아연 황산염 수용성

배경:

아연은 금속 단백질입니다. 아연의 두 가지 중요한 기능은 첫째, 다른 금속과 달리 아연은 사실상 무독성입니다(1). 세포와 조직으로부터의 유입, 할당 및 배설을 조절하는 항상성 메커니즘은 매우 잘 조직되어 있어 철, 구리, 수은 및 기타 금속과 달리 과도한 축적과 관련된 장애가 없는 것으로 알려져 있습니다. 둘째, 일반적으로 거대분자와의 안정적인 관계 및 조정 유연성을 포함한 물리적 및 화학적 특성으로 인해 다양한 생물학적 기능을 수행하는 단백질 및 효소의 요구를 충족시키는 데 매우 적합합니다(2-4). 아연은 세포질에 널리 분포하는 가장 일반적인 금속 이온 중 하나이며, 케라틴 유사 구조 및 염색체와 같은 세포내 소기관의 구성 요소입니다(5). 필수 미량 원소로서의 아연의 중요성은 성장과 발달, 자유 라디칼 손상 방지, 내분비, 생식 및 인지 기능에 대한 아연의 역할에 대해 잘 알려져 있습니다(6). 전 세계적으로 아연 결핍은 하부 호흡기관 감염의 16% 및 설사병의 10%와 관련이 있으며 하위 지역에서 더 높은 기여 분율을 보입니다(7). 심각한 아연 결핍은 드문 질환인 반면 경증에서 중등도의 아연 결핍은 대부분 빈곤층 어린이에게서 명백하며 매년 약 453,000명이 사망합니다(8, 9). 동시에 설사는 5세 미만 사망의 두 번째로 흔한 원인이며 매년 800,000명의 사망을 초래합니다(10). 12개 연구의 메타 분석에서 아연 보충제가 급성 설사 관리에 미치는 영향을 관찰했으며, 11개 연구에서는 설사 기간의 감소를 보여주었습니다. 이들 중 8개에서 설사 에피소드의 감소가 통계적으로 유의미했다고 보고되었습니다. 이 연구 중 5개는 또한 아연 보충제가 배변량과 빈도를 감소시킨다는 것을 발견했습니다. 데이터는 아연 보충이 급성 설사의 임상 경과에 상당한 영향을 미쳐 기간과 심각도를 감소시킨다는 것을 보여주었습니다(11). 6165명의 참가자가 등록된 18건의 임상시험에 대한 또 다른 메타 분석에서는 급성 설사에서 아연이 설사 기간을 단축(MD -- 12.27시간, 95% CI -23.02 ~ -1.52시간; 2741명의 소아, 9건의 임상시험)하고 양을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 3일째(RR 0.69, 95% CI 0.59~0.81; 1073명의 어린이, 2건의 시험), 5일차(RR 0.55, 95% CI 0.32~0.95; 346명의 어린이, 2건의 시험), 7일차(RR 0.71, 95% CI 0.52~0.98, 소아 4087명, 7건의 임상시험). 아연은 또한 지속적인 설사 기간을 줄였습니다(MD -15.84시간, 95% CI -25.43~-6.24시간, 529명의 소아, 5건의 임상시험). 몇몇 시험에서 중증도에 대한 보고가 있었지만 결과는 일관되지 않았습니다(12).

아연 보충은 설사의 중증도와 지속 기간을 크게 줄일 수 있을 뿐만 아니라 향후 발생을 예방하고 설사에 다른 약물의 사용을 줄일 수 있습니다(13-16). 여러 연구에서 설사에 대한 아연 보충의 효과를 평가했으며 예방적이고 오래 지속되는 효과를 발견했습니다. 이들은 10~14일 동안 하루에 10~20mg의 아연을 섭취하면 보충 후 2~3개월 내에 설사 횟수가 감소하는 것으로 나타났습니다(12). 이러한 이유로 WHO, UNICEF, USAID 및 전 세계 전문가들은 급성 설사의 임상적 관리를 위해 감소된 삼투압 ORS와 함께 아연 보충제(6개월 미만 유아의 경우 10mg, 6~59개월의 경우 20mg)를 공동으로 권장했습니다(17).

장내 이온 수송에 대한 아연의 생리적 효과는 아직 완전히 확립되지 않았습니다. 최근 쥐 회장을 대상으로 한 시험관 연구에서 아연이 기저측 칼륨(K) 채널을 억제하여 cAMP 유도 염화물 의존 체액 분비를 억제한다는 사실이 밝혀졌습니다. 이 연구는 또한 아연이 칼슘(Ca) 매개 포타슘 채널을 차단하지 않았기 때문에 cAMP 활성화 K 채널에 대한 Zn의 특이성을 관찰했습니다. 이 연구는 Zn 결핍 동물에서 수행되지 않았기 때문에 Zn 결핍이 없을 때 Zn이 아마도 효과적이라는 것을 뒷받침합니다(18, 19). 아연은 또한 물과 전해질의 흡수를 개선하고, 장 상피의 재생을 개선하고, 브러시 경계 효소 수치를 높이고, 면역 반응을 강화하여 병원균을 더 잘 제거할 수 있게 합니다. 또 다른 보고서는 최근 아연이 독소 유발 콜레라를 억제하지만 배양된 Caco-2 세포에서 Escherichia coli 내열성 장독소 유발 이온 분비를 억제하지 않는다는 증거를 보여주었습니다(20). 이러한 방식으로 아연은 감염원에 대한 숙주의 저항성을 조절하는 데 중요한 역할을 하며 설사병의 위험, 중증도 및 지속 기간을 감소시킵니다. 또한 금속 효소, 폴리리보솜, 세포막 및 세포 기능에서 중요한 역할을 하여 세포 성장과 면역 체계의 기능에 중심적인 역할을 한다는 믿음을 줍니다(21).

인간에서 외인성 아연의 주요 흡수 부위는 근위 소장, 원위 십이지장 또는 근위 공장입니다((22). 흡수를 조절하는 것으로 알려진 요인에는 장 내강에 존재하는 아연의 양, 식이 촉진제(예: 모유, 동물 단백질) 또는 억제제(예: 피테이트, 기타 미네랄)의 존재, 특히 만성 질환과 관련된 아연 "상태"가 포함됩니다. 아연 섭취 및 생리학적 상태(23).

흡수 후 아연은 장에서 단백질 메탈로티오네인에 결합됩니다. 아연은 몸 전체에 널리 분포되어 있습니다. 그것은 주로 RBC, WBC, 근육, 뼈, 피부, 신장, 간, 췌장, 망막 및 전립선에 저장됩니다. 아연 결합 정도는 혈장 알부민에 60 - 70%, 알파 2 매크로글로불린 또는 전이에 30 - 40%, 히스티딘 및 시스테인과 같은 아미노산에 1%입니다. 아연의 최대 혈장 농도는 약 2시간 후에 발생합니다. 장 내인성 아연의 분비 및 재흡수 또는 배설 과정은 인간에서 잘 특성화되지 않았습니다. 내인성 아연의 몇 가지 잠재적 공급원이 있습니다: 췌장 및 담즙 분비물, 위십이지장 분비물, 장세포 또는 기타 장 세포 유형의 경상피 플럭스 및 점막 세포의 박피.(23) 황산아연, 아세테이트 및 글루코네이트는 모두 허용되는 아연염 제제이며, 그 중 황산아연은 저렴하고 효능이 있으며 안전하므로 국가 프로그램에 최적입니다. 황산 아연 정제는 모유, 구강 재수화 용액 또는 작은 숟가락의 물에 분산될 수 있습니다. 20mg의 원소 아연을 함유하는 황산아연 분산성 정제도 시장에서 구할 수 있습니다. 소아용 황산아연 정제도 이용 가능합니다(24). 소아 설사에 대한 아연 보충의 성공적인 확장은 잠재적으로 연간 400,000명의 5세 미만 사망을 구할 수 있을 것으로 예상되었습니다(25). 어린이를 위한 아연 확대(SUZY) 프로젝트는 2003년 방글라데시에서 모든 5세 미만 어린이에게 설사병 발생 시 아연 보충제를 공급할 수 있도록 하는 것을 목표로 설립되었습니다. 2006년 12월, 소아 설사 관리를 위한 분산성 정제 아연 제형인 "아기 아연"을 홍보하기 위한 전국적인 대중 매체 캠페인이 시작되었습니다. 모든 미디어 메시지는 아연 치료와 구강 재수화 염(ORS)의 지속적인 사용을 연결했습니다(26). 그러나 2012년까지 아연 적용 범위는 전 세계적으로 5% 미만이었지만 방글라데시와 같은 일부 국가에서는 적용 범위가 41%까지 높았습니다(27). WHO에 따르면 방글라데시는 전국적으로 높은 치료율을 달성한 유일한 국가였습니다. 2014년 기준으로 설사가 있는 어린이의 거의 80%가 ORS를 받았으며 34%는 ORS와 아연을 모두 받았습니다(28). 이것은 정부, icddr,b, 국제 개발 기구, BRAC 및 기타 주요 이해 관계자의 수십 년간의 투자를 통해 달성되었습니다(29, 30). 이러한 노력에는 2003년에 시작된 대규모 SUZY(Scaling Up Zinc for Young Children) 프로젝트가 포함되었으며, 여기에는 제공자 제공, 간병인 수요 및 가용성을 개선하기 위한 정부, 비정부 기구(NGO), 민간 부문과의 파트너십이 포함되었습니다. 최적의 저렴한 제품(26, 31).

그러나 5개의 RCT(n = 3156)에서 수집한 결합 데이터는 아연이 대조군에 비해 구토 가능성을 유의하게 증가시키는 것으로 관찰되었습니다(RR1.2, 95% CI 1.05-1.4)(32). 금속 맛이 강하기 때문에 아연 제품은 WHO에서 권장하는 마스킹 향료를 사용한 후에도 어린이의 입맛에 맞지 않습니다. WHO 권장 사항이 나온 이후 여러 회사에서 제품을 제조했지만 여전히 구토 및 역류와 같은 일시적인 부작용이 분명합니다(33-36). 간병인에 대한 주의 깊은 상담에도 불구하고 아연 보충제의 10일 요법에 대한 예상 준수율은 아직 도달하지 못했습니다(33, 35, 37, 38).

급성 설사병에 사용하기 위한 새로운 제형의 황산아연에 대한 임상 시험이 우수한 순응도를 달성하기 위해 수행될 것입니다. 새로운 즉석 아연 제제는 맛이 좋고 더 분산되기 때문에 설사를 하는 어린 아이들이 받아들일 수 있습니다.

연구 설계: 전향적, 오픈 라벨, 중재적 연구

연구 장소: 연구는 방글라데시(icddr,b)의 설사병 연구를 위한 국제 센터의 다카 병원에서 수행될 것입니다.

연구 인구:

지층-I : 3개월 -

표본의 크기:

샘플 크기는 기본 결과 변수를 고려하여 추정됩니다.

1차 목표의 한 구성 요소에 대해 우리는 등록된 어린이의 22%에서 구토 또는 역류의 발생률을 발견한 Khan 등(34)의 연구 보고서를 고려했습니다. 우리는 즉석 아연 분유를 받았을 때 구토 또는 역류의 발생률이 이 연구에서 10%를 넘지 않을 것이라고 가정하므로 최대 19%의 감소를 수용할 총 300명의 어린이가 필요할 것입니다. 샘플 크기는 공식 [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2를 사용하여 계산됩니다.

어디에:

P = (p1+p2)/2 p1 = Khan 등이 수행한 연구 보고서에 따른 구토 또는 역류의 발생률 22% p2 = Zα = 5% 유의성을 가정하는 즉석 아연 공식을 사용한 구토 또는 역류의 발생률 10% 레벨 Zβ = (1-β) = 80% 전력 p = [p1(22%) + p2(10%)]/2 = 16%; q = 100% -16% = 84%; Zα = 1.96 및 Zβ = 1.64 샘플 크기는 기본 목표의 다른 구성 요소, 즉 준수에 대해 추가로 추정됩니다. 총 350명의 소아(3개월~18개월 미만 환자 175명, 18개월~59개월 소아 175명)가 등록됩니다. 다음 공식을 사용하여 신뢰 수준을 95%(z = 1.96)로 설정하여 예상되는 70% 수용성(p)으로 18개월 이상 및 미만 아동 간의 수용성에서 ± 7.5% 최소 차이를 식별하기 위해 추정된 pqz2/d2 샘플 크기는 그룹당 175명의 어린이로 18% 탈락률을 허용합니다.

간섭:

조사 제품: 황산아연[Zinc Dispersible Tablet, 20 mg; (황산아연일수화물/정제로서의 원소아연 20mg)]

복용량:

3~6개월 어린이의 경우 정제의 절반(10mg), 6~59개월 어린이의 경우 매일 20mg. 정제는 1티스푼의 안전한 물 또는 모유에 녹여 10일 동안 하루에 한 번 투여합니다.

포장 및 라벨링: 조사 제품은 10개의 정제가 들어 있는 블리스터 팩에 분배됩니다.

간병인은 icddr,b의 Dhaka 병원 외래환자 부서(OPD)에 대한 후속 방문을 위해 11일(등록 후)에 블리스터 팩(모든 정제를 사용한 경우에도)을 가져올 것이며, 그들은 다음에 대해 평가될 것입니다. 후속 방문 동안 공급된 약물 섭취 준수. 연구 조사자는 ICH E6, GCP 가이드라인에 따라 조사 제품의 책임 기록을 업데이트합니다. 간병인이 병원에 후속 방문을 하지 못한 경우, 연구 직원은 등록 12일 후에 어린이집을 방문하게 됩니다. 연구 제품은 제3자에게 제공되지 않습니다.

참조:

1. Seiler HG, Sigel H, Sigel A. 무기 화합물의 독성에 관한 핸드북. 1988.
2. Vallee BL, Auld DS. 아연 효소 및 기타 단백질의 아연 조정, 기능 및 구조. 생화학. 1990;29(24):5647-59.
3. Vallee BL, Auld DS. 아연 효소에서 아연 결합 부위의 짧고 긴 스페이서 서열 및 기타 구조적 특징. FEBS 편지. 1989;257(1):138-40.
4. Vallee BL, Auld DS. 아연 효소의 활성 부위 아연 리간드 및 활성화된 H2O. National Academy of Sciences의 회보. 1990;87(1):220-4.
5. 밀스 CF. 인간 생물학에서의 아연: Springer Science & Business Media; 2013.
6. 조직 WH. 인간 영양 및 건강의 미량 원소. 1996.
7. McCall KA, Huang C-c, Fierke CA. 아연 금속 효소의 기능 및 메커니즘. 영양 저널. 2000;130(5):1437S-46S.
8. 프라사드 AS. 인간 피험자의 아연 결핍. 임상 및 생물학적 연구의 진전. 1983;129:1-33.
9. Walker CF, Ezzati M, Black R. 전 세계 및 지역 아동 사망률과 아연 결핍으로 인한 질병 부담. 임상 영양의 유럽 저널. 2009;63(5):591.
10. 유니세프. 설사는 간단한 치료법이 있음에도 불구하고 어린 아이들의 주요 사망 원인으로 남아 있습니다. 유니세프 데이터: 어린이와 여성의 상황 모니터링. 2016. 2018.
11. 조직 WH. 급성 설사의 임상 관리: WHO. 제네바: 세계보건기구, 2004.
12. LAZZERINI M, GRAY D. 소아 설사 치료용 경구용 아연. 해설. 역학의 국제 저널. 2008;37(5):938-40.
13. Bhutta Z, Black RE, Brown K, Gardner JM, Gore S, Hidayat A, 외. 개발도상국 어린이의 아연 보충에 의한 설사 및 폐렴 예방: 무작위 대조 시험의 통합 분석. 소아과 저널. 1999;135(6):689-97.
14. Baqui AH, Black RE, El Arifeen S, Yunus M, Chakraborty J, Ahmed S, 외. 방글라데시 어린이의 이환율과 사망률에 대한 설사 중 시작된 아연 보충의 효과: 지역사회 무작위 시험. Bmj. 2002;325(7372):1059.
15. Strand TA, Chandyo RK, Bahl R, Sharma PR, Adhikari RK, Bhandari N 등. 어린 아이들의 급성 설사 치료를 위한 아연의 효과 및 효능. 소아과-SPRINGFIELD-. 2002;109(5):898-903.
16. 그룹 ICZEfD. 급성 설사 시 아연 보충이 허용되며, 구강 재수화를 방해하지 않으며 다른 약물의 사용을 줄입니다: 5개국에서 무작위 시험. 소아 위장병학 및 영양 저널. 2006;42(3):300-5.
17. 유니세프 와. WHO/UNICEF 공동 성명: 급성 설사의 임상 관리, WHO, Geneva, 2004 2004. 출처: http://www.unicef.org/publications/files/ENAcute_Diarrhoea_reprint.pdf.
18. Hoque KM, Rajendran VM, 바인더 HJ. 아연은 쥐 회장에서 기저측 K-채널 차단을 통해 cAMP로 자극된 Cl 분비를 억제합니다. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 2005;288(5):G956-G63.
19. Hoque KM, Binder HJ. 급성 설사 치료에 사용되는 아연: 현황 및 평가. 위장병학. 2006;130(7):2201-5.
20. Canani RB, Cirillo P, Buccigrossi V, Ruotolo S, Passariello A, De Luca P 등. 아연은 인간 장세포에서 콜레라 독소로 유발된 이온 분비를 억제하지만 대장균 열 안정성 장독소로 유발된 이온 분비는 억제하지 않습니다. 전염병 저널. 2005;191(7):1072-7.
21. 조직 WH, 유니세프. 설사의 임상적 관리에 대한 새로운 권장 사항 실행: 정책 입안자와 프로그램 관리자를 위한 지침. 2006.
22. Krebs N, Westcott J, Huffer J, Miller L, 편집자. 인간 소장에서 외인성 아연(Zn)의 흡수 및 내인성 Zn 분비. FASEB 저널; 1998: FEDERATION AMER SOC EXP BIOL 9650 ROCKVILLE PIKE, BETHESDA, MD 20814-3998 USA.
23. 크렙스 NF. 인간 위장관에서의 아연 흡수 및 배설 개요. 영양 저널. 2000;130(5):1374S-7S.
24. 스튜어트 MC, Kouimtzi M, 힐 SR. WHO 모델 처방집 2008: 세계보건기구; 2009.
25. Jones G, Steketee RW, Black RE, Bhutta ZA, Morris SS, Group BCSS. 올해 얼마나 많은 어린이 사망을 예방할 수 있습니까? 랜싯. 2003;362(9377):65-71.
26. Larson CP, Saha UR, Nazrul H. 방글라데시에서 소아 설사에 대한 아연 치료의 전국적 규모 확대에 대한 영향 모니터링: 반복 생태학적 조사. 플로스의학. 2009;6(11):e1000175.
27. Unger CC, Salam SS, Sarker MSA, Black R, Cravioto A, El Arifeen S. 5세 미만 어린이의 설사병 치료: 글로벌 상황. 어린 시절의 질병 기록 보관소. 2014;99(3):273-8.
28. Calverton M. 국립 인구 연구 및 훈련 연구소(NIPORT). Mitra 및 Associate 및 ORC Macro. 2005.
29. Chowdhury AMR, Karim F, Sarkar S, Cash RA, Bhuiya A. 방글라데시에서 ORT의 상태: 얼마나 널리 사용됩니까? 건강 정책 및 계획. 1997;12(1):58-66.
30. Mosites E, Hackleman R, Weum K, Pintye J, Manhart J, Hawes SE. 방글라데시 ORS 사례 연구. 시애틀, WA: Bill & Melinda Gates Foundation 및 University of Washington Global Health START 프로그램. 2012.
31. Larson CP, Koehlmoos TP, Sack DA, 팀 SUoZfYCP. 방글라데시의 소아 설사에 대한 아연 치료 확대: SUZY 프로젝트를 안내하는 이론적 및 실제적 고려 사항. 건강 정책 및 계획. 2011;27(2):102-14.
32. Patro B, Golicki D, Szajewska H. 메타 분석: 소아 급성 위장염에 대한 아연 보충. 소화약리학 및 치료제. 2008;28(6):713-23.
33. Ahmed S, Nasrin D, Ferdous F, Farzana FD, Kaur G, Chisti MJ 등. 방글라데시 시골 지역의 설사에 대한 아연 치료의 10일 요법에 대한 수용성 및 순응도. 식품 및 영양 과학. 2013;4(04):357.
34. Khan AM, Larson CP, Faruque AS, Saha UR, Hoque AB, Alam NU 등 설사가 있는 어린이를 위한 일상적인 아연 요법의 도입: 안전성 평가. 제이헬스 포플뉴트. 2007;25(2):127-33.
35. 나스린 D, 라슨 CP, 술타나 S, 칸 TU. 급성 소아 설사 치료에서 분산성 아연 정제의 수용성 및 순응도. 제이헬스 포플뉴트. 2005;23(3):215-21.
36. 라슨 CP, 호크 AB, 라슨 CP, 칸 AM, 사하 UR. 소아 급성 설사 및 구토 또는 역류 위험에 대한 아연 치료 시작: 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험. 제이헬스 포플뉴트. 2005;23(4):311-9.
37. Lamberti LM, Walker CLF, Taneja S, Mazumder S, Black RE. 인도 우타르 프라데시의 5세 미만 아동의 설사 치료를 위한 아연 보충 지침 준수. 글로벌 건강 저널. 2015;5(2).
38. Valekar SS, Fernandez K, Chawla P, Pandve H. 설사로 고통받는 어린이를 돌보는 사람의 아연 보충 준수. 지역 사회 건강의 인도 저널. 2014;26(Supp 2):137-41.
39. Alam NH, Ashraf H. 어린이의 감염성 설사 치료. 소아용 약물. 2003;5(3):151-65.
40. Patel A, Mamtani M, Dibley MJ, Badhoniya N, Kulkarni H. 급성 및 지속성 설사에서 아연 보충의 치료적 가치: 체계적인 검토. 플로스 원. 2010;5(4):e10386.
41. Lukacik M, Thomas RL, Aranda JV. 급성 및 지속성 설사 치료에서 경구용 아연의 효과에 대한 메타 분석. 소아과. 2008;121(2):326-36.
42. 개발도상국 어린이의 급성 및 지속성 설사에 대한 경구용 아연의 치료 효과: 무작위 대조 시험의 통합 분석-. 임상 영양의 미국 저널. 2000;72(6):1516-22.
43. 하이더 BA, 부타 ZA. 선별된 감염이 있는 어린 아이들의 치료용 아연 보충 효과: 증거 검토. 식품 및 영양 게시판. 2009;30(1_suppl1):S41-S59.