硫酸亜鉛の受容性

バックグラウンド：

亜鉛は金属タンパク質です。 亜鉛の 2 つの重要な機能は、まず、他の金属とは異なり、亜鉛は事実上無毒です (1)。 鉄、銅、水銀、および他の金属とは対照的に、細胞および組織からのその侵入、配分、および排泄を調節する恒常性メカニズムは非常によく組織化されているため、過剰な蓄積に関連する障害は知られていません. 第二に、高分子との一般的に安定した関係や配位の柔軟性など、その物理的および化学的特性により、多様な生物学的機能を担うタンパク質や酵素のニーズを満たす上で非常に適応性が高くなります (2-4)。 亜鉛は、細胞質に広く分布する最も一般的な金属イオンの 1 つであり、ケラチンのような構造や染色体のような細胞内オルガネラの構成要素でもあります(5)。 必須微量元素としての亜鉛の重要性は、成長と発達、フリーラジカルによる損傷からの保護、内分泌、生殖および認知機能における亜鉛の役割で十分に確立されています(6)。 世界的に、亜鉛欠乏症は下気道感染症の 16% と下痢性疾患の 10% にそれぞれ関連しており、サブ地域ではその割合が高くなります(7)。 重度の亜鉛欠乏症はまれな存在ですが、軽度から中等度の亜鉛欠乏症は、主に貧困の中で生活し、毎年約453,000人の死亡に関連している子供たちに非常に明白です(8, 9). 同時に、下痢は 5 歳未満の死亡の 2 番目に多い原因であり、毎年 800,000 人の死亡の原因となっています (10)。 12件の研究のメタアナリシスは、急性下痢の管理に対する亜鉛サプリメントの影響を観察し、11件の研究は下痢エピソードの期間の短縮を示しました. そのうちの 8 件で、下痢エピソードの減少が統計的に有意であると報告されました。 これらの研究のうち5つは、亜鉛サプリメントが排便量と頻度を減少させることも発見しました. データは、亜鉛補給が急性下痢の臨床経過に有意な効果をもたらし、その期間と重症度を減少させることを明らかにしました (11)。 参加者6165人を対象とした18件の試験の別のメタアナリシスでは、急性下痢において、亜鉛が下痢の期間を短縮し(MD -- 12.27時間、95% CI -23.02～-1.52時間; 2741人の子供、9件の試験)、亜鉛の量が減少したことが観察された。 3 日目 (RR 0.69、95% CI 0.59 ～ 0.81; 1073 人の子供、2 つの試験)、5 日目 (RR 0.55、95% CI 0.32 ～ 0.95; 346 人の子供、2 つの試験)、および 7 日目 (RR 0.71、 95% CI 0.52 ～ 0.98; 4,087 人の子供、7 つの試験)。 亜鉛は持続性下痢の期間も短縮しました (MD -15.84 時間、95% CI -25.43 ～ - 6.24 時間; 529 人の子供、5 つの試験)。 いくつかの試験では、重症度に関する報告がありましたが、結果は一貫していませんでした (12)。

亜鉛補給は、下痢の重症度と期間を大幅に軽減するだけでなく、将来の発生を防ぎ、下痢における他の薬の使用を減らすことができます (13-16). いくつかの研究は、下痢に対する亜鉛補給の効果を評価し、予防的かつ長期的な影響を発見しました. これらは、1日あたり10mgから20mgの亜鉛を10〜14日間摂取すると、補給後2〜3ヶ月で下痢のエピソードの数が減少したことを示しました(12)。 この理由から、WHO、UNICEF、USAID、および世界中の専門家は共同で、急性下痢の臨床管理のための低浸透圧 ORS と組み合わせた亜鉛補給 (生後 6 か月未満の乳児には 10 mg、生後 6 ～ 59 か月には 20 mg) を推奨しました (17)。

腸のイオン輸送に対する亜鉛の生理学的効果は、まだ完全には確立されていません。 ラットの回腸を用いた in vitro 研究では、最近、亜鉛が側底カリウム (K) チャネルを阻害することにより、cAMP による塩化物依存性の体液分泌を阻害することが確立されました。 この研究では、亜鉛がカルシウム (Ca) を介したカリウム チャネルをブロックしなかったため、cAMP 活性化 K チャネルに対する Zn の特異性も観察されました。 この研究は亜鉛欠乏動物では行われていないため、亜鉛欠乏症がなくても亜鉛がおそらく効果的であるという支持を提供します (18, 19)。 亜鉛はまた、水と電解質の吸収を改善し、腸上皮の再生を改善し、刷子縁酵素のレベルを高め、免疫応答を高め、病原体のより良いクリアランスを可能にします. 別の報告では、最近、亜鉛が毒素誘発性コレラを阻害するが、培養Caco-2細胞における大腸菌熱安定性エンテロトキシン誘発性イオン分泌を阻害しないという証拠が示されている(20)。 このように、亜鉛は感染病原体に対する宿主の耐性を調節する上で重要な役割を果たし、下痢性疾患のリスク、重症度、および期間を減少させます。 また、金属酵素、ポリリボソーム、細胞膜および細胞機能においても重要な役割を果たしており、細胞増殖および免疫系の機能において中心的な役割を果たしていると考えられています (21)。

ヒトにおける外因性亜鉛の主な吸収部位は、遠位十二指腸または近位空腸のいずれかである近位小腸にある((22)。 吸収を制御することが知られている要因には、腸内腔に存在する亜鉛の量、食事促進剤（母乳、動物性タンパク質など）または阻害剤（フィチン酸、他のミネラルなど）の存在、特に慢性的な亜鉛の「状態」が含まれます。亜鉛摂取量、および生理的状態 (23)。

吸収後、亜鉛は腸内でタンパク質のメタロチオネインと結合します。 亜鉛は全身に広く分布しています。 それは主に赤血球、白血球、筋肉、骨、皮膚、腎臓、肝臓、膵臓、網膜、前立腺に蓄えられています。 亜鉛結合の程度は、血漿アルブミンに 60 ～ 70%、アルファ 2 マクログロブリンまたはトランスファーに 30 ～ 40%、ヒスチジンやシステインなどのアミノ酸に 1% です。 亜鉛のピーク血漿濃度は、約 2 時間で発生します。 腸の内因性亜鉛の分泌および再吸収または排泄のプロセスは、ヒトでは十分に特徴付けられていません。 内因性亜鉛のいくつかの潜在的な供給源があります: 膵臓および胆汁分泌物、胃十二指腸分泌物、腸細胞または他の腸細胞タイプからの経上皮フラックス、および粘膜細胞の脱落. (23) 硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、およびグルコン酸塩はすべて許容可能な亜鉛塩製剤であり、その中で硫酸亜鉛は低コストで、効果的で、安全であるため、国家プログラムに最適です. 硫酸亜鉛錠剤は、母乳、経口補水液、または小さなスプーンの水に分散させることができます. 20 mg の亜鉛元素を含む硫酸亜鉛分散錠も市販されています。 小児用硫酸亜鉛錠剤も入手可能です(24)。小児期の下痢に対する亜鉛補給の規模拡大が成功すれば、5 歳未満の死亡者を年間 400,000 人救うことができる可能性があると予想されています(25)。 幼い子供のための亜鉛のスケールアップ (SUZY) プロジェクトは、2003 年に設立され、バングラデシュを 5 歳未満のすべての子供に亜鉛補給を提供する道筋に設定することを目的としています。 2006 年 12 月、小児期の下痢の管理のための分散可能な錠剤亜鉛製剤「ベビー ジンク」を促進するための全国的なマスメディア キャンペーンが開始されました。 すべてのメディア メッセージは、亜鉛治療と経口補水塩 (ORS) の継続使用を結び付けていました(26)。 しかし、2012 年までに、亜鉛の被覆率は世界的に 5% を下回りましたが、バングラデシュなどの一部の国では被覆率が 41% に達していました (27)。 WHO によると、バングラデシュは国内で高い治療率を達成した唯一の国でした。2014 年現在、下痢の子供のほぼ 80% が ORS を受け、34% が ORS と亜鉛の両方を受けました (28)。 これは、政府、icddr,b、国際開発機関、BRAC、およびその他の主要な利害関係者による数十年にわたる投資を通じて達成されました (29, 30)。 この取り組みには、2003 年に開始された大規模な幼児用亜鉛のスケールアップ (SUZY) プロジェクトが含まれており、政府、非政府組織 (NGO)、民間部門とのパートナーシップにより、医療提供者の調剤、介護者の需要、および医療サービスの利用可能性が改善されました。最適で手頃な価格の製品 (26, 31)。

しかし、5 つの RCT (n = 3156) から収集されたデータを組み合わせたところ、亜鉛は対照薬と比較して嘔吐の可能性を有意に増加させることが観察されました (RR1.2、95% CI 1.05-1.4)(32)。 亜鉛製品は、WHO が推奨するマスキングフレーバーを使用した後でも、金属味が強いため、子供の口には合いません. WHOの勧告が出て以来、いくつかの企業が製品を処方しましたが、嘔吐や逆流などの一時的な副作用は依然として明らかです（33-36）. 介護者への慎重なカウンセリングにもかかわらず、10日間の亜鉛サプリメント養生法へ​​の遵守率はまだ達成されていません(33, 35, 37, 38).

良好なアドヒアランス率を達成するために、急性下痢症に使用するための新しい処方硫酸亜鉛を用いた臨床試験が実施されます。 新しい即興の亜鉛製剤は、口当たりが良く、より分散しやすく、下痢をしている幼い子供にも受け入れられます.

研究デザイン：前向き、非盲検、介入研究

調査場所: この調査は、バングラデシュの国際下痢症研究センター (icddr,b) のダッカ病院で実施されます。

調査対象母集団：

Stratum- I : 3ヶ月 -

サンプルサイズ：

サンプルサイズは、主要な結果変数を考​​慮して推定されます。

主な目的の 1 つの構成要素として、登録された子供の 22% で嘔吐または逆流の発生率を発見した Khan ら (34) によって行われた研究報告を検討しました。 この研究では、即席の亜鉛調合乳を受け取った場合の嘔吐または逆流の発生率は 10% を超えないため、最大 19% の消耗に対応できる合計 300 人の子供が必要になると想定しています。 サンプル サイズは、式 [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2 を使用して計算されます。

どこ：

P = (p1+p2)/2 p1 = Khan らの研究報告によると、嘔吐または逆流の 22% の発生率 p2 = 即席の亜鉛製剤による嘔吐または逆流の発生率 10% Zα = 5% の有意性を仮定レベル Zβ = (1 -β) = 80% パワー p = [p1 (22%) + p2 (10% )]/2 = 16%; q = 100% -16% = 84%; Zα = 1.96 および Zβ = 1.64 サンプル サイズは、主要な目的の他のコンポーネント、つまり順守についてさらに推定されます。 合計 350 人の子供が登録されます (3 か月から 18 か月未満のグループの 175 人の患者、および 18 か月から 59 か月のグループの 175 人の子供)。 18 か月以上の子供と 18 か月未満の子供の間で許容範囲の ± 7.5% の最小差を特定するには、許容範囲 (p) が 70% と予想され、式を使用して信頼レベルを 95% (z = 1.96) に設定します。サンプルサイズはグループあたり 175 人の子供で、18% のドロップアウトが可能です。

介入：

治験薬：硫酸亜鉛［亜鉛分散錠 20mg］ (元素亜鉛 20 mg 硫酸亜鉛一水和物として / 錠剤)]

投与量:

生後 3 ～ 6 か月の子供には半錠 (10 mg)、生後 6 ～ 59 ヶ月以上の子供には 1 日 20 mg。 錠剤は小さじ 1 杯の安全な水または母乳に溶かし、1 日 1 回 10 日間投与します。

包装および表示: 治験薬は、10 錠を含むブリスターパックで調剤されます。

介護者は、icddr,b のダッカ病院の外来部門 (OPD) へのフォローアップ訪問のために、11 日目 (登録後) にブリスターパック (すべての錠剤が使用されている場合でも) を持ってきます。フォローアップ訪問中の提供された薬物摂取量の順守。 治験責任医師は、ICH E6、GCP ガイドラインに従って、治験薬の責任記録を更新します。 介護者が病院での経過観察を受けられなかった場合、研究スタッフは、登録から 12 日後に児童養護施設を訪問します。 治験薬を第三者に提供することはありません。

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