预计，如果成功扩大针对儿童腹泻的锌补充剂，每年可能会减少 400,000 名五岁以下儿童的死亡 (25)。 幼儿补锌 (SUZY) 项目成立于 2003 年，旨在使孟加拉国走上覆盖所有腹泻病发作期间所有五岁以下儿童补锌的道路。 2006 年 12 月，发起了一场全国性的大众媒体运动，旨在推广一种用于治疗儿童腹泻的锌分散片剂“Baby Zinc”。 所有媒体信息都将锌治疗与继续使用口服补液盐 (ORS) (26) 联系起来。 然而，到 2012 年，全球锌覆盖率低于 5%，但在一些国家（如孟加拉国），覆盖率高达 41% (27)。 据 WHO 称，孟加拉国是全国唯一实现高治疗率的国家：截至 2014 年，近 80% 的腹泻儿童接受了 ORS，34% 同时接受了 ORS 和锌 (28)。 这是通过政府、icddr,b、国际开发组织、BRAC 和其他主要利益相关者数十年的投资实现的 (29, 30)。 这一努力包括 2003 年启动的大规模幼儿补锌 (SUZY) 项目，该项目包括与政府、非政府组织 (NGO) 和私营部门的合作，以改善提供者配药、看护者需求和可获得性最优、负担得起的产品 (26, 31)。

但从五个随机对照试验 (n = 3156) 收集的综合数据观察到，与对照药物相比，锌显着增加了呕吐的机会 (RR1.2，95% CI 1.05-1.4)(32)。 由于锌产品具有强烈的金属味，即使按照 WHO 的建议使用掩蔽剂，儿童也不太喜欢锌产品。 自 WHO 提出建议以来，已有几家公司配制了该产品，但呕吐和反流等短暂的副作用仍然很明显 (33-36)。 尽管对护理人员进行了仔细的咨询，但仍未达到 10 天补锌方案的预期依从率 (33, 35, 37, 38)。

将对用于急性腹泻病的新配方硫酸锌进行临床试验，以达到良好的依从率。 新的简易锌制剂将更可口，更易分散，从而为患有腹泻的幼儿所接受。

研究设计：前瞻性、开放标签、介入性研究

研究地点：该研究将在孟加拉国国际腹泻病研究中心 (icddr,b) 的达卡医院进行。

研究人群：

第一层 : 3 个月 -

样本量：

考虑主要结果变量估计样本量：

对于主要目标的一个组成部分，我们考虑了 Khan 等人 (34) 所做的研究报告，他们发现 22% 的登记儿童发生呕吐或反流。 我们假设在本研究中接受简易锌配方的呕吐或反流的发生率不会超过 10%，因此总共需要 300 名儿童，这将容纳高达 19% 的自然减员。 样本大小使用公式 [2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2 计算

在哪里：

P = (p1+p2)/2 p1 = 22% 的呕吐或反流发生率，根据 Khan 等人所做的研究报告 p2 = 10% 的呕吐或反流发生率，我们假设 Zα = 5% 显着性水平 Zβ = (1 -β) = 80% 功率 p = [p1 (22%) + p2 (10% )]/2 = 16%； q = 100% -16% = 84%； Zα = 1.96 和 Zβ = 1.64 进一步估计主要目标的其他组成部分的样本量，即依从性。 共招募350名儿童（3个月至18个月以下年龄组175名，18个月至59个月年龄组175名）。 为了确定 18 个月以上和以下儿童在可接受性方面的最小差异为 ± 7.5%，预期可接受性为 70% (p)，将置信度水平设置为 95% (z = 1.96)，使用以下公式：pqz2/ d2 估计的样本量为每组 175 名儿童，允许 18% 的辍学率。

干涉：

研究产品：硫酸锌 [锌分散片，20 毫克； （元素锌 20 毫克作为一水硫酸锌 / 片剂）]

剂量：

3 至 6 个月大的儿童每天服用半片（10 毫克），6 至 59 个月大的儿童每天服用 20 毫克。 将片剂溶解在一茶匙安全水或母乳中，每天给药一次，持续 10 天。

包装和标签：研究产品将装在一个包含 10 片药片的泡罩包装中。

护理人员将在第 11 天（入组后）带上泡罩包装（即使所有药片都用完）到 icddr,b 的达卡医院门诊部 (OPD) 进行随访，他们将接受评估在随访期间遵守所提供的药物摄入量。 研究调查员将根据 ICH E6、GCP 指南更新研究产品的责任记录。 如果照顾者未能在医院进行随访，研究人员将在入组 12 天后访问儿童之家。 研究产品不会提供给任何第三方。

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