Aanvaardbaarheid van zinksulfaat

Achtergrond:

Zink is een metalloproteïne. De twee belangrijke functies van zink zijn ten eerste, in tegenstelling tot andere metalen is zink vrijwel niet giftig (1). De homeostatische mechanismen die de toegang, toewijzing en uitscheiding uit cellen en weefsels regelen, zijn zo goed georganiseerd dat er geen stoornissen bekend zijn die verband houden met de overmatige ophoping ervan, in tegenstelling tot ijzer, koper, kwik en andere metalen. Ten tweede maken zijn fysische en chemische eigenschappen, waaronder zijn over het algemeen stabiele relatie met macromoleculen en zijn coördinatieflexibiliteit, het uitermate geschikt om te voldoen aan de behoeften van eiwitten en enzymen die verschillende biologische functies vervullen (2-4). Zink is een van de meest voorkomende metaalionen die wijd verspreid is in het cytoplasma en tevens bouwstenen zijn voor keratineachtige structuren en intracellulaire organellen zoals chromosomen(5). Het belang van zink als een essentieel spoorelement is goed ingeburgerd vanwege zijn rol op groei en ontwikkeling, bescherming tegen schade door vrije radicalen, endocriene, reproductieve en cognitieve functies(6). Wereldwijd wordt zinkdeficiëntie geassocieerd met respectievelijk 16% van de lagere luchtweginfecties en 10% van de diarreeziekten, met hogere toerekenbare fracties in subregio's(7). Een ernstig zinktekort komt zelden voor, terwijl een licht tot matig zinktekort vrij duidelijk is, meestal bij kinderen die in armoede leven en geassocieerd is met ongeveer 453.000 sterfgevallen per jaar(8, 9). Tegelijkertijd is diarree de op één na meest voorkomende oorzaak van sterfgevallen onder de vijf jaar en verantwoordelijk voor 800.000 sterfgevallen per jaar (10). Een meta-analyse van 12 onderzoeken observeerde de impact van zinksupplementen op de behandeling van acute diarree, 11 onderzoeken toonden een verkorting van de duur van de diarree-episode aan. Bij acht hiervan werd gemeld dat de vermindering van diarree-episoden statistisch significant was. Vijf van deze onderzoeken toonden ook aan dat zinksupplementen de ontlasting en frequentie verminderden. Uit de gegevens bleek dat zinksuppletie een significant effect had op het klinische beloop van acute diarree, zowel de duur als de ernst verminderend (11). Een andere meta-analyse van 18 onderzoeken met 6165 ingeschreven deelnemers stelde vast dat zink bij acute diarree de duur van diarree verkortte (MD -- 12,27 uur, 95% BI -23,02 tot -1,52 uur; 2741 kinderen, negen onderzoeken) en een verminderde hoeveelheid van diarree op dag drie (RR 0,69, 95% BI 0,59 tot 0,81; 1073 kinderen, twee proeven), dag vijf (RR 0,55, 95% BI 0,32 tot 0,95; 346 kinderen, twee proeven), en dag zeven (RR 0,71, 95% BI 0,52 tot 0,98; 4087 kinderen, zeven proeven). Zink verminderde ook de periode van aanhoudende diarree (MD -15,84 uur, 95% BI -25,43 tot -6,24 uur; 529 kinderen, vijf onderzoeken). In enkele onderzoeken was er melding van de ernst, maar de resultaten waren niet consistent (12).

Zinksuppletie kan de ernst en de duur van diarree aanzienlijk verminderen, toekomstige incidenten voorkomen en het gebruik van andere medicijnen bij diarree verminderen (13-16). Verschillende onderzoeken evalueerden het effect van zinksuppletie op diarree en vonden een preventief en langdurig effect. Hieruit bleek dat 10 mg tot 20 mg zink per dag, gedurende 10 - 14 dagen, het aantal diarree-episodes in 2 - 3 maanden na de suppletie verminderde (12). Om deze reden adviseerden WHO, UNICEF, USAID en experts wereldwijd gezamenlijk zinksuppletie (10 mg voor zuigelingen jonger dan 6 maanden en 20 mg voor kinderen van 6 - 59 maanden oud) in combinatie met ORS met verlaagde osmolariteit voor de klinische behandeling van acute diarree (17).

Het fysiologische effect van zink op het ionentransport in de darm is nog niet goed vastgesteld. In in-vitro-onderzoeken met ileum bij ratten is onlangs vastgesteld dat zink de door cAMP geïnduceerde, chloride-afhankelijke vloeistofsecretie remt door remming van basolaterale kalium(K)-kanalen. Deze studie heeft ook de specificiteit van Zn voor cAMP-geactiveerde K-kanalen waargenomen, omdat zink de door calcium (Ca) gemedieerde kaliumkanalen niet blokkeerde. Aangezien dit onderzoek niet is uitgevoerd bij dieren met Zn-deficiëntie, ondersteunt het dat Zn waarschijnlijk effectief is bij afwezigheid van Zn-deficiëntie (18, 19). Zink verbetert ook de opname van water en elektrolyten, verbetert de regeneratie van het darmepitheel, verhoogt de niveaus van brush border-enzymen en verbetert de immuunrespons, waardoor de ziekteverwekkers beter kunnen worden opgeruimd. Een ander rapport heeft onlangs bewijs geleverd dat zink door toxine geïnduceerde cholera remt, maar niet door Escherichia coli hittestabiele, door enterotoxine geïnduceerde ionensecretie in gekweekte Caco-2-cellen (20). Op deze manier speelt zink een belangrijke rol bij het moduleren van de weerstand van de gastheer tegen infectieuze agentia en vermindert het het risico, de ernst en de duur van diarreeziekten. Het speelt ook een belangrijke rol in metallo-enzymen, polyribosomen en het celmembraan en de cellulaire functie, wat de indruk wekt dat het een centrale rol speelt in cellulaire groei en in de functie van het immuunsysteem (21).

De primaire plaats van absorptie van exogeen zink bij de mens is in de proximale dunne darm, hetzij het distale duodenum of het proximale jejunum ((22). Factoren waarvan bekend is dat ze de absorptie beheersen, zijn onder meer de hoeveelheid zink die aanwezig is in het darmlumen, de aanwezigheid van voedingspromotors (bijv. Moedermelk, dierlijke eiwitten) of remmers (bijv. Fytaat, andere mineralen), zink "status", vooral met betrekking tot chronische zinkinname en fysiologische toestanden (23).

Na opname wordt zink in de darmen gebonden aan het eiwit metallothioneïne. Zink wordt wijd verspreid door het lichaam. Het wordt voornamelijk opgeslagen in RBC's, WBC's, spieren, botten, huid, nieren, lever, pancreas, netvlies en prostaat. De mate van zinkbinding is 60 - 70% aan plasma-albumine, 30 - 40% aan alfa-2-macroglobulinen of overdracht, en 1% aan aminozuren zoals histidine en cysteïne. Piekplasmaconcentratie van zink treedt op na ongeveer twee uur. De processen van secretie en reabsorptie of excretie van endogeen zink in de darm zijn bij de mens niet goed gekarakteriseerd. Er zijn verschillende potentiële bronnen van het endogene zink: pancreas- en galsecreties, gastroduodenale secreties, transepitheliale flux van de enterocyten of andere darmceltypen en vervelling van mucosale cellen.(23) Zinksulfaat, acetaat en gluconaat zijn allemaal acceptabele zinkzoutformuleringen, waarvan zinksulfaat goedkoop, doeltreffend, veilig en daarom optimaal is voor het nationale programma. Zinksulfaattabletten kunnen worden gedispergeerd in moedermelk, in orale rehydratatieoplossingen of in water op een kleine lepel. Zinksulfaat-dispergeerbare tablet is ook op de markt verkrijgbaar en bevat 20 mg elementair zink. Er zijn ook zinksulfaattabletten voor kinderen beschikbaar(24). Er wordt verwacht dat de succesvolle opschaling van zinksuppletie voor kinderdiarree mogelijk 400.000 sterfgevallen onder de vijf jaar per jaar zou kunnen besparen (25). Het project Scaling Up of Zinc for Young Children (SUZY) werd in 2003 opgericht met als doel Bangladesh op weg te helpen om alle kinderen onder de vijf jaar zinksuppletie te geven in elke episode van diarree. In december 2006 werd een nationale massamediacampagne gelanceerd om een ​​dispergeerbare zinktabletformulering, "Baby Zinc", voor de behandeling van kinderdiarree te promoten. Alle mediaberichten brachten zinkbehandeling in verband met het voortgezette gebruik van orale rehydratatiezouten (ORS)(26). In 2012 lag de zinkdekking echter onder de 5% wereldwijd, hoewel in sommige landen, zoals Bangladesh, de dekking zelfs opliep tot 41% (27). Volgens de WHO was Bangladesh het enige land met hoge behandelingspercentages op nationaal niveau: vanaf 2014 kreeg bijna 80% van de kinderen met diarree ORS en 34% kreeg zowel ORS als zink (28). Dit werd bereikt door tientallen jaren van investeringen door de overheid, icddr,b, de internationale ontwikkelingsorganisaties, BRAC en andere belangrijke belanghebbenden (29, 30). Deze onderneming omvatte onder meer het grootschalige project Scaling Up Zinc for Young Children (SUZY), dat in 2003 van start ging en partnerschappen omvatte met de overheid, niet-gouvernementele organisaties (NGO's), de particuliere sector om de verstrekking door zorgverleners, de vraag van zorgverleners en de beschikbaarheid van optimale, betaalbare producten (26, 31).

Maar gecombineerde gegevens verzameld uit vijf RCT's (n = 3156) stelden vast dat zink de kans op braken significant verhoogde in vergelijking met het controlemiddel (RR1.2, 95% CI 1.05-1.4)(32). Vanwege de sterke metaalsmaak zijn zinkproducten minder smakelijk voor kinderen, zelfs na gebruik van maskerende smaken, zoals aanbevolen door de WHO. Verschillende bedrijven hebben het product geformuleerd sinds de WHO-aanbevelingen kwamen, maar nog steeds blijven voorbijgaande bijwerkingen zoals braken en oprispingen duidelijk (33-36). Ondanks zorgvuldige advisering aan de zorgverleners moet het verwachte therapietrouwpercentage voor het 10-daagse regime van zinksupplementen nog worden bereikt (33, 35, 37, 38).

Er zal een klinische proef worden uitgevoerd met de nieuwe formulering zinksulfaat voor gebruik bij acute diarreeziekte om een ​​goede therapietrouw te bereiken. Nieuw geïmproviseerd zinkpreparaat zal smakelijker, beter verspreidbaar en daardoor acceptabel zijn voor jonge kinderen met diarree.

Onderzoeksopzet: Prospectieve, open-label, interventionele studie

Studieplaats: De studie zal worden uitgevoerd in het Dhaka-ziekenhuis van het International Centre for Diarrheal Disease Research, Bangladesh (icddr,b).

Studiepopulatie:

Laag- I : 3 maanden -

Steekproefgrootte:

De steekproefomvang wordt geschat rekening houdend met de primaire uitkomstvariabelen:

Voor één onderdeel van het primaire doel hebben we het onderzoeksrapport van Khan et al (34) overwogen, waarin ze braken of regurgitatie vonden bij 22% van de ingeschreven kinderen. We gaan ervan uit dat de incidentie van braken of regurgitatie bij het ontvangen van de geïmproviseerde zinkformule niet groter zou zijn dan 10% van de gevallen in deze studie, dus er zijn in totaal 300 kinderen nodig die tot 19% uitputting kunnen opvangen. De steekproefomvang wordt berekend met de formule [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2

Waar:

P = (p1+p2)/2 p1 = 22% incidentie van braken of regurgitatie volgens onderzoeksrapport van Khan et al. p2 = 10% incidentie van braken of regurgitatie met de geïmproviseerde zinkformule waarvan we uitgaan Zα = 5% significantie niveau Zβ = (1 -β) = 80% vermogen p = [p1 (22%) + p2 (10% )]/2 = 16%; q = 100% -16% = 84%; Zα = 1,96 en Zβ = 1,64 De steekproefomvang wordt verder geschat voor de andere component van het primaire doel, namelijk therapietrouw. In totaal zullen 350 kinderen worden ingeschreven (175 patiënten van 3 maanden tot jonger dan 18 maanden en 175 kinderen van 18 maanden tot 59 maanden). Om een ​​minimaal verschil in aanvaardbaarheid van ± 7,5% te identificeren tussen kinderen ouder dan en jonger dan 18 maanden met een verwachte aanvaardbaarheid van 70% (p), waarbij het betrouwbaarheidsniveau wordt ingesteld op 95% (z = 1,96) met behulp van de formule: pqz2/d2 de geschatte steekproefomvang is 175 kinderen per groep, wat neerkomt op 18% uitval.

Interventie:

Onderzoeksproduct: zinksulfaat [zink dispergeerbare tablet, 20 mg; (Elementair zink 20 mg als zinksulfaatmonohydraat / tablet)]

Dosering:

De helft van de tablet (10 mg) voor kinderen van 3 tot 6 maanden oud en 20 mg per dag voor kinderen van > 6 tot 59 maanden oud. De tablet wordt opgelost in een theelepel veilig water of moedermelk en eenmaal daags toegediend gedurende 10 dagen.

Verpakking en etikettering: Het onderzoeksproduct wordt geleverd in een blisterverpakking met 10 tabletten.

De zorgverleners brengen de blisterverpakkingen (ook als alle tabletten zijn gebruikt) op dag 11 (na inschrijving) voor een vervolgbezoek aan de polikliniek (OPD) van het Dhaka Hospital van icddr,b, en worden beoordeeld op de naleving van de meegeleverde medicijninname tijdens het vervolgbezoek. De onderzoeksonderzoeker zal de verantwoordingsgegevens van het onderzoeksproduct bijwerken volgens de ICH E6, GCP-richtlijn. Als de verzorger het vervolgbezoek in het ziekenhuis niet heeft gehad, zal het onderzoekspersoneel na 12 dagen na inschrijving het kindertehuis bezoeken. Het onderzoeksproduct wordt niet aan derden verstrekt.

Referenties:

1. Seiler HG, Sigel H, Sigel A. Handboek over toxiciteit van anorganische verbindingen. 1988.
2. Vallee BL, Auld DS. Zinkcoördinatie, functie en structuur van zinkenzymen en andere eiwitten. Biochemie. 1990;29(24):5647-59.
3. Vallee BL, Auld DS. Korte en lange spacersequenties en andere structurele kenmerken van zinkbindingsplaatsen in zinkenzymen. FEBS brieven. 1989;257(1):138-40.
4. Vallee BL, Auld DS. Actieve zinkliganden en geactiveerde H2O van zinkenzymen. Procedures van de National Academy of Sciences. 1990;87(1):220-4.
5. molen CF. Zink in de menselijke biologie: Springer Science & Business Media; 2013.
6. Organisatie WH. Spoorelementen in menselijke voeding en gezondheid. 1996.
7. McCall KA, Huang C-c, Fierke CA. Functie en mechanisme van zinkmetallo-enzymen. Het tijdschrift van voeding. 2000;130(5):1437S-46S.
8. Prasad AS. Zinktekort bij mensen. Vooruitgang in klinisch en biologisch onderzoek. 1983;129:1-33.
9. Walker CF, Ezzati M, Black R. Wereldwijde en regionale kindersterfte en ziektelast als gevolg van zinktekort. Europees tijdschrift voor klinische voeding. 2009;63(5):591.
10. UNICEF. Diarree blijft een belangrijke doodsoorzaak bij jonge kinderen, ondanks de beschikbaarheid van een eenvoudige behandelingsoplossing. UNICEF-gegevens: toezicht op de situatie van kinderen en vrouwen. 2016. 2018.
11. Organisatie WH. Klinische behandeling van acute diarree: WHO. Genève: Wereldgezondheidsorganisatie, 2004.
12. LAZZERINI M, GRIJS D. Oraal zink voor de behandeling van diarree bij kinderen. Commentaar. Internationaal tijdschrift voor epidemiologie. 2008;37(5):938-40.
13. Bhutta Z, Black RE, Brown K, Gardner JM, Gore S, Hidayat A, et al. Preventie van diarree en longontsteking door zinksuppletie bij kinderen in ontwikkelingslanden: gepoolde analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies. Het tijdschrift voor kindergeneeskunde. 1999;135(6):689-97.
14. Baqui AH, Black RE, El Arifeen S, Yunus M, Chakraborty J, Ahmed S, et al. Effect van zinksuppletie begon tijdens diarree op morbiditeit en mortaliteit bij Bengaalse kinderen: gerandomiseerde gemeenschapsstudie. Bmj. 2002;325(7372):1059.
15. Strand TA, Chandyo RK, Bahl R, Sharma PR, Adhikari RK, Bhandari N, et al. Effectiviteit en werkzaamheid van zink voor de behandeling van acute diarree bij jonge kinderen. KINDERgeneeskunde-SPRINGFIELD-. 2002;109(5):898-903.
16. Groep ICZEfD. Zinksuppletie bij acute diarree is acceptabel, interfereert niet met orale rehydratatie en vermindert het gebruik van andere medicijnen: een gerandomiseerde studie in vijf landen. Journal of pediatrische gastro-enterologie en voeding. 2006;42(3):300-5.
17. UNICEF Wa. Gezamenlijke verklaring WHO/UNICEF: Klinische behandeling van acute diarree, WHO, Genève, 2004 2004. Beschikbaar op: http://www.unicef.org/publications/files/ENAcute_Diarrhoea_reprint.pdf.
18. Hoque KM, Rajendran VM, Binder HJ. Zink remt cAMP-gestimuleerde Cl-secretie via basolaterale K-kanaalblokkade in ileum van de rat. American Journal of Physiology-gastro-intestinale en leverfysiologie. 2005;288(5):G956-G63.
19. Hoque KM, Binder HJ. Zink bij de behandeling van acute diarree: huidige status en beoordeling. Gastro-enterologie. 2006;130(7):2201-5.
20. Canani RB, Cirillo P, Buccigrossi V, Ruotolo S, Passariello A, De Luca P, et al. Zink remt de door choleratoxine geïnduceerde, maar niet de door Escherichia coli hittestabiele enterotoxine-geïnduceerde ionensecretie in menselijke enterocyten. Het tijdschrift voor infectieziekten. 2005;191(7):1072-7.
21. Organisatie WH, UNICEF. Implementatie van de nieuwe aanbevelingen over de klinische behandeling van diarree: richtlijnen voor beleidsmakers en programmamanagers. 2006.
22. Krebs N, Westcott J, Huffer J, Miller L, redacteuren. Absorptie van exogeen zink (Zn) en secretie van endogeen Zn in de menselijke dunne darm. FASEB-JOURNAAL; 1998: FEDERATION AMER SOC EXP BIOL 9650 ROCKVILLE PIKE, BETHESDA, MD 20814-3998 VS.
23. Krebs NF. Overzicht van zinkabsorptie en -uitscheiding in het menselijke maagdarmkanaal. Het tijdschrift van voeding. 2000;130(5):1374S-7S.
24. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR. WHO-modelformularium 2008: Wereldgezondheidsorganisatie; 2009.
25. Jones G, Steketee RW, Black RE, Bhutta ZA, Morris SS, Group BCSS. Hoeveel kindersterfte kunnen we dit jaar voorkomen? Het lancet. 2003;362(9377):65-71.
26. Larson CP, Saha UR, Nazrul H. Impactmonitoring van de nationale opschaling van zinkbehandeling voor kinderdiarree in Bangladesh: herhaal ecologische onderzoeken. PLoS-geneeskunde. 2009;6(11):e1000175.
27. Unger CC, Salam SS, Sarker MSA, Black R, Cravioto A, El Arifeen S. Behandeling van diarree bij kinderen onder de vijf: het globale beeld. Archief van ziekten in de kindertijd. 2014;99(3):273-8.
28. Calverton M. Nationaal Instituut voor Bevolkingsonderzoek en -opleiding (NIPORT). Mitra en Associate en ORC Macro. 2005.
29. Chowdhury AMR, Karim F, Sarkar S, Cash RA, Bhuiya A. De status van ORT in Bangladesh: hoe vaak wordt het gebruikt? Gezondheidsbeleid en planning. 1997;12(1):58-66.
30. Mosites E, Hackleman R, Weum K, Pintye J, Manhart J, Hawes SE. ORS-casestudy in Bangladesh. Seattle, WA: Bill & Melinda Gates Foundation en University of Washington Global Health START-programma. 2012.
31. Larson CP, Koehlmoos TP, Sack DA, Team SUoZfYCP. Opschaling van zinkbehandeling van kinderdiarree in Bangladesh: theoretische en praktische overwegingen die het SUZY-project leiden. Gezondheidsbeleid en planning. 2011;27(2):102-14.
32. Patro B, Golicki D, Szajewska H. Meta-analyse: zinksuppletie voor acute gastro-enteritis bij kinderen. Voedingsfarmacologie en therapieën. 2008;28(6):713-23.
33. Ahmed S, Nasrin D, Ferdous F, Farzana FD, Kaur G, Chisti MJ, et al. Aanvaardbaarheid en naleving van een 10-daags regime van zinkbehandeling bij diarree op het platteland van Bangladesh. Voedings- en voedingswetenschappen. 2013;4(04):357.
34. Khan AM, Larson CP, Faruque AS, Saha UR, Hoque AB, Alam NU, et al. Introductie van routinematige zinktherapie voor kinderen met diarree: evaluatie van de veiligheid. J Health Popul Nutr. 2007;25(2):127-33.
35. Nasrin D, Larson CP, Sultana S, Khan TU. Aanvaardbaarheid van en therapietrouw aan dispergeerbare zinktabletten bij de behandeling van acute kinderdiarree. J Health Popul Nutr. 2005;23(3):215-21.
36. Larson CP, Hoque AB, Larson CP, Khan AM, Saha UR. Start van zinkbehandeling voor acute kinderdiarree en risico op braken of regurgitatie: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. J Health Popul Nutr. 2005;23(4):311-9.
37. Lamberti LM, Walker CLF, Taneja S, Mazumder S, Zwart RE. Naleving van richtlijnen voor zinksuppletie voor de behandeling van diarree bij kinderen onder de vijf jaar in Uttar Pradesh, India. Tijdschrift voor wereldwijde gezondheid. 2015;5(2).
38. Valekar SS, Fernandez K, Chawla P, Pandve H. Naleving van zinksuppletie door verzorgers van kinderen die lijden aan diarree. Indiase Journal of Community Health. 2014;26(Supp 2):137-41.
39. Alam NH, Ashraf H. Behandeling van infectieuze diarree bij kinderen. Geneesmiddelen voor kinderen. 2003;5(3):151-65.
40. Patel A, Mamtani M, Dibley MJ, Badhoniya N, Kulkarni H. Therapeutische waarde van zinksuppletie bij acute en aanhoudende diarree: een systematische review. PLoS Een. 2010;5(4):e10386.
41. Lukacik M, Thomas RL, Aranda JV. Een meta-analyse van de effecten van oraal zink bij de behandeling van acute en aanhoudende diarree. Kindergeneeskunde. 2008;121(2):326-36.
42. Therapeutische effecten van oraal zink bij acute en aanhoudende diarree bij kinderen in ontwikkelingslanden: gepoolde analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Het Amerikaanse tijdschrift voor klinische voeding. 2000;72(6):1516-22.
43. Haider BA, Bhutta ZA. Het effect van therapeutische zinksuppletie bij jonge kinderen met geselecteerde infecties: een overzicht van het bewijsmateriaal. Voedings- en voedingsbulletin. 2009;30(1_suppl1):S41-S59.