Zinksulfatacceptabilitet

Baggrund:

Zink er et metalloprotein. Zinks to vigtige funktioner er for det første, i modsætning til andre metaller er zink praktisk talt ikke-giftig (1). De homøostatiske mekanismer, der regulerer dets indgang, allokering og udskillelse fra celler og væv, er så velorganiserede, at ingen lidelser vides at være forbundet med dens overdrevne ophobning, i modsætning til jern, kobber, kviksølv og andre metaller. For det andet gør dets fysiske og kemiske egenskaber, herunder dets generelt stabile forhold til makromolekyler og dets koordinationsfleksibilitet, det ekstremt tilpasningsdygtigt til at opfylde behovene hos proteiner og enzymer, der har forskellige biologiske funktioner (2-4). Zink er en af ​​de mest almindelige metalioner, der distribueres bredt i cytoplasma såvel som byggesten til keratinlignende strukturer og intracellulære organeller som kromosomer(5). Betydningen af ​​zink som et væsentligt sporstof er veletableret for dets rolle i vækst og udvikling, beskyttelse mod skader fra frie radikaler, endokrine, reproduktive og kognitive funktioner(6). Globalt er zinkmangel forbundet med henholdsvis 16 % af de nedre luftvejsinfektioner og 10 % af diarrésygdomme med højere tilskrivelige fraktioner i subregioner(7). Alvorlig zinkmangel er en sjælden enhed, hvorimod mild til moderat zinkmangel er ret tydelig for det meste hos børn, der lever i fattigdom og er forbundet med ca. 453.000 dødsfald hvert år(8, 9). Samtidig er diarré den næstmest udbredte årsag til under fem dødsfald og er ansvarlig for 800.000 dødsfald hvert år (10). En meta-analyse af 12 undersøgelser observerede virkningen af ​​zinktilskud på behandlingen af ​​akut diarré, 11 undersøgelser viste en reduktion i varigheden af ​​diarréepisoden. I otte af disse rapporterede, at reduktionen af ​​diarréepisoden var statistisk signifikant. Fem af disse undersøgelser fandt også, at zinktilskud reducerede afføringsproduktion og frekvens. Dataene afslørede, at zinktilskud havde en signifikant effekt på det kliniske forløb af akut diarré, hvilket reducerede dens varighed såvel som sværhedsgrad (11). En anden metaanalyse af 18 forsøg med 6165 tilmeldte deltagere observerede, at ved akut diarré reducerede zink varigheden af ​​diarré (MD -- 12,27 timer, 95 % CI -23,02 til -1,52 timer; 2741 børn, ni forsøg) og en reduceret mængde af diarré på dag tre (RR 0,69, 95 % CI 0,59 til 0,81; 1073 børn, to forsøg), dag fem (RR 0,55, 95 % CI 0,32 til 0,95; 346 børn, to forsøg) og dag syv (RR 0,71, 95 % CI 0,52 til 0,98; 4087 børn, syv forsøg). Zink reducerede også perioden med vedvarende diarré (MD -15,84 timer, 95% CI -25,43 til -6,24 timer; 529 børn, fem forsøg). I få forsøg var der rapporteret om sværhedsgraden, men resultaterne var ikke konsistente (12).

Zinktilskud kan reducere diarrés sværhedsgrad og varighed betydeligt samt forhindre fremtidige forekomster og reducere brugen af ​​anden medicin ved diarré (13-16). Adskillige undersøgelser evaluerede effekten af ​​zinktilskud på diarré og fandt en forebyggende og langvarig effekt. Disse viste, at 10 mg til 20 mg zink dagligt i 10 - 14 dage reducerede antallet af diarréepisoder i 2 - 3 måneder efter tilskuddet (12). Af denne grund anbefalede WHO, UNICEF, USAID og eksperter verden over i fællesskab zinktilskud (10 mg til spædbørn under 6 måneder og 20 mg til 6-59 måneder gamle) kombineret med reduceret osmolaritet ORS til klinisk behandling af akut diarré (17).

Den fysiologiske effekt af zink på intestinal iontransport er endnu ikke fastlagt grundigt. I in vitro undersøgelser med rotte-ileum har det for nylig vist sig, at zink hæmmer cAMP-induceret, chloridafhængig væskesekretion ved at hæmme basolaterale kalium (K) kanaler. Denne undersøgelse har også observeret specificiteten af ​​Zn til cAMP-aktiverede K-kanaler, fordi zink ikke blokerede de calcium (Ca)-medierede kaliumkanaler. Da denne undersøgelse ikke blev udført i Zn-mangel dyr, giver den støtte for, at Zn sandsynligvis er effektiv i fravær af Zn-mangel (18, 19). Zink forbedrer også absorptionen af ​​vand og elektrolytter, forbedrer regenerering af tarmepitelet, øger niveauet af børstekantenzymer og forbedrer immunresponset, hvilket muliggør en bedre fjernelse af patogenerne. En anden rapport har for nylig vist bevis for, at zink hæmmer toksin-induceret kolera, men ikke Escherichia coli varmestabil, enterotoksin-induceret, ionsekretion i dyrkede Caco-2-celler (20). På denne måde spiller zink en vigtig rolle i at modulere værtens resistens over for smitsomme stoffer og mindsker risikoen, sværhedsgraden og varigheden af ​​diarrésygdomme. Det spiller også en vigtig rolle i metallo-enzymer, polyribosomer og cellemembranen og cellulære funktion, hvilket giver troen på, at det spiller en central rolle i cellulær vækst og i funktionen af ​​immunsystemet (21).

Det primære sted for absorption af eksogent zink hos mennesker er i den proksimale tyndtarm, enten den distale duodenum eller den proksimale jejunum ((22). Faktorer, der er kendt for at kontrollere absorptionen, omfatter mængden af ​​zink, der er til stede i tarmens lumen, tilstedeværelsen af ​​diætpromotorer (f.eks. human mælk, animalske proteiner) eller inhibitorer (f.eks. phytat, andre mineraler), zink "status", især i forhold til kronisk zinkindtag og fysiologiske tilstande (23).

Efter absorption bindes zink til protein metallothionein i tarmene. Zink er bredt fordelt i hele kroppen. Det er primært lagret i røde blodlegemer, hvide blodlegemer, muskler, knogler, hud, nyrer, lever, bugspytkirtel, nethinde og prostata. Omfanget af zinkbinding er 60 - 70 % til plasmaalbumin, 30 - 40 % til alfa 2-makroglobuliner eller overførsel og 1 % til aminosyrer som histidin og cystein. Maksimal plasmakoncentration af zink forekommer efter ca. to timer. Processerne med sekretion og reabsorption eller udskillelse af intestinalt endogent zink er ikke blevet velkarakteriseret hos mennesker. Der er flere potentielle kilder til det endogene zink: bugspytkirtel- og galdesekret, gastroduodenalt sekret, transepithelial flux fra enterocytterne eller andre tarmcelletyper og udslettelse af slimhindeceller.(23) Zinksulfat, acetat og gluconat er alle acceptable zinksaltformuleringer, hvoraf zinksulfat er billigt, effektivt, sikkert og derfor optimalt til det nationale program. Zinksulfattabletter kan dispergeres i modermælk, i orale rehydreringsopløsninger eller i vand på en lille ske. Zinksulfat dispergerbar tablet er også tilgængelig på markedet, indeholdende 20 mg elementært zink. Pædiatriske zinksulfattabletter er også tilgængelige(24) Det er blevet forventet, at en vellykket opskalering af zinktilskud til børnediarré potentielt kunne spare 400.000 dødsfald under fem år om året (25). Projektet Scaling Up of Zinc for Young Children (SUZY) blev etableret i 2003 med det formål at sætte Bangladesh på vejen til at dække alle børn under fem år med zinktilskud i enhver episode med diarrésygdom. I december 2006 blev der lanceret en national massemediekampagne for at fremme en dispergerbar zinkformulering, "Baby Zinc", til behandling af diarré hos børn. Alle mediemeddelelser kædede zinkbehandling sammen med den fortsatte brug af orale rehydreringssalte (ORS)(26). I 2012 var zinkdækningen dog under 5 % globalt, men i nogle lande, såsom Bangladesh, var dækningen så høj som 41 % (27). Ifølge WHO var Bangladesh det eneste land, der opnåede høje behandlingsrater på nationalt plan: Fra 2014 modtog næsten 80 % af børn med diarré ORS, og 34 % modtog både ORS og zink (28). Dette blev opnået gennem årtiers investeringer fra regeringen, icddr,b, de internationale udviklingsorganisationer, BRAC og andre nøgleinteressenter (29, 30). Denne bestræbelse omfattede det storstilede Scaling Up Zinc for Young Children (SUZY)-projekt, som blev påbegyndt i 2003 og omfattede partnerskaber med regeringen, ikke-statslige organisationer (NGO'er), den private sektor for at forbedre udlevering af udbydere, efterspørgsel fra omsorgspersoner og tilgængelighed af optimale, overkommelige produkter (26, 31).

Men kombinerede data indsamlet fra fem RCT'er (n = 3156) observerede, at zink signifikant øgede chancen for opkastning sammenlignet med kontrolmidlet (RR1,2, 95 % CI 1,05-1,4)(32). På grund af den stærke metalliske smag er zinkprodukter mindre velsmagende for børn, selv efter brug af maskeringssmag som anbefalet af WHO. Flere virksomheder har formuleret produktet, siden WHO-anbefalingerne kom, men der er stadig forbigående bivirkninger som opkastning og opstød (33-36). Trods omhyggelig rådgivning til plejepersonalet er den forventede overholdelsesrate til 10 dages regime med zinktilskud endnu ikke nået (33, 35, 37, 38).

Et klinisk forsøg med ny formulering zinksulfat til brug ved akut diarré vil blive udført for at opnå en god adhærensrate. Nyt improviseret zinkpræparat vil være velsmagende, mere dispergerbart og derved acceptabelt for små børn med diarré.

Undersøgelsesdesign: Prospektiv, åben label, interventionsundersøgelse

Undersøgelsessted: Undersøgelsen vil blive udført på Dhaka Hospital i International Center for Diarrheal Disease Research, Bangladesh (icddr,b).

Undersøgelsespopulation:

Stratum-I: 3 måneder -

Prøvestørrelse:

Prøvestørrelsen estimeres under hensyntagen til de primære udfaldsvariable:

For en komponent af det primære mål har vi overvejet undersøgelsesrapporten udført af Khan et al (34), hvor de fandt forekomst af opkastning eller opstød hos 22 % af de tilmeldte børn. Vi antager, at forekomsten af ​​opkastning eller opstød ved modtagelse af den improviserede zinkformel ikke ville være større end 10 % af tilfældene i denne undersøgelse, og der vil således være behov for i alt 300 børn, der ville kunne rumme op til 19 % nedslidning. Prøvestørrelsen beregnes ved hjælp af formlen [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2

Hvor:

P = (p1+p2)/2 p1 = 22 % forekomst af opkastning eller regurgitation ifølge undersøgelsesrapport udført af Khan et al. p2 = 10 % forekomst af opkastning eller regurgitation med den improviserede zinkformel, som vi antager Zα = 5 % signifikans niveau Zβ = (1-β) = 80 % effekt p = [pl (22 %) + p2 (10 % )]/2 = 16 %; q = 100% -16% = 84%; Zα = 1,96 og Zβ = 1,64 Prøvestørrelse estimeres yderligere for den anden komponent af det primære mål, dvs. I alt 350 børn vil blive indskrevet (175 patienter fra 3 måneder til under 18 måneders aldersgruppe og 175 børn fra 18 måneder til 59 måneders aldersgruppe). For at identificere en ± 7,5 % minimal forskel i acceptabilitet mellem børn over og under 18 måneder med en forventet 70 % acceptabilitet (p), indstilles konfidensniveauet til 95 % (z = 1,96) ved hjælp af formlen: pqz2/d2 den estimerede stikprøvestørrelsen er 175 børn pr. gruppe, hvilket tillader 18 % frafald.

Intervention:

Undersøgelsesprodukt: Zinksulfat [zinkdispergerbar tablet, 20 mg; (Elemental zink 20 mg som zinksulfatmonohydrat/tablet)]

Dosering:

Halvdelen af ​​tabletten (10 mg) til børn på 3 til 6 måneder og 20 mg dagligt til børn på >6 til 59 måneder. Tabletten opløses i en teskefuld rent vand eller modermælk og indgives en gang dagligt i 10 dage.

Emballage og mærkning: Undersøgelsesproduktet udleveres i en blisterpakning indeholdende 10 tabletter.

Plejepersonalet vil bringe blisterpakningerne (selvom alle tabletter er brugt) på dag 11 (efter tilmelding) til et opfølgende besøg på ambulatoriet (OPD) på Dhaka Hospitalet i icddr,b, og de vil blive evalueret mht. overholdelse af det leverede lægemiddelindtag under opfølgningsbesøget. Undersøgelsesundersøger vil opdatere ansvarlighedsregistreringer for undersøgelsesproduktet i henhold til ICH E6, GCP-retningslinjen. Hvis omsorgspersonen ikke kunne have det opfølgende besøg på hospitalet, vil undersøgelsespersonalet besøge børnenes hus efter 12 dages tilmelding. Undersøgelsesprodukt vil ikke blive leveret til nogen tredjepart.

Referencer:

1. Seiler HG, Sigel H, Sigel A. Håndbog om toksicitet af uorganiske forbindelser. 1988.
2. Vallee BL, Auld DS. Zinkkoordination, funktion og struktur af zinkenzymer og andre proteiner. Biokemi. 1990;29(24):5647-59.
3. Vallee BL, Auld DS. Korte og lange spacersekvenser og andre strukturelle træk ved zinkbindingssteder i zinkenzymer. FEBS bogstaver. 1989;257(1):138-40.
4. Vallee BL, Auld DS. Active-site zink ligander og aktiveret H2O af zink enzymer. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1990;87(1):220-4.
5. Mills CF. Zink i human biologi: Springer Science & Business Media; 2013.
6. Organisation WH. Sporelementer i menneskelig ernæring og sundhed. 1996.
7. McCall KA, Huang C-c, Fierke CA. Funktion og mekanisme af zinkmetalloenzymer. Journal of Nutrition. 2000;130(5):1437S-46S.
8. Prasad AS. Zinkmangel hos mennesker. Fremskridt inden for klinisk og biologisk forskning. 1983;129:1-33.
9. Walker CF, Ezzati M, Black R. Global og regional børnedødelighed og sygdomsbyrde, der kan tilskrives zinkmangel. Europæisk tidsskrift for klinisk ernæring. 2009;63(5):591.
10. UNICEF. Diarré er fortsat en førende dræber blandt små børn, på trods af tilgængeligheden af ​​en simpel behandlingsløsning. UNICEF-data: Overvågning af børns og kvinders situation. 2016. 2018.
11. Organisation WH. Klinisk behandling af akut diarré: WHO. Genève: Verdenssundhedsorganisationen, 2004.
12. LAZZERINI M, GRÅ D. Oral zink til behandling af diarré hos børn. Kommentar. Internationalt tidsskrift for epidemiologi. 2008;37(5):938-40.
13. Bhutta Z, Black RE, Brown K, Gardner JM, Gore S, Hidayat A, et al. Forebyggelse af diarré og lungebetændelse ved zinktilskud hos børn i udviklingslande: samlet analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Tidsskriftet for pædiatri. 1999;135(6):689-97.
14. Baqui AH, Black RE, El Arifeen S, Yunus M, Chakraborty J, Ahmed S, et al. Effekt af zinktilskud startede under diarré på morbiditet og dødelighed hos bangladeshiske børn: randomiseret forsøg i lokalsamfundet. Bmj. 2002;325(7372):1059.
15. Strand TA, Chandyo RK, Bahl R, Sharma PR, Adhikari RK, Bhandari N, et al. Effektivitet og virkning af zink til behandling af akut diarré hos små børn. PÆDIATRI-SPRINGFIELD-. 2002;109(5):898-903.
16. Gruppe ICZEfD. Zinktilskud ved akut diarré er acceptabelt, forstyrrer ikke oral rehydrering og reducerer brugen af ​​anden medicin: et randomiseret forsøg i fem lande. Tidsskrift for pædiatrisk gastroenterologi og ernæring. 2006;42(3):300-5.
17. UNICEF Wa. WHO/UNICEF fælles erklæring: Klinisk behandling af akut diarré, WHO, Genève, 2004 2004. Tilgængelig fra: http://www.unicef.org/publications/files/ENAcute_Diarrhoea_reprint.pdf.
18. Hoque KM, Rajendran VM, Binder HJ. Zink hæmmer cAMP-stimuleret Cl-sekretion via basolateral K-kanalblokade i rotte-ileum. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 2005;288(5):G956-G63.
19. Hoque KM, Binder HJ. Zink til behandling af akut diarré: nuværende status og vurdering. Gastroenterologi. 2006;130(7):2201-5.
20. Canani RB, Cirillo P, Buccigrossi V, Ruotolo S, Passariello A, De Luca P, et al. Zink hæmmer koleratoksin-induceret, men ikke Escherichia coli varmestabil enterotoksin-induceret, ionsekretion i humane enterocytter. Tidsskriftet for infektionssygdomme. 2005;191(7):1072-7.
21. Organisation WH, UNICEF. Implementering af de nye anbefalinger om klinisk behandling af diarré: retningslinjer for politiske beslutningstagere og programledere. 2006.
22. Krebs N, Westcott J, Huffer J, Miller L, redaktører. Absorption af eksogent zink (Zn) og sekretion af endogent Zn i den menneskelige tyndtarm. FASEB JOURNAL; 1998: FEDERATION AMER SOC EXP BIOL 9650 ROCKVILLE PIKE, BETHESDA, MD 20814-3998 USA.
23. Krebs NF. Oversigt over zinkabsorption og udskillelse i den humane mave-tarmkanal. Journal of Nutrition. 2000;130(5):1374S-7S.
24. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR. WHO-modelformular 2008: Verdenssundhedsorganisationen; 2009.
25. Jones G, Steketee RW, Black RE, Bhutta ZA, Morris SS, Group BCSS. Hvor mange børnedødsfald kan vi forhindre i år? Lancetten. 2003;362(9377):65-71.
26. Larson CP, Saha UR, Nazrul H. Effektovervågning af den nationale opskalering af zinkbehandling for diarré hos børn i Bangladesh: gentagne økologiske undersøgelser. PLoS medicin. 2009;6(11):e1000175.
27. Unger CC, Salam SS, Sarker MSA, Black R, Cravioto A, El Arifeen S. Behandling af diarrésygdom hos børn under fem år: det globale billede. Arkiv for sygdom i barndommen. 2014;99(3):273-8.
28. Calverton M. National Institute of Population Research and Training (NIPORT). Mitra og Associate og ORC Macro. 2005.
29. Chowdhury AMR, Karim F, Sarkar S, Cash RA, Bhuiya A. Status for ORT i Bangladesh: hvor bredt bruges det? Sundhedspolitik og -planlægning. 1997;12(1):58-66.
30. Mosites E, Hackleman R, Weum K, Pintye J, Manhart J, Hawes SE. Bangladesh ORS casestudie. Seattle, WA: Bill & Melinda Gates Foundation og University of Washington Global Health START-program. 2012.
31. Larson CP, Koehlmoos TP, Sack DA, Team SUoZfYCP. Opskalering af zinkbehandling af barndomsdiarré i Bangladesh: teoretiske og praktiske overvejelser, der styrer SUZY-projektet. Sundhedspolitik og planlægning. 2011;27(2):102-14.
32. Patro B, Golicki D, Szajewska H. Meta-analyse: zinktilskud til akut gastroenteritis hos børn. Fødevarefarmakologi og -terapi. 2008;28(6):713-23.
33. Ahmed S, Nasrin D, Ferdous F, Farzana FD, Kaur G, Chisti MJ, et al. Acceptabilitet og overholdelse af et 10-dages regime med zinkbehandling ved diarré i landdistrikterne i Bangladesh. Fødevare- og ernæringsvidenskab. 2013;4(04):357.
34. Khan AM, Larson CP, Faruque AS, Saha UR, Hoque AB, Alam NU, et al. Introduktion af rutinemæssig zinkbehandling til børn med diarré: evaluering af sikkerhed. J Sundhed Popul Nutr. 2007;25(2):127-33.
35. Nasrin D, Larson CP, Sultana S, Khan TU. Acceptabilitet af og vedhæftning til dispergerbar zinktablet ved behandling af akut diarré hos børn. J Sundhed Popul Nutr. 2005;23(3):215-21.
36. Larson CP, Hoque AB, Larson CP, Khan AM, Saha UR. Påbegyndelse af zinkbehandling for akut diarré i barndommen og risiko for opkastning eller regurgitation: et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg. J Sundhed Popul Nutr. 2005;23(4):311-9.
37. Lamberti LM, Walker CLF, Taneja S, Mazumder S, Black RE. Overholdelse af retningslinjer for zinktilskud til behandling af diarré blandt børn under fem år i Uttar Pradesh, Indien. Tidsskrift for global sundhed. 2015;5(2).
38. Valekar SS, Fernandez K, Chawla P, Pandve H. Overholdelse af zinktilskud fra omsorgspersoner til børn, der lider af diarré. Indian Journal of Community Health. 2014;26(Supp 2):137-41.
39. Alam NH, Ashraf H. Behandling af infektiøs diarré hos børn. Pædiatriske lægemidler. 2003;5(3):151-65.
40. Patel A, Mamtani M, Dibley MJ, Badhoniya N, Kulkarni H. Terapeutisk værdi af zinktilskud ved akut og vedvarende diarré: en systematisk gennemgang. PLoS One. 2010;5(4):e10386.
41. Lukacik M, Thomas RL, Aranda JV. En meta-analyse af virkningerne af oral zink i behandlingen af ​​akut og vedvarende diarré. Pædiatri. 2008;121(2):326-36.
42. Terapeutiske virkninger af oral zink ved akut og vedvarende diarré hos børn i udviklingslande: samlet analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Det amerikanske tidsskrift for klinisk ernæring. 2000;72(6):1516-22.
43. Haider BA, Bhutta ZA. Effekten af ​​terapeutisk zinktilskud blandt små børn med udvalgte infektioner: en gennemgang af beviserne. Mad og ernæring bulletin. 2009;30(1_suppl1):S41-S59.