A cink-szulfát elfogadhatósága

Háttér:

A cink egy metalloprotein. A cink két fontos funkciója az első, más fémekkel ellentétben a cink gyakorlatilag nem mérgező (1). A bejutását, allokációját és a sejtekből és szövetekből való kiválasztódását szabályozó homeosztatikus mechanizmusok annyira jól szervezettek, hogy a vassal, rézzel, higannyal és más fémekkel ellentétben nem ismeretes, hogy a túlzott felhalmozódása összefüggésbe hozható volna. Másodszor, fizikai és kémiai tulajdonságai, beleértve a makromolekulákkal való általában stabil kapcsolatát és a koordinációs rugalmasságát, rendkívül alkalmazkodóvá teszik a különféle biológiai funkciókat ellátó fehérjék és enzimek szükségleteinek kielégítésében (2-4). A cink az egyik leggyakoribb fémion, amely széles körben eloszlik a citoplazmában, valamint a keratinszerű struktúrák és az intracelluláris organellumok, például a kromoszómák építőkövei (5). A cink, mint esszenciális nyomelem fontossága jól megalapozott a növekedésben és fejlődésben, a szabad gyökök károsításaival szembeni védelemben, valamint az endokrin, szaporodási és kognitív funkciókban (6). Globálisan a cinkhiány az alsó légúti fertőzések 16%-ával, a hasmenéses megbetegedések 10%-ával, az alrégiókban pedig magasabb arányban fordul elő (7). A súlyos cinkhiány ritka jelenség, míg az enyhe vagy közepes fokú cinkhiány leginkább a szegénységben élő gyermekeknél fordul elő, és évente körülbelül 453 000 halálesethez kapcsolódik (8, 9). Ezzel egyidejűleg a hasmenés a második legelterjedtebb oka az öt év alatti halálesetek körében, és évente 800 000 halálesetért felelős (10). 12 tanulmány metaanalízise a cink-kiegészítők hatását figyelte meg az akut hasmenés kezelésében, 11 tanulmány pedig a hasmenéses epizód időtartamának csökkenését mutatta ki. Ezek közül nyolc esetben statisztikailag szignifikánsan csökkent a hasmenéses epizód száma. Ezek közül öt tanulmány azt is megállapította, hogy a cink-kiegészítők csökkentik a széklet mennyiségét és gyakoriságát. Az adatok azt mutatták, hogy a cink-kiegészítés jelentős hatással volt az akut hasmenés klinikai lefolyására, csökkentve annak időtartamát és súlyosságát (11). Egy másik, 18 vizsgálat 6165 résztvevővel végzett metaanalízise azt figyelte meg, hogy akut hasmenés esetén a cink csökkentette a hasmenés időtartamát (MD - 12,27 óra, 95% CI -23,02 és -1,52 óra; 2741 gyermek, kilenc vizsgálat) hasmenés a harmadik napon (RR 0,69, 95% CI 0,59-0,81; 1073 gyermek, két vizsgálat), az ötödik napon (RR 0,55, 95% CI 0,32-0,95; 346 gyermek, két vizsgálat) és a hetedik napon (RR 0,71, 95% CI 0,52-0,98; 4087 gyermek, hét vizsgálat). A cink csökkentette a tartós hasmenés időtartamát is (MD -15,84 óra, 95%-os CI -25,43 és -6,24 óra között; 529 gyermek, öt vizsgálat). Néhány vizsgálatban számoltak be a súlyosságról, de az eredmények nem voltak következetesek (12).

A cink-kiegészítés jelentősen csökkentheti a hasmenés súlyosságát és időtartamát, valamint megelőzheti a jövőbeni előfordulásokat, és csökkenti a hasmenésben más gyógyszerek alkalmazását (13-16). Számos tanulmány értékelte a cink-kiegészítés hatását a hasmenésre, és megelőző és hosszan tartó hatást talált. Ezek azt mutatták, hogy napi 10-20 mg cink 10-14 napon keresztül csökkentette a hasmenéses epizódok számát a kiegészítést követő 2-3 hónapban (12). Emiatt a WHO, az UNICEF, a USAID és a szakértők világszerte közösen javasolták a cink-kiegészítést (10 mg 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőknek és 20 mg 6-59 hónapos gyermekeknek) csökkentett ozmolaritású ORS-sel kombinálva az akut hasmenés klinikai kezelésére (17).

A cink fiziológiai hatását a bél iontranszportjára még nem vizsgálták alaposan. A patkány ileummal végzett in vitro vizsgálatokban a közelmúltban megállapították, hogy a cink gátolja a cAMP-indukált, klorid-függő folyadékszekréciót azáltal, hogy gátolja a bazolaterális kálium (K) csatornákat. Ez a tanulmány a Zn specifitását is megfigyelte a cAMP-aktivált K csatornákra, mivel a cink nem blokkolja a kalcium (Ca) által közvetített káliumcsatornákat. Mivel ezt a vizsgálatot nem Zn-hiányos állatokon végezték, alátámasztja, hogy a Zn valószínűleg hatékony Zn-hiány hiányában is (18, 19). A cink ezenkívül javítja a víz és az elektrolitok felszívódását, javítja a bélhám regenerálódását, növeli a kefeszegély enzimek szintjét, és fokozza az immunválaszt, lehetővé téve a kórokozók jobb kiürülését. Egy másik jelentés nemrégiben bizonyítékokat mutatott be arra vonatkozóan, hogy a cink gátolja a toxin által kiváltott kolerát, de nem gátolja az Escherichia coli hőstabil, enterotoxin által kiváltott ionszekrécióját tenyésztett Caco-2 sejtekben (20). Ily módon a cink fontos szerepet játszik a gazdaszervezet fertőző ágensekkel szembeni rezisztenciájának modulálásában, és csökkenti a hasmenéses betegségek kockázatát, súlyosságát és időtartamát. Fontos szerepet játszik a metalloenzimekben, poliriboszómákban, valamint a sejtmembránban és a sejtműködésben is, ami azt a meggyőződést kelti, hogy központi szerepet játszik a sejtek növekedésében és az immunrendszer működésében (21).

Emberben az exogén cink elsődleges felszívódásának helye a proximális vékonybélben van, vagy a distalis duodenumban vagy a proximális jejunumban ((22). A felszívódást befolyásoló ismert tényezõk közé tartozik a bél lumenében jelenlévõ cink mennyisége, az étrendi promoterek (pl. humán tej, állati fehérjék) vagy inhibitorok (pl. fitát, egyéb ásványi anyagok) jelenléte, a cink „státusza”, különösen a krónikus betegséggel kapcsolatban. a cinkbevitel és a fiziológiás állapotok (23).

Felszívódás után a cink a belekben a metallotionein fehérjéhez kötődik. A cink széles körben eloszlik a szervezetben. Elsősorban a vörösvértestekben, fehérvérsejtekben, izmokban, csontokban, bőrben, vesékben, májban, hasnyálmirigyben, retinában és prosztatában raktározódik. A cink kötődés mértéke 60-70% a plazmaalbuminhoz, 30-40% az alfa 2 makroglobulinokhoz vagy a transzferhez, és 1% az aminosavakhoz, mint a hisztidin és a cisztein. A cink csúcskoncentrációja a plazmában körülbelül két óra múlva alakul ki. A bélben lévő endogén cink szekréciójának és reabszorpciójának vagy kiválasztásának folyamatait emberben nem jellemezték megfelelően. Az endogén cinknek számos lehetséges forrása van: hasnyálmirigy- és epeváladék, gastroduodenális váladék, az enterocitákból vagy más bélsejttípusokból származó transzepiteliális fluxus és a nyálkahártya sejtek leválása.(23) A cink-szulfát, az acetát és a glükonát mind elfogadható cinksó-készítmények, amelyek közül a cink-szulfát alacsony költségű, hatékony, biztonságos, ezért optimális a nemzeti program számára. A cink-szulfát tabletták diszpergálhatók az anyatejben, orális rehidratáló oldatokban vagy vízben egy kis kanálon. Cink-szulfát diszpergálható tabletta is kapható a piacon, amely 20 mg elemi cinket tartalmaz. Gyermekek számára készült cink-szulfát tabletták is kaphatók (24). Előreláthatólag a cink-kiegészítés sikeres növelése gyermekkori hasmenés esetén potenciálisan évi 400 000 öt év alatti haláleset mentheti meg (25). A Scaling Up of Zinc for Young Children (SUZY) projektet 2003-ban hozták létre azzal a céllal, hogy Bangladest elinduljon azon az úton, hogy minden öt év alatti gyermeket cink-kiegészítéssel fedezzenek bármilyen hasmenéses betegség esetén. 2006 decemberében országos tömegtájékoztatási kampány indult a gyermekkori hasmenés kezelésére szolgáló diszpergálható tabletta cink-készítmény, a "Baby Zinc" népszerűsítésére. Minden médiaüzenet összekapcsolta a cinkkezelést az orális rehidratáló sók (ORS) folyamatos használatával (26). 2012-re azonban a cinkkel való lefedettség 5% alatt volt globálisan, bár egyes országokban, például Bangladesben, a lefedettség elérte a 41%-ot (27). A WHO szerint Banglades volt az egyetlen ország, ahol magas kezelési arányt értek el országosan: 2014-ben a hasmenéses gyermekek közel 80%-a kapott ORS-t, és 34%-uk kapott ORS-t és cinket is (28). Ezt a kormány, az icddr,b, a nemzetközi fejlesztési szervezetek, a BRAC és más kulcsfontosságú érdekelt felek több évtizedes befektetésével érték el (29, 30). Ez a törekvés magában foglalta a 2003-ban kezdeményezett nagyszabású Cink kisgyermekekért projektet (SUZY), amely partnerségeket kötött a kormánnyal, nem kormányzati szervezetekkel (NGO-kkal), a magánszektorral a szolgáltatók ellátásának, a gondozói keresletnek és a gyermekek elérhetőségének javítása érdekében. optimális, megfizethető termékek (26, 31).

Az öt RCT-ből (n = 3156) összegyűjtött adatok azonban azt mutatták, hogy a cink szignifikánsan növelte a hányás esélyét a kontroll szerhez képest (RR1,2, 95% CI 1,05-1,4) (32). Erős fémes ízük miatt a cinktermékek kevésbé ízlenek a gyermekek számára még a WHO által javasolt maszkoló ízek használata után is. A WHO ajánlásainak megjelenése óta több vállalat is elkészítette a terméket, de még mindig nyilvánvalóak az átmeneti mellékhatások, mint a hányás és a regurgitáció (33-36). A gondozók gondos tanácsadása ellenére a cink-kiegészítés 10 napos kezelési rendjének várható betartási aránya még nem valósult meg (33, 35, 37, 38).

A jó tapadási arány elérése érdekében klinikai vizsgálatot végeznek az akut hasmenéses megbetegedéseknél használható cink-szulfát új formulájával. Az új improvizált cinkkészítmény ízletes, jobban diszpergálható lesz, és ezáltal elfogadható a hasmenéses kisgyermekek számára.

Tanulmánytervezés: Prospektív, nyílt címke, intervenciós vizsgálat

A vizsgálat helyszíne: A vizsgálatot a Banglades-i Hasmenésbetegség-kutató Nemzetközi Központ dakkai kórházában végzik (icddr,b).

Vizsgálati populáció:

Réteg- I: 3 hónapos

Minta nagysága:

A minta méretének becslése az elsődleges kimeneti változók figyelembevételével történik:

Az elsődleges célkitűzés egyik összetevőjeként Khan és munkatársai (34) vizsgálati jelentését vettük figyelembe, ahol a beiratkozott gyermekek 22%-ánál találtak hányást vagy regurgitációt. Feltételezzük, hogy ebben a vizsgálatban a 10%-nál nem nagyobb hányás vagy regurgitáció előfordulása az improvizált cink-tápszer alkalmazásakor, így összesen 300 gyermekre lesz szükség, amely akár 19%-os lemorzsolódást is kibír. A minta méretét a következő képlet alapján számítjuk ki: [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2

Hol:

P = (p1+p2)/2 p1 = 22%-os hányás vagy regurgitáció előfordulása a Khan és munkatársai által készített tanulmány szerint p2 = 10%-os hányás vagy regurgitáció előfordulása a rögtönzött cink-képlettel, amelynél a Zα = 5%-os szignifikanciát feltételezzük. szint Zβ = (1 -β) = 80% teljesítmény p = [p1 (22%) + p2 (10% )]/2 = 16%; q = 100% -16% = 84%; Zα = 1,96 és Zβ = 1,64 A minta méretét tovább becsülik az elsődleges cél másik összetevőjére, azaz az adherenciára. Összesen 350 gyermeket vonnak be (175 beteg 3 hónapostól 18 hónapos korig, 175 gyermek 18 hónapostól 59 hónapos korig). A 18 hónaposnál idősebb és 18 hónaposnál fiatalabb gyermekek közötti ± 7,5%-os minimális eltérés meghatározásához a várhatóan 70%-os elfogadhatósággal (p), állítsa be a megbízhatósági szintet 95%-ra (z = 1,96) a következő képlet segítségével: pqz2/d2 a becsült A minta mérete 175 gyermek csoportonként, ami 18%-os lemorzsolódást tesz lehetővé.

Közbelépés:

Vizsgálati termék: Cink-szulfát [Cink diszpergálható tabletta, 20 mg; (Elemental cink 20 mg cink-szulfát-monohidrát formájában / tabletta)]

Adagolás:

A tabletta fele (10 mg) 3-6 hónapos gyermekeknek és napi 20 mg 6-59 hónaposnál idősebb gyermekeknek. A tablettát egy teáskanál biztonságos vízben vagy anyatejben kell feloldani, és 10 napon keresztül naponta egyszer kell beadni.

Csomagolás és címkézés: A vizsgálati készítmény 10 tablettát tartalmazó buborékcsomagolásban kerül forgalomba.

A gondozók a 11. napon (a beiratkozást követően) hozzák a buborékcsomagolásokat (még akkor is, ha az összes tablettát elhasználták) az icddr,b dhakai kórház ambuláns osztályán (OPD) végzett utóvizsgálat céljából, és kiértékelik a a mellékelt gyógyszerbevitel betartása a nyomon követési látogatás során. A vizsgálatot végző személy frissíti a vizsgálati készítmény elszámoltathatósági nyilvántartásait az ICH E6, GCP-irányelv szerint. Ha a gondozónő nem járt utána a kórházban, a vizsgálati személyzet 12 napos beiratkozás után felkeresi a gyermekházat. A vizsgálati terméket harmadik félnek nem adjuk át.

Referenciák:

1. Seiler HG, Sigel H, Sigel A. Kézikönyv a szervetlen vegyületek toxicitásához. 1988.
2. Vallee BL, Auld DS. A cink koordinációja, működése és a cink enzimek és más fehérjék szerkezete. Biokémia. 1990;29(24):5647-59.
3. Vallee BL, Auld DS. Rövid és hosszú spacer szekvenciák és a cinkkötő helyek egyéb szerkezeti jellemzői a cink enzimekben. FEBS levelek. 1989;257(1):138-40.
4. Vallee BL, Auld DS. Cink enzimek aktív helyű cink ligandumai és aktivált H2O. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1990;87(1):220-4.
5. Mills CF. Cink az emberi biológiában: Springer Science & Business Media; 2013.
6. Szervezet WH. Nyomelemek az emberi táplálkozásban és egészségben. 1996.
7. McCall KA, Huang C-c, Fierke CA. A cink metalloenzimek működése és mechanizmusa. Táplálkozási folyóirat. 2000;130(5):1437S-46S.
8. Prasad AS. Cinkhiány emberekben. Haladás a klinikai és biológiai kutatásban. 129:1-33 (1983)].
9. Walker CF, Ezzati M, Black R. A cinkhiánynak tulajdonítható globális és regionális gyermekhalandóság és betegségteher. Európai klinikai táplálkozástudományi folyóirat. 2009;63(5):591.
10. UNICEF. A hasmenés továbbra is a kisgyermekek vezető gyilkosa, annak ellenére, hogy létezik egyszerű kezelési megoldás. UNICEF adatok: A gyermekek és nők helyzetének figyelése. 2016. 2018.
11. Szervezet WH. Az akut hasmenés klinikai kezelése: WHO. Genf: Egészségügyi Világszervezet, 2004.
12. LAZZERINI M, GREY D. Orális cink gyermekek hasmenésének kezelésére. Kommentár. Nemzetközi epidemiológiai folyóirat. 2008;37(5):938-40.
13. Bhutta Z, Black RE, Brown K, Gardner JM, Gore S, Hidayat A stb. A hasmenés és a tüdőgyulladás megelőzése cink-kiegészítéssel gyermekeknél a fejlődő országokban: randomizált, kontrollált vizsgálatok összevont elemzése. Gyermekgyógyászati ​​folyóirat. 135(6): 689-97 (1999).
14. Baqui AH, Black RE, El Arifeen S, Yunus M, Chakraborty J, Ahmed S és mások. A hasmenés alatt megkezdett cink-kiegészítés hatása a bangladesi gyermekek morbiditására és mortalitására: közösségi randomizált vizsgálat. Bmj. 2002;325(7372):1059.
15. Strand TA, Chandyo RK, Bahl R, Sharma PR, Adhikari RK, Bhandari N és munkatársai. A cink hatékonysága és hatékonysága kisgyermekek akut hasmenésének kezelésében. GYERMEKgyógyászat-SPRINGFIELD-. 2002;109(5):898-903.
16. ICZEfD csoport. A cink-kiegészítés akut hasmenés esetén elfogadható, nem zavarja az orális folyadékpótlást, és csökkenti az egyéb gyógyszerek használatát: egy randomizált vizsgálat öt országban. Gyermekgasztroenterológiai és táplálkozástudományi folyóirat. 2006;42(3):300-5.
17. UNICEF Wa. WHO/UNICEF közös nyilatkozat: Az akut hasmenés klinikai kezelése, WHO, Genf, 2004, 2004. Elérhető: http://www.unicef.org/publications/files/ENAcute_Diarrhoea_reprint.pdf.
18. Hoque KM, Rajendran VM, Binder HJ. A cink gátolja a cAMP-stimulált Cl-szekréciót a bazolaterális K-csatorna blokád révén patkány ileumban. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 2005;288(5):G956-G63.
19. Hoque KM, Binder HJ. Cink az akut hasmenés kezelésében: jelenlegi állapot és értékelés. Gasztroenterológia. 2006;130(7):2201-5.
20. Canani RB, Cirillo P, Buccigrossi V, Ruotolo S, Passariello A, De Luca P és mások. A cink gátolja a koleratoxin által kiváltott, de nem az Escherichia coli hőstabil enterotoxin által kiváltott ionszekréciót humán enterocitákban. A fertőző betegségek folyóirata. 2005;191(7):1072-7.
21. WH szervezet, UNICEF. A hasmenés klinikai kezelésével kapcsolatos új ajánlások végrehajtása: irányelvek a döntéshozók és a programvezetők számára. 2006.
22. Krebs N, Westcott J, Huffer J, Miller L, szerkesztők. Az exogén cink (Zn) felszívódása és az endogén Zn szekréciója az emberi vékonybélben. FASEB FOLYÓIRAT; 1998: FEDERATION AMER SOC EXP BIOL 9650 ROCKVILLE PIKE, BETHESDA, MD 20814-3998 USA.
23. Krebs NF. A cink felszívódásának és kiválasztásának áttekintése az emberi gyomor-bél traktusban. Táplálkozási folyóirat. 2000;130(5):1374S-7S.
24. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR. WHO modellképlet 2008: Egészségügyi Világszervezet; 2009.
25. Jones G, Steketee RW, Black RE, Bhutta ZA, Morris SS, Group BCSS. Hány gyermekhalált akadályozhatjuk meg idén? A lándzsa. 2003;362(9377):65-71.
26. Larson CP, Saha UR, Nazrul H. A gyermekkori hasmenés cinkkezelésének országos szintű hatásvizsgálata Bangladesben: ismételje meg az ökológiai felméréseket. PLoS gyógyszer. 2009;6(11):e1000175.
27. Unger CC, Salam SS, Sarker MSA, Black R, Cravioto A, El Arifeen S. Treating diarrheal disease in children under five: the global picture. Gyermekkori betegségek archívuma. 2014;99(3):273-8.
28. Calverton M. National Institute of Population Research and Training (NIPORT). Mitra and Associate és ORC makró. 2005.
29. Chowdhury AMR, Karim F, Sarkar S, Cash RA, Bhuiya A. Az ORT állapota Bangladesben: milyen széles körben használják? Egészségügyi politika és tervezés. 12(1):58-66 (1997).
30. Mosites E, Hackleman R, Weum K, Pintye J, Manhart J, Hawes SE. Banglades ORS esettanulmány. Seattle, WA: Bill & Melinda Gates Alapítvány és a Washingtoni Egyetem globális egészségügyi START programja. 2012.
31. Larson CP, Koehlmoos TP, Sack DA, Team SUoZfYCP. A gyermekkori hasmenés cinkkezelésének növelése Bangladesben: elméleti és gyakorlati megfontolások, amelyek a SUZY projektet irányítják. Egészségpolitika és tervezés. 2011;27(2):102-14.
32. Patro B, Golicki D, Szajewska H. Meta-analízis: cink-kiegészítés akut gastroenteritisz gyermekeknél. Táplálkozási farmakológia és terápia. 2008;28(6):713-23.
33. Ahmed S, Nasrin D, Ferdous F, Farzana FD, Kaur G, Chisti MJ és mások. A 10 napos cinkkezelés elfogadhatósága és betartása hasmenés esetén Banglades vidéki részén. Élelmiszer- és táplálkozástudományok. 2013;4(04):357.
34. Khan AM, Larson CP, Faruque AS, Saha UR, Hoque AB, Alam NU és mások. A rutin cinkterápia bevezetése hasmenéses gyermekeknél: biztonságosság értékelése. J Health Popul Nutr. 2007;25(2):127-33.
35. Nasrin D, Larson CP, Sultana S, Khan TU. A diszpergálható cinktabletta elfogadhatósága és betartása akut gyermekkori hasmenés kezelésében. J Health Popul Nutr. 2005;23(3):215-21.
36. Larson CP, Hoque AB, Larson CP, Khan AM, Saha UR. A cinkkezelés megkezdése akut gyermekkori hasmenés és a hányás vagy regurgitáció kockázata esetén: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat. J Health Popul Nutr. 2005;23(4):311-9.
37. Lamberti LM, Walker CLF, Taneja S, Mazumder S, Black RE. A cink-kiegészítésre vonatkozó irányelvek betartása az öt év alatti gyermekek hasmenésének kezelésére Uttar Pradesh-ben, Indiában. A globális egészségügy folyóirata. 2015;5(2).
38. Valekar SS, Fernandez K, Chawla P, Pandve H. Hasmenésben szenvedő gyermekek gondozói általi cinkpótlásának megfelelősége. Indian Journal of Community Health. 2014; 26 (Supp 2): 137-41.
39. Alam NH, Ashraf H. Fertőző hasmenés kezelése gyermekeknél. Gyermekgyógyászati ​​szerek. 2003;5(3):151-65.
40. Patel A, Mamtani M, Dibley MJ, Badhoniya N, Kulkarni H. A cink kiegészítésének terápiás értéke akut és tartós hasmenésben: szisztematikus áttekintés. PLoS One. 2010;5(4):e10386.
41. Lukacik M, Thomas RL, Aranda JV. Az orális cink hatásának metaanalízise az akut és tartós hasmenés kezelésében. Gyermekgyógyászat. 2008;121(2):326-36.
42. Az orális cink terápiás hatásai akut és tartós hasmenésben gyermekeknél a fejlődő országokban: randomizált, ellenőrzött vizsgálatok összevont elemzése. Az amerikai klinikai táplálkozás folyóirat. 2000;72(6):1516-22.
43. Haider BA, Bhutta ZA. A terápiás cink-kiegészítés hatása kiválasztott fertőzésben szenvedő kisgyermekek körében: a bizonyítékok áttekintése. Táplálkozási és táplálkozási közlemény. 2009;30(1_suppl1):S41-S59.