Sinkkisulfaatin hyväksyttävyys

Tausta:

Sinkki on metalloproteiini. Sinkin kaksi tärkeää tehtävää ovat ensinnäkin, toisin kuin muut metallit, sinkki on käytännössä myrkytöntä (1). Homeostaattiset mekanismit, jotka säätelevät sen sisäänpääsyä, jakautumista ja erittymistä soluista ja kudoksista, ovat niin hyvin organisoituja, että sen liialliseen kertymiseen ei tiedetä liittyvän häiriöitä, toisin kuin raudassa, kuparissa, elohopeassa ja muissa metalleissa. Toiseksi sen fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet, mukaan lukien sen yleisesti vakaa suhde makromolekyyleihin ja sen koordinaatiojoustavuus, tekevät siitä erittäin mukautuvan proteiinien ja entsyymien tarpeisiin, joilla on erilaisia ​​biologisia toimintoja (2-4). Sinkki on yksi yleisimmistä metalli-ioneista, joka on levinnyt laajasti sytoplasmaan, sekä keratiinin kaltaisten rakenteiden ja solunsisäisten organellejen, kuten kromosomien, rakennuspalikoita (5). Sinkin merkitys välttämättömänä hivenaineena on vakiintunut sen roolin vuoksi kasvussa ja kehityksessä, suojassa vapaiden radikaalien aiheuttamilta vaurioilta sekä endokriinisiin, lisääntymis- ja kognitiivisiin toimintoihin(6). Maailmanlaajuisesti sinkin puute liittyy 16 prosenttiin alempien hengitysteiden infektioista ja 10 prosenttiin ripulista, ja vastaavasti osa-alueilla on suurempi osuus(7). Vaikea sinkin puute on harvinainen kokonaisuus, kun taas lievä tai kohtalainen sinkin puute on varsin ilmeinen enimmäkseen köyhyydessä elävillä lapsilla ja siihen liittyy vuosittain noin 453 000 kuolemantapausta (8, 9). Samanaikaisesti ripuli on toiseksi yleisin alle viiden kuolinsyy, ja se on vastuussa 800 000 kuolemasta vuosittain (10). 12 tutkimuksen meta-analyysissä havaittiin sinkkilisäaineiden vaikutus akuutin ripulin hoitoon, ja 11 tutkimusta osoitti ripulijakson keston lyhenemisen. Kahdeksassa näistä ilmoitti, että ripulijakson väheneminen oli tilastollisesti merkitsevää. Viidessä näistä tutkimuksista havaittiin myös, että sinkkilisät vähensivät ulosteen määrää ja tiheyttä. Aineisto paljasti, että sinkkilisällä oli merkittävä vaikutus akuutin ripulin kliiniseen kulumiseen, mikä lyhensi sen kestoa ja vaikeutta (11). Toinen meta-analyysi 18 tutkimuksesta, joihin osallistui 6165 osallistujaa, havaitsi, että akuutissa ripulissa sinkki lyhensi ripulin kestoa (MD - 12,27 tuntia, 95 % CI -23,02 - -1,52 tuntia; 2741 lasta, yhdeksän tutkimusta) ja vähensi määrää ripuli kolmena päivänä (RR 0,69, 95 % CI 0,59 - 0,81; 1073 lasta, kaksi tutkimusta), viidentenä päivänä (RR 0,55, 95 % CI 0,32 - 0,95; 346 lasta, kaksi tutkimusta) ja päivänä seitsemän (RR 0,71, 95 % CI 0,52 - 0,98; 4087 lasta, seitsemän koetta). Sinkki lyhensi myös jatkuvan ripulin jaksoa (MD -15,84 tuntia, 95 % CI -25,43 - -6,24 tuntia; 529 lasta, viisi tutkimusta). Muutamissa kokeissa oli raportti vakavuudesta, mutta tulokset eivät olleet johdonmukaisia ​​(12).

Sinkkilisähoito voi merkittävästi vähentää ripulin vakavuutta ja kestoa sekä ehkäistä tulevia ilmaantuvuuksia ja vähentää muiden lääkkeiden käyttöä ripuliin (13-16). Useissa tutkimuksissa arvioitiin sinkkilisän vaikutusta ripuliin ja havaittiin ehkäisevä ja pitkäkestoinen vaikutus. Nämä osoittivat, että 10–20 mg sinkkiä päivässä 10–14 päivän ajan vähensi ripulikohtausten määrää 2–3 kuukauden aikana lisäravinteen jälkeen (12). Tästä syystä WHO, UNICEF, USAID ja asiantuntijat ympäri maailmaa suosittelivat yhdessä sinkkilisää (10 mg alle 6 kuukauden ikäisille ja 20 mg 6–59 kuukauden ikäisille vauvoille) yhdistettynä alentuneen osmolaarisuuden kanssa akuutin ripulin kliiniseen hoitoon (17).

Sinkin fysiologista vaikutusta suoliston ionien kuljetukseen ei ole vielä selvitetty perusteellisesti. Rotan sykkyräsuolen in vitro -tutkimuksissa todettiin äskettäin, että sinkki estää cAMP-indusoitua, kloridista riippuvaa nesteen eritystä estämällä basolateraalisia kaliumkanavia (K). Tässä tutkimuksessa on myös havaittu Zn:n spesifisyys cAMP-aktivoituihin K-kanaviin, koska sinkki ei estänyt kalsium- (Ca)-välitteisiä kaliumkanavia. Koska tätä tutkimusta ei tehty Zn-puutteellisilla eläimillä, se tukee sitä, että Zn on todennäköisesti tehokas ilman Zn-puutetta (18, 19). Sinkki myös parantaa veden ja elektrolyyttien imeytymistä, parantaa suoliston epiteelin regeneraatiota, lisää harjareunan entsyymien tasoa ja tehostaa immuunivastetta, mikä mahdollistaa taudinaiheuttajien paremman puhdistuman. Toinen raportti on äskettäin osoittanut todisteita siitä, että sinkki estää toksiinin aiheuttamaa koleraa, mutta ei Escherichia colin lämpöstabiilia, enterotoksiinin aiheuttamaa ionien eritystä viljellyissä Caco-2-soluissa (20). Tällä tavalla sinkillä on tärkeä rooli isännän vastustuskyvyn moduloinnissa tartunta-aineille ja se vähentää ripulisairauksien riskiä, ​​vakavuutta ja kestoa. Sillä on myös tärkeä rooli metalloentsyymeissä, polyribosomeissa sekä solukalvossa ja solutoiminnassa, mikä antaa uskoa, että sillä on keskeinen rooli solujen kasvussa ja immuunijärjestelmän toiminnassa (21).

Eksogeenisen sinkin ensisijainen imeytymispaikka ihmisellä on proksimaalisessa ohutsuolessa, joko distaalisessa pohjukaissuolessa tai proksimaalisessa jejunumissa ((22). Tekijöitä, joiden tiedetään säätelevän imeytymistä, ovat suolen ontelossa olevan sinkin määrä, ravinnon edistäjien (esim. äidinmaito, eläinproteiinit) tai inhibiittoreiden (esim. fytaatti, muut kivennäisaineet) läsnäolo, sinkin "status" erityisesti kroonisen sairauden yhteydessä. sinkin saanti ja fysiologiset tilat (23).

Imeytymisen jälkeen sinkki sitoutuu metallotioneiiniproteiiniin suolistossa. Sinkki on jakautunut laajalti koko kehossa. Se varastoituu pääasiassa punasoluihin, valkosoluihin, lihaksiin, luihin, ihoon, munuaisiin, maksaan, haimaan, verkkokalvoon ja eturauhaseen. Sinkin sitoutumisaste on 60-70 % plasman albumiiniin, 30-40 % alfa 2 -makroglobuliineihin tai siirtäviin ja 1 % aminohappoihin, kuten histidiiniin ja kysteiiniin. Plasman sinkin huippupitoisuus saavutetaan noin kahdessa tunnissa. Suoliston endogeenisen sinkin erittymis- ja uudelleenabsorptio- tai erittymisprosesseja ei ole hyvin karakterisoitu ihmisillä. Endogeenisen sinkin lähteitä on useita: haiman ja sapen eritteet, maha- ja pohjukaissuolen eritteet, transepiteliaalinen virtaus enterosyyteistä tai muista suoliston solutyypeistä ja limakalvosolujen irtoaminen.(23) Sinkkisulfaatti, asetaatti ja glukonaatti ovat kaikki hyväksyttäviä sinkkisuolaformulaatioita, joista sinkkisulfaatti on edullinen, tehokas, turvallinen ja siksi optimaalinen kansalliseen ohjelmaan. Sinkkisulfaattitabletit voidaan dispergoida äidinmaitoon, oraalisiin nesteytysliuoksiin tai veteen pienellä lusikalla. Markkinoilla on myös dispergoituva sinkkisulfaattitabletti, joka sisältää 20 mg alkuainesinkkiä. Saatavilla on myös lasten sinkkisulfaattitabletteja(24). On arvioitu, että sinkkilisän onnistunut lisääminen lapsuuden ripulin hoitoon voisi mahdollisesti säästää 400 000 alle viisivuotiaan kuolemantapausta vuodessa (25). Scaling Up of Sinc for Young Children (SUZY) -projekti perustettiin vuonna 2003, ja sen tavoitteena on saada Bangladesh tielle, joka kattaa kaikki alle viisivuotiaat lapset sinkkilisällä missä tahansa ripulisairausjaksossa. Joulukuussa 2006 käynnistettiin valtakunnallinen joukkoviestintäkampanja, jonka tarkoituksena oli edistää dispergoituvaa sinkkitablettivalmistetta "Baby Zinc" lasten ripulin hoitoon. Kaikki mediaviestit yhdistävät sinkkihoidon oraalisten rehydraatiosuolojen (ORS) käytön jatkamiseen (26). Vuoteen 2012 mennessä sinkin kattavuus oli kuitenkin alle 5 % maailmanlaajuisesti, vaikka joissakin maissa, kuten Bangladeshissa, kattavuus oli jopa 41 % (27). WHO:n mukaan Bangladesh oli ainoa maa, joka saavutti korkeat hoitotasot kansallisesti: vuodesta 2014 lähtien lähes 80 % ripulista sai ORS:n ja 34 % sai sekä ORS:n että sinkin (28). Tämä saavutettiin hallituksen, icddr,b:n, kansainvälisten kehitysjärjestöjen, BRAC:n ja muiden keskeisten sidosryhmien vuosikymmeniä kestäneillä investoinneilla (29, 30). Tähän pyrkimykseen sisältyi vuonna 2003 käynnistetty laajamittainen Scaling Up Sinc for Young Children (SUZY) -hanke, joka sisälsi kumppanuuksia hallituksen, kansalaisjärjestöjen ja yksityisen sektorin kanssa parantaakseen palveluntarjoajien jakelua, omaishoitajien kysyntää ja saatavuutta. optimaaliset, edulliset tuotteet (26, 31).

Mutta viidestä RCT:stä (n = 3156) kerätyt yhdistetyt tiedot havaitsivat, että sinkki lisäsi merkittävästi oksentamisen mahdollisuutta verrattuna kontrolliaineeseen (RR1,2, 95 % CI 1,05-1,4) (32). Voimakkaan metallisen maun vuoksi sinkkituotteet maistuvat lapsille vähemmän, vaikka ne olisivat käyttäneet WHO:n suosittelemia peittomakuja. Useat yritykset ovat kehittäneet tuotteen WHO:n suositusten jälkeen, mutta ohimeneviä sivuvaikutuksia, kuten oksentelua ja regurgitaatiota, on edelleen ilmeinen (33-36). Huolimatta omaishoitajien huolellisesta neuvonnasta, sinkkilisän 10 päivän hoito-ohjelman odotettu noudattaminen on vielä saavuttamatta (33, 35, 37, 38).

Hyvän tarttumisasteen saavuttamiseksi tehdään kliininen koe uudella sinkkisulfaatilla käytettäväksi akuutin ripulin hoitoon. Uusi improvisoitu sinkkivalmiste on maistuvaa, hajoavampaa ja siten hyväksyttävää ripulia sairastaville pienille lapsille.

Tutkimuksen suunnittelu: Prospektiivinen, avoin, interventiotutkimus

Tutkimuspaikka: Tutkimus suoritetaan Kansainvälisen ripulitautien tutkimuskeskuksen Dhakan sairaalassa, Bangladeshissa (icddr,b).

Tutkimuspopulaatio:

Kerros - I: 3 kuukautta -

Otoskoko:

Otoskoko on arvioitu ottaen huomioon ensisijaiset tulosmuuttujat:

Yhdessä ensisijaisen tavoitteen komponentissa olemme tarkastelleet Khanin et al (34) tekemää tutkimusraporttia, jossa he havaitsivat oksentelua tai regurgitaatiota 22 %:lla osallistuneista lapsista. Oletamme, että oksentelun tai regurgitaatioiden ilmaantuvuus improvisoidun sinkkivalmisteen saamisen yhteydessä ei olisi tässä tutkimuksessa suurempi kuin 10 % tapauksista, joten tarvitaan yhteensä 300 lasta, jotka kestäisivät jopa 19 %:n hankauksen. Otoskoko lasketaan kaavalla [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2

Missä:

P = (p1+p2)/2 p1 = 22 % oksentelun tai regurgitaation ilmaantuvuus Khan et al. tekemän tutkimusraportin mukaan p2 = 10 % oksentelua tai regurgitaatiota improvisoidulla sinkkikaavalla, jonka oletetaan olevan Zα = 5 %. taso Zβ = (1-β) = 80 % teho p = [p1 (22 %) + p2 (10 %)]/2 = 16 %; q = 100 % - 16 % = 84 %; Zα = 1,96 ja Zβ = 1,64 Näytteen kokoa arvioidaan edelleen ensisijaisen tavoitteen toiselle komponentille, eli sitoutumiselle. Mukaan otetaan yhteensä 350 lasta (175 potilasta 3 kk - alle 18 kuukauden ikäryhmästä ja 175 lasta 18 kk - 59 kuukauden ikäryhmästä). Tunnistaaksesi ± 7,5 %:n vähimmäiseron hyväksyttävyydessä yli 18 kuukauden ikäisten ja alle 18 kuukauden ikäisten lasten välillä, joiden odotettu hyväksyttävyys on 70 % (p), asettamalla luottamustasoksi 95 % (z = 1,96) käyttämällä kaavaa: pqz2/d2 arvioitu Otoskoko on 175 lasta ryhmää kohden, mikä mahdollistaa 18 %:n keskeyttämisen.

Interventio:

Tutkimustuote: Sinkkisulfaatti [sinkki dispergoituva tabletti, 20 mg; (Elemental Sinkki 20 mg sinkkisulfaattimonohydraattina / tabletti)]

Annostus:

Puolet tabletista (10 mg) 3–6 kuukauden ikäisille lapsille ja 20 mg päivässä > 6–59 kuukauden ikäisille lapsille. Tabletti liuotetaan teelusikalliseen turvallista vettä tai rintamaitoa ja annetaan kerran päivässä 10 päivän ajan.

Pakkaus ja merkinnät: Tutkimustuote toimitetaan 10 tabletin läpipainopakkauksessa.

Omaishoitajat tuovat läpipainopakkaukset (vaikka kaikki tabletit olisi käytetty) päivänä 11 (ilmoittautumisen jälkeen) seurantakäynnille Dhakan sairaalan icddr,b:n poliklinikkaosastolla (OPD), ja heille arvioidaan toimitetun lääkkeen saannin noudattaminen seurantakäynnin aikana. Tutkimustutkija päivittää tutkimustuotteen vastuullisuustiedot ICH E6, GCP-ohjeen mukaisesti. Jos hoitaja ei päässyt seurantakäynnille sairaalassa, tutkimushenkilökunta vierailee lastenkodissa 12 päivän ilmoittautumisen jälkeen. Tutkimustuotetta ei luovuteta kolmannelle osapuolelle.

Viitteet:

1. Seiler HG, Sigel H, Sigel A. Käsikirja epäorgaanisten yhdisteiden myrkyllisyydestä. 1988.
2. Vallee BL, Auld DS. Sinkin koordinaatio, toiminta ja sinkkientsyymien ja muiden proteiinien rakenne. Biokemia. 1990;29(24):5647-59.
3. Vallee BL, Auld DS. Sinkkientsyymien sinkkiä sitovien kohtien lyhyet ja pitkät välisekvenssit ja muut rakenteelliset piirteet. FEBS-kirjaimet. 1989; 257(1):138-40.
4. Vallee BL, Auld DS. Sinkkientsyymien aktiivisen paikan sinkkiligandit ja aktivoitu H2O. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1990;87(1):220-4.
5. Mills CF. Sinkki ihmisen biologiassa: Springer Science & Business Media; 2013.
6. Organisaatio WH. Hivenaineet ihmisten ravitsemuksessa ja terveydessä. 1996.
7. McCall KA, Huang C-c, Fierke CA. Sinkkimetalloentsyymien toiminta ja mekanismi. Ravitsemuslehti. 2000; 130(5):1437S-46S.
8. Prasad AS. Sinkin puute ihmisillä. Kliinisen ja biologisen tutkimuksen edistyminen. 1983; 129:1-33.
9. Walker CF, Ezzati M, Black R. Maailmanlaajuinen ja alueellinen lapsikuolleisuus ja sinkin puutteesta johtuva sairauden taakka. Eurooppalainen kliinisen ravitsemuksen lehti. 2009;63(5):591.
10. UNICEF. Ripuli on edelleen johtava pienten lasten tappaja huolimatta yksinkertaisen hoitoratkaisun saatavuudesta. UNICEF-tiedot: Lasten ja naisten tilanteen seuranta. 2016. 2018
11. Organisaatio WH. Akuutin ripulin kliininen hoito: WHO. Geneve: Maailman terveysjärjestö, 2004.
12. LAZZERINI M, GREY D. Suun kautta otettava sinkki lasten ripulin hoitoon. Kommentti. Kansainvälinen epidemiologian lehti. 2008;37(5):938-40.
13. Bhutta Z, Black RE, Brown K, Gardner JM, Gore S, Hidayat A, et ai. Ripulin ja keuhkokuumeen ehkäisy sinkin lisäyksellä kehitysmaissa: satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten yhdistetty analyysi. Pediatrian lehti. 1999;135(6):689-97.
14. Baqui AH, Black RE, El Arifeen S, Yunus M, Chakraborty J, Ahmed S, et ai. Ripulin aikana alkaneen sinkin lisäyksen vaikutus sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen bangladeshilaisilla lapsilla: yhteisön satunnaistettu tutkimus. Bmj. 2002;325(7372):1059.
15. Strand TA, Chandyo RK, Bahl R, Sharma PR, Adhikari RK, Bhandari N, et ai. Sinkin tehokkuus ja tehokkuus pienten lasten akuutin ripulin hoidossa. PEDIATRIA-SPRINGFIELD-. 2002;109(5):898-903.
16. Ryhmä ICZEfD. Sinkin lisäys akuutin ripulin hoidossa on hyväksyttävää, ei häiritse suun kautta tapahtuvaa nesteytymistä ja vähentää muiden lääkkeiden käyttöä: satunnaistettu tutkimus viidessä maassa. Lasten gastroenterologian ja ravitsemuksen lehti. 2006;42(3):300-5.
17. UNICEF Wa. WHO:n ja UNICEFin yhteinen julkilausuma: Akuutin ripulin kliininen hoito, WHO, Geneve, 2004 2004. Saatavilla osoitteesta: http://www.unicef.org/publications/files/ENAcute_Diarrhoea_reprint.pdf.
18. Hoque KM, Rajendran VM, Binder HJ. Sinkki estää cAMP:n stimuloimaa Cl:n eritystä basolateraalisella K-kanavan salpauksella rotan sykkyräsuolessa. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 2005;288(5):G956-G63.
19. Hoque KM, Binder HJ. Sinkki akuutin ripulin hoidossa: nykyinen tila ja arviointi. Gastroenterologia. 2006;130(7):2201-5.
20. Canani RB, Cirillo P, Buccigrossi V, Ruotolo S, Passariello A, De Luca P, et ai. Sinkki estää koleratoksiinin aiheuttamaa, mutta ei Escherichia colin lämpöstabiilin enterotoksiinin aiheuttamaa ionieritystä ihmisen enterosyyteissä. Tartuntatautien lehti. 2005; 191(7):1072-7.
21. Organisaatio WH, UNICEF. Uusien ripulin kliinistä hoitoa koskevien suositusten toimeenpano: ohjeet poliittisille päättäjille ja ohjelmajohtajille. 2006.
22. Krebs N, Westcott J, Huffer J, Miller L, toimittajat. Eksogeenisen sinkin (Zn) imeytyminen ja endogeenisen Zn:n erittyminen ihmisen ohutsuolessa. FASEB JOURNAL; 1998: FEDERATION AMER SOC EXP BIOL 9650 ROCKVILLE PIKE, BETHESDA, MD 20814-3998 USA.
23. Krebs NF. Yleiskatsaus sinkin imeytymiseen ja erittymiseen ihmisen maha-suolikanavassa. Ravitsemuslehti. 2000; 130(5):1374S-7S.
24. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR. WHO:n mallikaava 2008: Maailman terveysjärjestö; 2009.
25. Jones G, Steketee RW, Black RE, Bhutta ZA, Morris SS, Group BCSS. Kuinka monta lapsen kuolemaa voimme estää tänä vuonna? Lansetti. 2003;362(9377):65-71.
26. Larson CP, Saha UR, Nazrul H. Bangladeshin lasten ripulin sinkkihoidon kansallisen laajenemisen vaikutusten seuranta: toista ekologiset tutkimukset. PLoS lääke. 2009;6(11):e1000175.
27. Unger CC, Salam SS, Sarker MSA, Black R, Cravioto A, El Arifeen S. Ripulitaudin hoito alle 5-vuotiailla lapsilla: maailmankuva. Lapsuuden sairauksien arkistot. 2014;99(3):273-8.
28. Calverton M. National Institute of Population Research and Training (NIPORT). Mitra and Associate ja ORC Macro. 2005.
29. Chowdhury AMR, Karim F, Sarkar S, Cash RA, Bhuiya A. ORT:n tila Bangladeshissa: kuinka laajasti sitä käytetään? Terveyspolitiikka ja -suunnittelu. 1997;12(1):58-66.
30. Mosites E, Hackleman R, Weum K, Pintye J, Manhart J, Hawes SE. Bangladeshin ORS-tapaustutkimus. Seattle, WA: Bill & Melinda Gatesin säätiö ja Washingtonin yliopiston Global Health START -ohjelma. 2012.
31. Larson CP, Koehlmoos TP, Sack DA, Team SUoZfYCP. Lapsuuden ripulin sinkkihoidon laajentaminen Bangladeshissa: SUZY-projektia ohjaavat teoreettiset ja käytännön näkökohdat. Terveyspolitiikka ja suunnittelu. 2011;27(2):102-14.
32. Patro B, Golicki D, Szajewska H. Meta-analyysi: sinkkilisäys lasten akuuttiin gastroenteriittiin. Ruokafarmakologia ja terapia. 2008;28(6):713-23.
33. Ahmed S, Nasrin D, Ferdous F, Farzana FD, Kaur G, Chisti MJ, et ai. 10 päivän sinkkihoito-ohjelman hyväksyttävyys ja noudattaminen ripulissa Bangladeshin maaseudulla. Ruoka- ja ravitsemustieteet. 2013;4(04):357.
34. Khan AM, Larson CP, Faruque AS, Saha UR, Hoque AB, Alam NU, et ai. Rutiininomaisen sinkkihoidon käyttöönotto ripulia sairastaville lapsille: turvallisuuden arviointi. J Health Popul Nutr. 2007;25(2):127-33.
35. Nasrin D, Larson CP, Sultana S, Khan TU. Dispergoituvan sinkkitabletin hyväksyttävyys ja noudattaminen akuutin lapsuuden ripulin hoidossa. J Health Popul Nutr. 2005;23(3):215-21.
36. Larson CP, Hoque AB, Larson CP, Khan AM, Saha UR. Sinkkihoidon aloittaminen akuutin lapsuuden ripulin ja oksentelun tai regurgitaatioriskin vuoksi: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. J Health Popul Nutr. 2005;23(4):311-9.
37. Lamberti LM, Walker CLF, Taneja S, Mazumder S, Black RE. Sinkkilisäohjeiden noudattaminen alle viisivuotiaiden lasten ripulin hoidossa Uttar Pradeshissa, Intiassa. Globaalin terveyden lehti. 2015; 5(2).
38. Valekar SS, Fernandez K, Chawla P, Pandve H. Ripulista kärsivien lasten hoitajien sinkkilisän noudattaminen. Indian Journal of Community Health. 2014; 26 (Supp 2): 137-41.
39. Alam NH, Ashraf H. Lasten tarttuvan ripulin hoito. Lasten lääkkeet. 2003;5(3):151-65.
40. Patel A, Mamtani M, Dibley MJ, Badhoniya N, Kulkarni H. Sinkkilisän terapeuttinen arvo akuutissa ja jatkuvassa ripulissa: systemaattinen katsaus. PLoS One. 2010;5(4):e10386.
41. Lukacik M, Thomas RL, Aranda JV. Meta-analyysi oraalisen sinkin vaikutuksista akuutin ja jatkuvan ripulin hoidossa. Pediatria. 2008;121(2):326-36.
42. Suun kautta otettavan sinkin terapeuttiset vaikutukset kehitysmaiden lasten akuutissa ja jatkuvassa ripulissa: satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten yhdistetty analyysi. Amerikkalainen kliinisen ravitsemuksen lehti. 2000;72(6):1516-22.
43. Haider BA, Bhutta ZA. Terapeuttisen sinkin lisäyksen vaikutus pienten lasten keskuudessa, joilla on valittuja infektioita: katsaus todisteisiin. Ruoka- ja ravitsemustiedote. 2009;30(1_suppl1):S41-S59.