Приемлемость сульфата цинка

Задний план:

Цинк является металлопротеином. Две важные функции цинка: во-первых, в отличие от других металлов, цинк практически не токсичен (1). Гомеостатические механизмы, регулирующие его поступление, выделение и выведение из клеток и тканей, настолько хорошо организованы, что не известно никаких нарушений, связанных с его избыточным накоплением, в отличие от железа, меди, ртути и других металлов. Во-вторых, его физические и химические свойства, в том числе его в целом стабильная связь с макромолекулами и его координационная гибкость, делают его чрезвычайно адаптируемым для удовлетворения потребностей белков и ферментов, выполняющих различные биологические функции (2-4). Цинк является одним из наиболее распространенных ионов металлов, широко распространенных в цитоплазме, а также в качестве строительных блоков для кератиноподобных структур и внутриклеточных органелл, таких как хромосомы (5). Важность цинка как незаменимого микроэлемента хорошо известна благодаря его роли в росте и развитии, защите от повреждения свободными радикалами, эндокринной, репродуктивной и когнитивной функциях (6). В глобальном масштабе дефицит цинка связан с 16 % инфекций нижних дыхательных путей и 10 % диарейных заболеваний, соответственно, с более высокими атрибутивными фракциями в субрегионах (7). Тяжелый дефицит цинка встречается редко, в то время как дефицит цинка от легкого до умеренного совершенно очевиден, в основном, у детей, живущих в бедности, и связан примерно с 453 000 смертей каждый год (8, 9). В то же время диарея является второй наиболее распространенной причиной смерти в возрасте до пяти лет и является причиной 800 000 смертей ежегодно (10). В метаанализе 12 исследований наблюдалось влияние добавок цинка на лечение острой диареи, 11 исследований показали сокращение продолжительности эпизода диареи. В восьми из них сообщалось о статистически значимом снижении эпизодов диареи. Пять из этих исследований также показали, что добавки цинка снижают выход и частоту стула. Данные показали, что добавки цинка оказали значительное влияние на клиническое течение острой диареи, уменьшая ее продолжительность, а также тяжесть (11). Другой метаанализ 18 испытаний с 6165 участниками показал, что при острой диарее цинк сокращал продолжительность диареи (РС - 12,27 часа, 95% ДИ от -23,02 до -1,52 часа; 2741 ребенок, девять испытаний) и уменьшал количество диареи к третьему дню (ОР 0,69, 95% ДИ от 0,59 до 0,81; 1073 ребенка, два испытания), пятому дню (ОР 0,55, 95% ДИ от 0,32 до 0,95; 346 детей, два испытания) и седьмому дню (ОР 0,71, 95% ДИ от 0,52 до 0,98; 4087 детей, семь испытаний). Цинк также сокращал период персистирующей диареи (РС -15,84 часа, 95% ДИ -25,43 до -6,24 часа; 529 детей, пять испытаний). В нескольких испытаниях сообщалось о тяжести, но результаты были непоследовательными (12).

Добавки цинка могут значительно уменьшить тяжесть и продолжительность диареи, а также предотвратить будущие случаи и сократить использование других лекарств при диарее (13-16). Несколько исследований оценили влияние добавок цинка на диарею и обнаружили профилактическое и долгосрочное воздействие. Они показали, что от 10 мг до 20 мг цинка в день в течение 10–14 дней уменьшали количество эпизодов диареи через 2–3 месяца после приема добавки (12). По этой причине ВОЗ, ЮНИСЕФ, USAID и эксперты во всем мире совместно рекомендовали добавки цинка (10 мг для детей в возрасте до 6 месяцев и 20 мг в возрасте от 6 до 59 месяцев) в сочетании с ПРС с пониженной осмолярностью для клинического лечения острой диареи (17).

Физиологическое влияние цинка на транспорт ионов в кишечнике до сих пор полностью не установлено. В исследованиях in vitro на подвздошной кишке крыс недавно было установлено, что цинк ингибирует индуцируемую цАМФ, зависимую от хлоридов секрецию жидкости путем ингибирования базолатеральных калиевых (К) каналов. В этом исследовании также наблюдалась специфичность Zn к цАМФ-активируемым K-каналам, поскольку цинк не блокировал кальциевые (Ca)-опосредованные калиевые каналы. Поскольку это исследование не проводилось на животных с дефицитом цинка, оно подтверждает, что цинк, вероятно, эффективен при отсутствии дефицита цинка (18, 19). Цинк также улучшает всасывание воды и электролитов, улучшает регенерацию кишечного эпителия, повышает уровень ферментов щеточной каймы и усиливает иммунный ответ, что способствует лучшему уничтожению патогенов. В другом сообщении недавно были представлены доказательства того, что цинк ингибирует индуцированную токсином холеру, но не термостабильную, индуцированную энтеротоксином секрецию ионов Escherichia coli в культивируемых клетках Caco-2 (20). Таким образом, цинк играет важную роль в модулировании устойчивости хозяина к инфекционным агентам и снижает риск, тяжесть и продолжительность диарейных заболеваний. Он также играет важную роль в металлоферментах, полирибосомах, клеточных мембранах и клеточных функциях, что свидетельствует о том, что он играет центральную роль в клеточном росте и в функционировании иммунной системы (21).

Первичным участком абсорбции экзогенного цинка у человека является проксимальный отдел тонкой кишки, либо дистальный отдел двенадцатиперстной кишки, либо проксимальный отдел тощей кишки ((22). Факторы, которые, как известно, контролируют всасывание, включают количество цинка, присутствующего в просвете кишечника, наличие диетических стимуляторов (например, грудное молоко, животные белки) или ингибиторов (например, фитаты, другие минералы), «статус» цинка, особенно в отношении хронических потребление цинка и физиологические состояния (23).

После всасывания цинк связывается с белком металлотионеином в кишечнике. Цинк широко распределяется по всему телу. Он в основном хранится в эритроцитах, лейкоцитах, мышцах, костях, коже, почках, печени, поджелудочной железе, сетчатке и простате. Степень связывания цинка составляет 60–70 % с альбумином плазмы, 30–40 % с альфа-2 макроглобулинами или переносчиками и 1 % с такими аминокислотами, как гистидин и цистеин. Пиковая концентрация цинка в плазме достигается примерно через два часа. Процессы секреции и реабсорбции или экскреции эндогенного цинка в кишечнике у человека изучены недостаточно. Существует несколько потенциальных источников эндогенного цинка: секреция поджелудочной железы и желчевыводящих путей, гастродуоденальная секреция, трансэпителиальный поток из энтероцитов или других типов кишечных клеток и отторжение клеток слизистой оболочки (23). Сульфат, ацетат и глюконат цинка являются приемлемыми формами солей цинка, из которых сульфат цинка является недорогим, эффективным, безопасным и, следовательно, оптимальным для национальной программы. Таблетки сульфата цинка можно растворять в грудном молоке, в растворах для пероральной регидратации или в воде на маленькой ложке. На рынке также доступны диспергируемые таблетки сульфата цинка, содержащие 20 мг элементарного цинка. Также доступны таблетки сульфата цинка для детей (24). Ожидается, что успешное расширение применения добавок цинка при диарее у детей потенциально может предотвратить 400 000 смертей детей в возрасте до пяти лет в год (25). Проект «Увеличение потребления цинка для детей младшего возраста» (SUZY) был учрежден в 2003 году с целью поставить Бангладеш на путь охвата всех детей в возрасте до пяти лет добавками цинка при любом эпизоде ​​диареи. В декабре 2006 г. была запущена национальная кампания в средствах массовой информации по продвижению диспергируемого цинкового препарата в таблетках «Baby Zinc» для лечения диареи у детей. Все сообщения в СМИ увязывали лечение цинком с продолжающимся использованием солей для пероральной регидратации (ОРС) (26). Однако к 2012 г. охват цинком во всем мире был ниже 5%, хотя в некоторых странах, таких как Бангладеш, охват достигал 41% (27). По данным ВОЗ, Бангладеш была единственной страной, добившейся высоких показателей лечения на национальном уровне: по состоянию на 2014 г. почти 80% детей с диареей получали ОРС, а 34% получали как ОРС, так и цинк (28). Это было достигнуто благодаря многолетним инвестициям со стороны правительства, ICDR,b, международных организаций развития, BRAC и других ключевых заинтересованных сторон (29, 30). Это начинание включало крупномасштабный проект «Увеличение потребления цинка для детей младшего возраста» (SUZY), который был инициирован в 2003 г. и предусматривал партнерские отношения с правительством, неправительственными организациями (НПО), частным сектором для улучшения выдачи медицинских услуг поставщиками, спроса лиц, осуществляющих уход, и доступности оптимальные, доступные продукты (26, 31).

Но объединенные данные, собранные из пяти РКИ (n = 3156), показали, что цинк значительно увеличивает вероятность рвоты по сравнению с контрольным агентом (ОР 1,2, 95% ДИ 1,05–1,4) (32). Из-за сильного металлического привкуса цинковые продукты менее приятны для детей даже после использования маскирующих ароматизаторов в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Несколько компаний разработали препарат после того, как появились рекомендации ВОЗ, но временные побочные эффекты, такие как рвота и срыгивание, все еще остаются очевидными (33-36). Несмотря на тщательное консультирование лиц, осуществляющих уход, ожидаемая степень приверженности 10-дневному режиму приема добавок цинка еще не достигнута (33, 35, 37, 38).

Клинические испытания новой формы сульфата цинка для использования при острых диарейных заболеваниях будут проведены для достижения хорошего уровня приверженности. Новый импровизированный препарат цинка будет приятным на вкус, более диспергируемым и, таким образом, приемлемым для маленьких детей с диареей.

Дизайн исследования: проспективное, открытое, интервенционное исследование.

Место исследования: исследование будет проводиться в больнице Дакки Международного центра исследований диарейных заболеваний, Бангладеш (icddr,b).

Исследуемая популяция:

Страт-I: 3 месяца -

Размер образца:

Размер выборки оценивается с учетом основных переменных результата:

В качестве одного из компонентов основной цели мы рассмотрели отчет об исследовании, проведенный Khan и соавт. (34), в котором они обнаружили случаи рвоты или срыгивания у 22% включенных в исследование детей. Мы предполагаем, что частота рвоты или срыгивания при приеме импровизированной смеси цинка не будет превышать 10 % случаев в этом исследовании, таким образом, всего потребуется 300 детей, что обеспечит до 19 % отсева. Объем выборки рассчитывается по формуле [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2

Где:

P = (p1+p2)/2 p1 = 22% случаев рвоты или срыгивания согласно отчету об исследовании, проведенном Khan et al. p2 = 10% случаев рвоты или срыгивания с импровизированной формулой цинка, которую мы предполагаем Zα = 5% значимость уровень Zβ = (1 -β) = 80% мощности p = [p1 (22%) + p2 (10% )]/2 = 16%; д = 100% -16% = 84%; Zα = 1,96 и Zβ = 1,64 Размер выборки дополнительно оценивается для другого компонента основной цели, т.е. приверженности лечению. Всего будет включено 350 детей (175 пациентов в возрасте от 3 до 18 месяцев и 175 детей в возрасте от 18 до 59 месяцев). Чтобы определить минимальную разницу ± 7,5% в приемлемости между детьми в возрасте старше и младше 18 месяцев с предполагаемой приемлемостью 70% (p), установив уровень достоверности на уровне 95% (z = 1,96), используя формулу: pqz2/ d2 расчетная размер выборки составляет 175 детей в группе, что позволяет 18% отсева.

Вмешательство:

Исследуемый продукт: сульфат цинка [диспергируемая таблетка цинка, 20 мг; (элементарный цинк 20 мг в виде моногидрата сульфата цинка/таблетка)]

Дозировка:

Половина таблетки (10 мг) для детей от 3 до 6 месяцев и 20 мг в день для детей от 6 до 59 месяцев. Таблетку растворяют в чайной ложке безопасной воды или грудного молока и вводят один раз в день в течение 10 дней.

Упаковка и маркировка: Исследуемый продукт будет продаваться в блистерной упаковке, содержащей 10 таблеток.

Лица, осуществляющие уход, принесут блистерные упаковки (даже если все таблетки были использованы) на 11-й день (после регистрации) для последующего визита в амбулаторное отделение (OPD) больницы Дакки icddr,b, и они будут оценены на предмет соблюдение режима приема лекарственных препаратов во время контрольного визита. Исследователь обновит учетные записи об исследуемом продукте в соответствии с рекомендациями ICH E6, GCP. Если лицо, осуществляющее уход, не явилось на контрольный визит в больницу, исследовательский персонал посетит детский дом через 12 дней после зачисления. Исследовательский продукт не будет предоставляться какой-либо третьей стороне.

Использованная литература:

1. Seiler HG, Sigel H, Sigel A. Справочник по токсичности неорганических соединений. 1988 год.
2. Валле Б.Л., Олд Д.С. Координация цинка, функция и структура ферментов цинка и других белков. Биохимия. 1990;29(24):5647-59.
3. Валле Б.Л., Олд Д.С. Короткие и длинные спейсерные последовательности и другие структурные особенности сайтов связывания цинка в цинковых ферментах. письма ФЭБС. 1989;257(1):138-40.
4. Валле Б.Л., Олд Д.С. Цинковые лиганды активного центра и активированная вода цинковых ферментов. Труды Национальной академии наук. 1990;87(1):220-4.
5. Миллс CF. Цинк в биологии человека: Springer Science & Business Media; 2013.
6. Организация ВХ. Микроэлементы в питании и здоровье человека. 1996.
7. Макколл К.А., Хуан К.С., Фьерке К.А. Функция и механизм металлоферментов цинка. Журнал питания. 2000;130(5):1437S-46S.
8. Прасад АС. Дефицит цинка у людей. Прогресс в клинических и биологических исследованиях. 1983; 129:1-33.
9. Уокер К.Ф., Эззати М., Блэк Р. Глобальная и региональная детская смертность и бремя болезней, связанных с дефицитом цинка. Европейский журнал клинического питания. 2009;63(5):591.
10. ЮНИСЕФ. Диарея остается основной причиной смерти детей раннего возраста, несмотря на наличие простого решения для лечения. Данные ЮНИСЕФ: мониторинг положения детей и женщин. 2016. 2018.
11. Организация ВХ. Клиническое ведение острой диареи: ВОЗ. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2004 г.
12. LAZZERINI M, GREY D. Пероральный цинк для лечения диареи у детей. Комментарий. Международный журнал эпидемиологии. 2008;37(5):938-40.
13. Бхутта З., Блэк Р.Е., Браун К., Гарднер Дж.М., Гор С., Хидаят А. и др. Профилактика диареи и пневмонии с помощью добавок цинка у детей в развивающихся странах: объединенный анализ рандомизированных контролируемых исследований. Журнал педиатрии. 1999;135(6):689-97.
14. Баки А.Х., Блэк Р.Э., Эль Арифин С., Юнус М., Чакраборти Дж., Ахмед С. и др. Влияние добавок цинка, начатых во время диареи, на заболеваемость и смертность у бангладешских детей: рандомизированное исследование сообщества. бмж. 2002;325(7372):1059.
15. Strand TA, Chandyo RK, Bahl R, Sharma PR, Adhikari RK, Bhandari N, et al. Эффективность и действенность цинка для лечения острой диареи у детей раннего возраста. ПЕДИАТРИЯ-СПРИНГФИЛД-. 2002;109(5):898-903.
16. Группа ICZEfD. Добавки цинка при острой диарее приемлемы, не мешают пероральной регидратации и снижают использование других лекарств: рандомизированное исследование в пяти странах. Журнал детской гастроэнтерологии и питания. 2006;42(3):300-5.
17. ЮНИСЕФ Ва. Совместное заявление ВОЗ/ЮНИСЕФ: Клиническое лечение острой диареи, ВОЗ, Женева, 2004 г. 2004 г. Доступно по адресу: http://www.unicef.org/publications/files/ENAcute_Diarrhoea_reprint.pdf.
18. Хок К.М., Раджендран В.М., Биндер Х.Дж. Цинк ингибирует стимулированную цАМФ секрецию Cl посредством блокады базолатеральных K-каналов в подвздошной кишке крысы. Американский журнал физиологии желудочно-кишечного тракта и печени. 2005; 288(5):G956-G63.
19. Хок К.М., Биндер Х.Дж. Цинк в лечении острой диареи: текущее состояние и оценка. Гастроэнтерология. 2006;130(7):2201-5.
20. Канани Р.Б., Чирилло П., Буччигросси В., Руотоло С., Пассарелло А., Де Лука П. и др. Цинк ингибирует индуцированную холерным токсином, но не индуцированную термостабильным энтеротоксином Escherichia coli секрецию ионов в энтероцитах человека. Журнал инфекционных болезней. 2005;191(7):1072-7.
21. Организация WH, ЮНИСЕФ. Внедрение новых рекомендаций по клиническому ведению диареи: руководство для политиков и руководителей программ. 2006.
22. Кребс Н., Уэсткотт Дж., Хаффер Дж., Миллер Л., редакторы. Всасывание экзогенного цинка (Zn) и секреция эндогенного цинка в тонком кишечнике человека. ЖУРНАЛ ФАСЭБ; 1998: FEDERATION AMER SOC EXP BIOL 9650 ROCKVILLE PIKE, BETHESDA, MD 20814-3998 USA.
23. Кребс НФ. Обзор абсорбции и экскреции цинка в желудочно-кишечном тракте человека. Журнал питания. 2000;130(5):1374S-7S.
24. Стюарт М.С., Куимци М., Хилл С.Р. Типовой формуляр ВОЗ 2008 г.: Всемирная организация здравоохранения; 2009.
25. Джонс Г., Стекети Р.В., Блэк Р.Э., Бхутта З.А., Моррис С.С., Группа BCSS. Сколько детских смертей мы можем предотвратить в этом году? Ланцет. 2003;362(9377):65-71.
26. Ларсон К.П., Саха У.Р., Назрул Х. Мониторинг воздействия национального масштаба лечения детской диареи цинком в Бангладеш: повторные экологические исследования. ПЛОС лекарство. 2009;6(11):e1000175.
27. Унгер К.С., Салам С.С., Саркер М.С.А., Блэк Р., Кравиото А., Эль Арифин С. Лечение диарейных заболеваний у детей в возрасте до пяти лет: глобальная картина. Архивы болезней в детстве. 2014;99(3):273-8.
28. Калвертон М. Национальный институт демографических исследований и обучения (NIPORT). Митра и партнер и ORC Macro. 2005.
29. Чоудхури А.М.Р., Карим Ф., Саркар С., Кэш Р.А., Бхуйя А. Статус ОРТ в Бангладеш: насколько широко он используется? Политика и планирование здравоохранения. 1997;12(1):58-66.
30. Моситес Э., Хаклеман Р., Веум К., Пинтье Дж., Манхарт Дж., Хоуз С.Э. Тематическое исследование ORS в Бангладеш. Сиэтл, Вашингтон: Фонд Билла и Мелинды Гейтс и Программа глобального здравоохранения START Вашингтонского университета. 2012.
31. Ларсон CP, Koehlmoos TP, Sack DA, Team SUoZfYCP. Расширение масштабов лечения детской диареи цинком в Бангладеш: теоретические и практические соображения, лежащие в основе проекта SUZY. Политика и планирование здравоохранения. 2011;27(2):102-14.
32. Патро Б., Голицкий Д., Шаевска Х. Метаанализ: добавки цинка при остром гастроэнтерите у детей. Пищевая фармакология и терапия. 2008;28(6):713-23.
33. Ахмед С., Насрин Д., Фердоус Ф., Фарзана Ф.Д., Каур Г., Чисти М.Дж. и др. Приемлемость и соблюдение 10-дневного режима лечения диареи цинком в сельских районах Бангладеш. Науки о пищевых продуктах и ​​питании. 2013;4(04):357.
34. Хан А.М., Ларсон С.П., Фарук А.С., Саха У.Р., Хок А.Б., Алам Н.Ю. и др. Внедрение рутинной терапии цинком у детей с диареей: оценка безопасности. J Health Popul Nutr. 2007;25(2):127-33.
35. Насрин Д., Ларсон С.П., Султана С., Хан Т.Ю. Приемлемость и приверженность диспергируемым таблеткам цинка при лечении острой диареи у детей. J Health Popul Nutr. 2005;23(3):215-21.
36. Ларсон С.П., Хок А.Б., Ларсон С.П., Хан А.М., Саха У.Р. Начало лечения цинком острой детской диареи и риска рвоты или регургитации: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Health Popul Nutr. 2005;23(4):311-9.
37. Ламберти Л.М., Уокер CLF, Танеджа С., Мазумдер С., Блэк Р.Э. Соблюдение рекомендаций по добавкам цинка для лечения диареи у детей в возрасте до пяти лет в штате Уттар-Прадеш, Индия. Журнал глобального здравоохранения. 2015;5(2).
38. Валекар С.С., Фернандес К., Чавла П., Пандве Х. Соблюдение режима приема добавок цинка лицами, осуществляющими уход за детьми, страдающими диареей. Индийский журнал общественного здравоохранения. 2014;26(Дополнение 2):137-41.
39. Алам Н.Х., Ашраф Х. Лечение инфекционной диареи у детей. Педиатрические препараты. 2003;5(3):151-65.
40. Патель А., Мамтани М., Дибли М.Дж., Бадхония Н., Кулкарни Х. Терапевтическая ценность добавок цинка при острой и постоянной диарее: систематический обзор. ПЛОС Один. 2010;5(4):e10386.
41. Лукачик М., Томас Р.Л., Аранда Дж.В. Метаанализ эффектов перорального приема цинка при лечении острой и стойкой диареи. Педиатрия. 2008;121(2):326-36.
42. Терапевтические эффекты перорального приема цинка при острой и постоянной диарее у детей в развивающихся странах: объединенный анализ рандомизированных контролируемых исследований. Американский журнал клинического питания. 2000;72(6):1516-22.
43. Хайдер Б.А., Бхутта З.А. Влияние терапевтических добавок цинка на детей раннего возраста с отдельными инфекциями: обзор доказательств. Бюллетень о еде и питании. 2009;30(1_suppl1):S41-S59.