Aceptabilidad del sulfato de zinc

Antecedentes:

El zinc es una metaloproteína. Las dos funciones importantes del zinc son: primero, a diferencia de otros metales, el zinc es prácticamente no tóxico (1). Los mecanismos homeostáticos que regulan su entrada, asignación y excreción de células y tejidos están tan bien organizados que no se conocen trastornos asociados con su acumulación excesiva, a diferencia del hierro, el cobre, el mercurio y otros metales. En segundo lugar, sus propiedades físicas y químicas, incluida su relación generalmente estable con macromoléculas y su flexibilidad de coordinación, lo hacen extremadamente adaptable para satisfacer las necesidades de proteínas y enzimas que desempeñan diversas funciones biológicas (2-4). El zinc es uno de los iones metálicos más comunes distribuidos ampliamente en el citoplasma, así como los componentes básicos para estructuras similares a la queratina y orgánulos intracelulares como los cromosomas (5). La importancia del zinc como oligoelemento esencial está bien establecida por su papel en el crecimiento y el desarrollo, la protección contra el daño de los radicales libres, las funciones endocrinas, reproductivas y cognitivas(6). A nivel mundial, la deficiencia de zinc está asociada con el 16 % de las infecciones del tracto respiratorio inferior y el 10 % de las enfermedades diarreicas, respectivamente, con fracciones atribuibles más altas en las subregiones(7). La deficiencia severa de zinc es una entidad rara, mientras que la deficiencia de zinc leve a moderada es bastante evidente principalmente en niños que viven en la pobreza y se asocia con aproximadamente 453 000 muertes cada año (8, 9). Simultáneamente, la diarrea es la segunda causa más frecuente de muerte de menores de cinco años y es responsable de 800.000 muertes cada año (10). Un metanálisis de 12 estudios observó el impacto de los suplementos de zinc en el tratamiento de la diarrea aguda, 11 estudios mostraron una reducción en la duración del episodio diarreico. En ocho de estos informaron que la reducción del episodio diarreico fue estadísticamente significativa. Cinco de estos estudios también encontraron que los suplementos de zinc redujeron la producción y frecuencia de las heces. Los datos revelaron que la suplementación con zinc tuvo un efecto significativo en el curso clínico de la diarrea aguda, reduciendo su duración y gravedad (11). Otro metanálisis de 18 ensayos con 6165 participantes inscritos observó que en la diarrea aguda, el zinc redujo la duración de la diarrea (DM: 12,27 horas, IC del 95 %: -23,02 a -1,52 horas; 2741 niños, nueve ensayos) y una cantidad reducida de diarrea el día tres (RR 0,69, IC del 95 %: 0,59 a 0,81; 1073 niños, dos ensayos), el día cinco (RR 0,55, IC del 95 %: 0,32 a 0,95; 346 niños, dos ensayos) y el día siete (RR 0,71, IC del 95%: 0,52 a 0,98; 4087 niños, siete ensayos). El zinc también redujo el período de diarrea persistente (DM -15,84 horas, IC del 95%: -25,43 a -6,24 horas; 529 niños, cinco ensayos). En algunos ensayos hubo informes sobre la gravedad, pero los resultados no fueron consistentes (12).

La suplementación con zinc puede reducir significativamente la gravedad y la duración de la diarrea, así como prevenir futuras incidencias y reducir el uso de otros medicamentos en la diarrea (13-16). Varios estudios evaluaron el efecto de la suplementación con zinc sobre la diarrea y encontraron un impacto preventivo y duradero. Estos mostraron que 10 mg a 20 mg de zinc por día, durante 10 a 14 días, redujeron el número de episodios de diarrea en 2 a 3 meses después de la suplementación (12). Por esta razón, la OMS, UNICEF, USAID y expertos de todo el mundo recomendaron conjuntamente suplementos de zinc (10 mg para lactantes menores de 6 meses y 20 mg en niños de 6 a 59 meses) combinados con SRO de osmolaridad reducida para el tratamiento clínico de la diarrea aguda (17).

El efecto fisiológico del zinc sobre el transporte de iones intestinales aún no se ha establecido completamente. En estudios in vitro con íleon de rata se estableció recientemente que el zinc inhibe la secreción de líquido dependiente del cloruro inducida por AMPc al inhibir los canales basolaterales de potasio (K). Este estudio también ha observado la especificidad de Zn a los canales de K activados por cAMP, porque el zinc no bloqueó los canales de potasio mediados por calcio (Ca). Como este estudio no se realizó en animales con deficiencia de Zn, respalda que el Zn es probablemente eficaz en ausencia de deficiencia de Zn (18, 19). El zinc también mejora la absorción de agua y electrolitos, mejora la regeneración del epitelio intestinal, aumenta los niveles de enzimas del borde en cepillo y mejora la respuesta inmune, lo que permite una mejor eliminación de los patógenos. Otro informe ha mostrado recientemente evidencia de que el zinc inhibe el cólera inducido por toxinas, pero no la secreción de iones inducida por enterotoxinas, estable al calor, de Escherichia coli en células Caco-2 cultivadas (20). De esta manera, el zinc juega un papel importante en la modulación de la resistencia del huésped a los agentes infecciosos y disminuye el riesgo, la gravedad y la duración de las enfermedades diarreicas. También juega un papel importante en las metaloenzimas, los polirribosomas y la membrana celular y la función celular, lo que hace creer que juega un papel central en el crecimiento celular y en la función del sistema inmunológico (21).

El sitio principal de absorción del zinc exógeno en humanos es el intestino delgado proximal, ya sea el duodeno distal o el yeyuno proximal ((22). Los factores que se sabe que controlan la absorción incluyen la cantidad de zinc presente en la luz intestinal, la presencia de promotores dietéticos (p. ej., leche humana, proteínas animales) o inhibidores (p. ej., fitato, otros minerales), el "estado" de zinc, especialmente en relación con enfermedades crónicas. ingesta de zinc y estados fisiológicos (23).

Después de la absorción, el zinc se une a la proteína metalotioneína en los intestinos. El zinc se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. Se almacena principalmente en glóbulos rojos, glóbulos blancos, músculos, huesos, piel, riñones, hígado, páncreas, retina y próstata. El grado de unión del zinc es del 60 al 70 % a la albúmina plasmática, del 30 al 40 % a las macroglobulinas alfa 2 o de transferencia, y del 1 % a aminoácidos como la histidina y la cisteína. La concentración plasmática máxima de zinc se produce en aproximadamente dos horas. Los procesos de secreción y reabsorción o excreción de zinc endógeno intestinal no han sido bien caracterizados en humanos. Hay varias fuentes potenciales de zinc endógeno: secreciones pancreáticas y biliares, secreciones gastroduodenales, flujo transepitelial de los enterocitos u otros tipos de células intestinales y desprendimiento de células mucosas.(23) El sulfato, el acetato y el gluconato de zinc son formulaciones de sal de zinc aceptables, de las cuales el sulfato de zinc es de bajo costo, eficaz, seguro y, por lo tanto, óptimo para el programa nacional. Las tabletas de sulfato de zinc se pueden dispersar en la leche materna, en soluciones de rehidratación oral o en agua con una cuchara pequeña. La tableta dispersable de sulfato de zinc también está disponible en el mercado y contiene 20 mg de zinc elemental. Las tabletas pediátricas de sulfato de zinc también están disponibles (24). Se ha anticipado que el aumento exitoso de la administración de suplementos de zinc para la diarrea infantil podría potencialmente salvar 400 000 muertes de menores de cinco años por año (25). El Proyecto Scaling Up of Zinc for Young Children (SUZY) se estableció en 2003 con el objetivo de poner a Bangladesh en el camino para cubrir a todos los niños menores de cinco años con suplementos de zinc en cualquier episodio de enfermedad diarreica. En diciembre de 2006, se lanzó una campaña nacional en los medios de comunicación para promover una formulación de zinc en tabletas dispersables, "Baby Zinc", para el tratamiento de la diarrea infantil. Todos los mensajes de los medios relacionaron el tratamiento con zinc con el uso continuado de sales de rehidratación oral (SRO)(26). Sin embargo, en 2012, la cobertura de zinc estaba por debajo del 5 % a nivel mundial, aunque en algunos países, como Bangladesh, la cobertura llegaba al 41 % (27). Según la OMS, Bangladesh fue el único país que logró altas tasas de tratamiento a nivel nacional: a partir de 2014, casi el 80 % de los niños con diarrea recibieron SRO y el 34 % recibieron SRO y zinc (28). Esto se logró a través de décadas de inversión por parte del gobierno, icddr,b, las organizaciones internacionales de desarrollo, BRAC y otras partes interesadas clave (29, 30). Este esfuerzo incluyó el Proyecto Scaling Up Zinc for Young Children (SUZY) a gran escala que se inició en 2003 e incluyó asociaciones con el gobierno, organizaciones no gubernamentales (ONG), el sector privado para mejorar la dispensación de proveedores, la demanda de cuidadores y la disponibilidad de productos óptimos y asequibles (26, 31).

Pero los datos combinados recopilados de cinco ECA (n = 3156) observaron que el zinc aumentó significativamente la probabilidad de vómitos en comparación con el agente de control (RR1.2, IC del 95 %: 1.05-1.4)(32). Debido al fuerte sabor metálico, los productos de zinc son menos apetecibles para los niños, incluso después de usar sabores de enmascaramiento según lo recomendado por la OMS. Varias empresas han formulado el producto desde que llegaron las recomendaciones de la OMS, pero los efectos secundarios transitorios, como vómitos y regurgitaciones, siguen siendo evidentes (33-36). A pesar de un cuidadoso asesoramiento a los cuidadores, aún no se ha alcanzado la tasa esperada de cumplimiento del régimen de suplemento de zinc de 10 días (33, 35, 37, 38).

Se llevará a cabo un ensayo clínico con una nueva formulación de sulfato de zinc para su uso en enfermedades diarreicas agudas para lograr una buena tasa de cumplimiento. La nueva preparación de zinc improvisada será apetecible, más dispersable y, por lo tanto, aceptable para los niños pequeños con diarrea.

Diseño del estudio: Prospectivo, de etiqueta abierta, estudio de intervención

Sitio del estudio: El estudio se llevará a cabo en el Hospital Dhaka del Centro Internacional para la Investigación de Enfermedades Diarreicas, Bangladesh (icddr,b).

Población de estudio:

Estrato- I : 3 meses -

Tamaño de la muestra:

El tamaño de la muestra se estima considerando las variables de resultado primarias:

Para un componente del objetivo principal hemos considerado el estudio-informe realizado por Khan et al (34), donde encontraron incidencia de vómitos o regurgitación en el 22% de los niños incluidos. Suponemos que la incidencia de vómitos o regurgitaciones al recibir la fórmula improvisada de zinc no sería mayor al 10 % de los casos en este estudio, por lo que se necesitarán un total de 300 niños que acomodarían hasta el 19 % de deserción. El tamaño de la muestra se calcula mediante la fórmula [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2

Dónde:

P = (p1+p2)/2 p1 = 22 % de incidencia de vómitos o regurgitaciones según el informe del estudio realizado por Khan et al p2 = 10 % de incidencia de vómitos o regurgitaciones con la fórmula de zinc improvisada que estamos asumiendo Zα = 5 % de significación nivel Zβ = (1 -β) = 80% potencia p = [p1 (22%) + p2 (10% )]/2 = 16%; q = 100% -16% = 84%; Zα = 1,96 y Zβ = 1,64 El tamaño de la muestra se estima aún más para el otro componente del objetivo principal, es decir, la adherencia. Se inscribirá un total de 350 niños (175 pacientes del grupo de edad de 3 meses a menos de 18 meses y 175 niños del grupo de edad de 18 meses a 59 meses). Identificar una diferencia mínima de ± 7,5% en la aceptabilidad entre niños mayores y menores de 18 meses con una aceptabilidad anticipada del 70% (p), fijando el nivel de confianza en el 95% (z = 1,96) mediante la fórmula: pqz2/ d2 el estimado el tamaño de la muestra es de 175 niños por grupo, lo que permite una deserción del 18%.

Intervención:

Producto en investigación: Sulfato de zinc [tableta dispersable de zinc, 20 mg; (Zinc elemental 20 mg como monohidrato de sulfato de zinc / tableta)]

Dosis:

La mitad del comprimido (10 mg) para niños de 3 a 6 meses y 20 mg al día para niños de > 6 a 59 meses. La tableta se disolverá en una cucharadita de agua potable o leche materna y se administrará una vez al día durante 10 días.

Envasado y etiquetado: El producto en investigación se dispensará en un blíster que contiene 10 comprimidos.

Los cuidadores traerán los blísteres (incluso si se usan todos los comprimidos) el día 11 (después de la inscripción) para una visita de seguimiento al departamento de pacientes ambulatorios (OPD) del Hospital Dhaka de icddr,b, y serán evaluados acerca de la adherencia a la ingesta de medicamentos suministrada durante la visita de seguimiento. El investigador del estudio actualizará los registros de responsabilidad del producto en investigación de acuerdo con la directriz ICH E6, GCP. Si el cuidador no tuvo la visita de seguimiento en el hospital, el personal del estudio visitará la casa de los niños después de 12 días de la inscripción. El producto en investigación no se proporcionará a ningún tercero.

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