Accettabilità del solfato di zinco

Sfondo:

Lo zinco è una metalloproteina. Le due importanti funzioni dello zinco sono: in primo luogo, a differenza di altri metalli, lo zinco è praticamente non tossico (1). I meccanismi omeostatici che ne regolano l'ingresso, l'allocazione e l'escrezione dalle cellule e dai tessuti sono così ben organizzati che non è noto alcun disturbo associato al suo eccessivo accumulo, a differenza di ferro, rame, mercurio e altri metalli. In secondo luogo, le sue proprietà fisiche e chimiche, inclusa la sua relazione generalmente stabile con le macromolecole e la sua flessibilità di coordinamento, lo rendono estremamente adattabile nel soddisfare le esigenze di proteine ​​ed enzimi che svolgono diverse funzioni biologiche (2-4). Lo zinco è uno degli ioni metallici più comuni distribuiti ampiamente nel citoplasma, nonché elementi costitutivi di strutture simili alla cheratina e organelli intracellulari come i cromosomi (5). L'importanza dello zinco come oligoelemento essenziale è ben consolidata per il suo ruolo sulla crescita e lo sviluppo, la protezione contro i danni dei radicali liberi, le funzioni endocrine, riproduttive e cognitive(6). A livello globale, la carenza di zinco è associata rispettivamente al 16% delle infezioni del tratto respiratorio inferiore e al 10% delle malattie diarroiche con frazioni attribuibili più elevate nelle sottoregioni(7). La grave carenza di zinco è un'entità rara, mentre la carenza di zinco da lieve a moderata è abbastanza evidente soprattutto nei bambini che vivono in povertà ed è associata a circa 453.000 decessi ogni anno (8, 9). Allo stesso tempo, la diarrea è la seconda causa prevalente di decessi sotto i cinque anni ed è responsabile di 800.000 decessi ogni anno (10). Una meta-analisi di 12 studi ha osservato l'impatto degli integratori di zinco sulla gestione della diarrea acuta, 11 studi hanno mostrato una riduzione della durata dell'episodio diarroico. In otto di questi hanno riferito che la riduzione dell'episodio diarroico era statisticamente significativa. Cinque di questi studi hanno anche scoperto che gli integratori di zinco riducono la produzione e la frequenza delle feci. I dati hanno rivelato che l'integrazione di zinco ha avuto un effetto significativo sul decorso clinico della diarrea acuta, riducendone la durata e la gravità (11). Un'altra meta-analisi di 18 studi con 6165 partecipanti arruolati ha osservato che nella diarrea acuta, lo zinco ha ridotto la durata della diarrea (MD -- 12,27 ore, 95% CI da -23,02 a -1,52 ore; 2741 bambini, nove studi) e una quantità ridotta di diarrea al terzo giorno (RR 0,69, 95% CI da 0,59 a 0,81; 1073 bambini, due prove), al quinto giorno (RR 0,55, 95% CI da 0,32 a 0,95; 346 bambini, due prove) e al settimo giorno (RR 0,71, IC 95% da 0,52 a 0,98; 4087 bambini, sette prove). Lo zinco ha anche ridotto il periodo di diarrea persistente (MD -15,84 ore, IC 95% da -25,43 a -6,24 ore; 529 bambini, cinque prove). In pochi studi è stata segnalata la gravità, ma i risultati non sono stati coerenti (12).

L'integrazione di zinco può ridurre in modo significativo la gravità e la durata della diarrea, nonché prevenire future incidenze e ridurre l'uso di altri farmaci nella diarrea (13-16). Diversi studi hanno valutato l'effetto dell'integrazione di zinco sulla diarrea e hanno riscontrato un impatto preventivo e duraturo. Questi hanno dimostrato che da 10 mg a 20 mg di zinco al giorno, per 10-14 giorni, hanno ridotto il numero di episodi diarroici in 2-3 mesi dopo l'integrazione (12). Per questo motivo l'OMS, l'UNICEF, l'USAID e gli esperti di tutto il mondo hanno raccomandato congiuntamente l'integrazione di zinco (10 mg per i bambini di età inferiore a 6 mesi e 20 mg tra i 6 e i 59 mesi) combinata con ORS a osmolarità ridotta per la gestione clinica della diarrea acuta (17).

L'effetto fisiologico dello zinco sul trasporto ionico intestinale non è stato ancora completamente stabilito. In studi in vitro con ileo di ratto è stato recentemente stabilito che lo zinco inibisce la secrezione di fluido cloruro-dipendente indotta da cAMP inibendo i canali basolaterali del potassio (K). Questo studio ha anche osservato la specificità dei canali K attivati ​​dallo Zn rispetto al cAMP, poiché lo zinco non ha bloccato i canali del potassio mediati dal calcio (Ca). Poiché questo studio non è stato condotto su animali con carenza di Zn, fornisce il supporto che Zn è probabilmente efficace in assenza di carenza di Zn (18, 19). Lo zinco migliora anche l'assorbimento di acqua ed elettroliti, migliora la rigenerazione dell'epitelio intestinale, aumenta i livelli degli enzimi dell'orletto a spazzola e migliora la risposta immunitaria, consentendo una migliore eliminazione dei patogeni. Un altro rapporto ha recentemente dimostrato che lo zinco inibisce il colera indotto dalla tossina, ma non l'Escherichia coli termostabile, indotta dall'enterotossina, la secrezione di ioni nelle cellule Caco-2 in coltura (20). In questo modo lo zinco svolge un ruolo importante nel modulare la resistenza dell'ospite agli agenti infettivi e diminuisce il rischio, la gravità e la durata delle malattie diarroiche. Svolge anche un ruolo importante nei metallo-enzimi, nei poliribosomi, nella membrana cellulare e nella funzione cellulare, dando la convinzione che svolga un ruolo centrale nella crescita cellulare e nella funzione del sistema immunitario (21).

Il sito principale di assorbimento dello zinco esogeno nell'uomo è nell'intestino tenue prossimale, sia nel duodeno distale che nel digiuno prossimale ((22). I fattori noti per controllare l'assorbimento includono la quantità di zinco presente nel lume intestinale, la presenza di promotori dietetici (ad es. latte umano, proteine ​​animali) o inibitori (ad es. assunzione di zinco e stati fisiologici (23).

Dopo l'assorbimento, lo zinco si lega alla proteina metallotioneina nell'intestino. Lo zinco è ampiamente distribuito in tutto il corpo. È immagazzinato principalmente nei globuli rossi, nei globuli bianchi, nei muscoli, nelle ossa, nella pelle, nei reni, nel fegato, nel pancreas, nella retina e nella prostata. L'entità del legame dello zinco è del 60-70% all'albumina plasmatica, del 30-40% alle alfa 2 macroglobuline o del trasferimento e dell'1% agli aminoacidi come l'istidina e la cisteina. Il picco di concentrazione plasmatica di zinco si verifica in circa due ore. I processi di secrezione e riassorbimento o escrezione dello zinco endogeno intestinale non sono stati ben caratterizzati nell'uomo. Esistono diverse fonti potenziali di zinco endogeno: secrezioni pancreatiche e biliari, secrezioni gastroduodenali, flusso transepiteliale dagli enterociti o altri tipi di cellule intestinali e desquamazione delle cellule della mucosa.(23) Solfato di zinco, acetato e gluconato sono tutte formulazioni di sale di zinco accettabili, di cui il solfato di zinco è a basso costo, efficace, sicuro e quindi ottimale per il programma nazionale. Le compresse di solfato di zinco possono essere disperse nel latte materno, in soluzioni per la reidratazione orale o in acqua su un cucchiaino. Sul mercato è disponibile anche una compressa dispersibile di solfato di zinco, contenente 20 mg di zinco elementare. Sono disponibili anche compresse pediatriche di solfato di zinco (24). È stato anticipato che il successo dell'aumento graduale dell'integrazione di zinco per la diarrea infantile potrebbe potenzialmente salvare 400.000 morti sotto i cinque anni all'anno (25). Il progetto Scaling Up of Zinc for Young Children (SUZY) è stato istituito nel 2003 con l'obiettivo di impostare il Bangladesh sulla strada per coprire tutti i bambini sotto i cinque anni con l'integrazione di zinco in qualsiasi episodio di malattia diarroica. Nel dicembre 2006 è stata lanciata una campagna nazionale sui mass media per promuovere una formulazione di zinco in compresse dispersibili, "Baby Zinc", per la gestione della diarrea infantile. Tutti i messaggi dei media collegavano il trattamento con zinco all'uso continuato di sali di reidratazione orale (ORS)(26). Tuttavia, nel 2012, la copertura dello zinco era inferiore al 5% a livello globale, anche se in alcuni paesi come il Bangladesh, la copertura raggiungeva il 41% (27). Secondo l'OMS, il Bangladesh è stato l'unico paese a raggiungere alti tassi di trattamento a livello nazionale: nel 2014 quasi l'80% dei bambini con diarrea ha ricevuto ORS e il 34% ha ricevuto sia ORS che zinco (28). Ciò è stato ottenuto attraverso decenni di investimenti da parte del governo, icddr, b, organizzazioni internazionali per lo sviluppo, BRAC e altri soggetti chiave (29, 30). Questo impegno includeva il progetto SUZY (Scaling Up Zinc for Young Children) su larga scala, avviato nel 2003, che comprendeva partenariati con il governo, le organizzazioni non governative (ONG), il settore privato per migliorare l'erogazione dei fornitori, la domanda degli operatori sanitari e la disponibilità di prodotti ottimali e convenienti (26, 31).

Ma i dati combinati raccolti da cinque RCT (n = 3156) hanno osservato che lo zinco aumenta significativamente la possibilità di vomito rispetto all'agente di controllo (RR1.2, 95% CI 1.05-1.4)(32). A causa del forte gusto metallico, i prodotti di zinco sono meno appetibili per i bambini anche dopo aver utilizzato aromi di mascheramento come raccomandato dall'OMS. Diverse aziende hanno formulato il prodotto da quando sono arrivate le raccomandazioni dell'OMS, ma rimangono ancora evidenti effetti collaterali transitori come vomito e rigurgito (33-36). Nonostante un'attenta consulenza agli operatori sanitari, il tasso di adesione previsto al regime di 10 giorni di integrazione di zinco deve ancora essere raggiunto (33, 35, 37, 38).

Verrà condotto uno studio clinico con una nuova formulazione di solfato di zinco per l'uso in malattie diarroiche acute per ottenere un buon tasso di aderenza. La nuova preparazione improvvisata di Zinco sarà appetibile, più disperdibile e quindi accettabile per i bambini con diarrea.

Disegno dello studio: studio prospettico, in aperto, interventistico

Sito dello studio: lo studio sarà condotto presso l'ospedale di Dhaka dell'International Center for Diarrheal Disease Research, Bangladesh (icddr, b).

Popolazione studiata:

Stratum- I : 3 mesi -

Misura di prova:

La dimensione del campione è stimata considerando le variabili di esito primarie:

Per una componente dell'obiettivo primario abbiamo considerato lo studio-report fatto da Khan et al (34), dove hanno riscontrato un'incidenza di vomito o rigurgito nel 22% dei bambini arruolati. Partiamo dal presupposto che l'incidenza di vomito o rigurgito dopo aver ricevuto la formula di zinco improvvisata non sarebbe superiore al 10% dei casi in questo studio, quindi saranno necessari un totale di 300 bambini che possano sopportare fino al 19% di attrito. La dimensione del campione viene calcolata utilizzando la formula [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2

Dove:

P = (p1+p2)/2 p1 = 22% di incidenza di vomito o rigurgito secondo il rapporto di studio fatto da Khan et al p2 = 10% di incidenza di vomito o rigurgito con la formula dello zinco improvvisata che stiamo assumendo Zα = 5% di significato livello Zβ = (1 -β) = 80% potenza p = [p1 (22%) + p2 (10% )]/2 = 16%; q = 100% -16% = 84%; Zα = 1,96 e Zβ = 1,64 La dimensione del campione è ulteriormente stimata per l'altro componente dell'obiettivo primario, ovvero l'aderenza. Verranno arruolati in totale 350 bambini (175 pazienti da 3 mesi a meno di 18 mesi di età e 175 bambini da 18 mesi a 59 mesi di età). Identificare una differenza minima di ± 7,5% nell'accettabilità tra bambini di età superiore e inferiore a 18 mesi con un'accettabilità prevista del 70% (p), impostando il livello di confidenza al 95% (z = 1,96) utilizzando la formula: pqz2/ d2 il valore stimato la dimensione del campione è di 175 bambini per gruppo, consentendo il 18% di abbandono.

Intervento:

Prodotto sperimentale: solfato di zinco [compressa dispersibile di zinco, 20 mg; (Zinco elementare 20 mg come solfato di zinco monoidrato/compressa)]

Dosaggio:

Metà compressa (10 mg) per bambini da 3 a 6 mesi e 20 mg al giorno per bambini da > 6 a 59 mesi. La compressa verrà sciolta in un cucchiaino di acqua sicura o latte materno e somministrata una volta al giorno per 10 giorni.

Imballaggio ed etichettatura: Il prodotto sperimentale verrà dispensato in un blister contenente 10 compresse.

Gli operatori sanitari porteranno i blister (anche se vengono utilizzate tutte le compresse) il giorno 11 (dopo l'arruolamento) per una visita di follow-up al reparto ambulatoriale (OPD) dell'ospedale di Dhaka di icddr,b, e saranno valutati circa il aderenza con l'assunzione del farmaco fornito durante la visita di follow-up. Lo sperimentatore dello studio aggiornerà i record di responsabilità del prodotto sperimentale secondo ICH E6, linee guida GCP. Se il caregiver non è riuscito a sottoporsi alla visita di follow-up in ospedale, il personale dello studio visiterà la casa dei bambini dopo 12 giorni dall'arruolamento. Il prodotto sperimentale non sarà fornito a terzi.

Riferimenti:

1. Seiler HG, Sigel H, Sigel A. Manuale sulla tossicità dei composti inorganici. 1988.
2. Vallee BL, Auld DS. Coordinazione, funzione e struttura dello zinco degli enzimi dello zinco e di altre proteine. Biochimica. 1990;29(24):5647-59.
3. Vallee BL, Auld DS. Sequenze di spaziatori brevi e lunghi e altre caratteristiche strutturali dei siti di legame dello zinco negli enzimi di zinco. lettere FEBS. 1989;257(1):138-40.
4. Vallee BL, Auld DS. Ligandi di zinco in sito attivo e H2O attivato di enzimi di zinco. Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze. 1990;87(1):220-4.
5. Mulini CF. Zinco nella biologia umana: Springer Science & Business Media; 2013.
6. Organizzazione WH. Oligoelementi nella nutrizione e salute umana. 1996.
7. McCall KA, Huang C-c, Fierke CA. Funzione e meccanismo dei metalloenzimi dello zinco. Il giornale della nutrizione. 2000;130(5):1437S-46S.
8. Prasad AS. Carenza di zinco nei soggetti umani. Progressi nella ricerca clinica e biologica. 1983;129:1-33.
9. Walker CF, Ezzati M, Black R. Mortalità infantile globale e regionale e carico di malattia attribuibile alla carenza di zinco. Rivista europea di nutrizione clinica. 2009;63(5):591.
10. UNICEF. La diarrea rimane una delle principali cause di morte dei bambini piccoli, nonostante la disponibilità di una semplice soluzione terapeutica. Dati UNICEF: monitoraggio della situazione dei bambini e delle donne. 2016. 2018.
11. Organizzazione WH. Gestione clinica della diarrea acuta: OMS. Ginevra: Organizzazione mondiale della sanità, 2004.
12. LAZZERINI M, GREY D. Zinco orale per il trattamento della diarrea nei bambini. Commento. Rivista internazionale di epidemiologia. 2008;37(5):938-40.
13. Bhutta Z, Black RE, Brown K, Gardner JM, Gore S, Hidayat A, et al. Prevenzione della diarrea e della polmonite mediante integrazione di zinco nei bambini nei paesi in via di sviluppo: analisi aggregata di studi controllati randomizzati. Il giornale di pediatria. 1999;135(6):689-97.
14. Baqui AH, Black RE, El Arifeen S, Yunus M, Chakraborty J, Ahmed S, et al. Effetto della supplementazione di zinco iniziata durante la diarrea su morbilità e mortalità nei bambini del Bangladesh: studio randomizzato comunitario. Bmj. 2002;325(7372):1059.
15. Strand TA, Chandyo RK, Bahl R, Sharma PR, Adhikari RK, Bhandari N, et al. Efficacia ed efficacia dello zinco per il trattamento della diarrea acuta nei bambini piccoli. PEDIATRIA-SPRINGFIELD-. 2002;109(5):898-903.
16. Gruppo ICZEfD. L'integrazione di zinco nella diarrea acuta è accettabile, non interferisce con la reidratazione orale e riduce l'uso di altri farmaci: uno studio randomizzato in cinque paesi. Rivista di gastroenterologia e nutrizione pediatrica. 2006;42(3):300-5.
17. UNICEF Wa. Dichiarazione congiunta OMS/UNICEF: Gestione clinica della diarrea acuta, OMS, Ginevra, 2004 2004. Disponibile da: http://www.unicef.org/publications/files/ENAcute_Diarrhoea_reprint.pdf.
18. Hoque KM, Rajendran VM, Binder HJ. Lo zinco inibisce la secrezione di Cl stimolata da cAMP tramite il blocco del canale K basolaterale nell'ileo di ratto. American Journal of Physiology-Fisiologia gastrointestinale e del fegato. 2005;288(5):G956-G63.
19. Hoque KM, Raccoglitore HJ. Zinco nel trattamento della diarrea acuta: stato attuale e valutazione. Gastroenterologia. 2006;130(7):2201-5.
20. Canani RB, Cirillo P, Buccigrossi V, Ruotolo S, Passariello A, De Luca P, et al. Lo zinco inibisce la secrezione di ioni indotta dalla tossina del colera, ma non quella indotta dall'enterotossina termostabile di Escherichia coli, negli enterociti umani. Il giornale delle malattie infettive. 2005;191(7):1072-7.
21. Organizzazione WH, UNICEF. Attuare le nuove raccomandazioni sulla gestione clinica della diarrea: linee guida per responsabili politici e responsabili dei programmi. 2006.
22. Krebs N, Westcott J, Huffer J, Miller L, editori. Assorbimento di zinco esogeno (Zn) e secrezione di Zn endogeno nell'intestino tenue umano. GIORNALE FASEB; 1998: FEDERAZIONE AMER SOC EXP BIOL 9650 ROCKVILLE PIKE, BETHESDA, MD 20814-3998 USA.
23. KrebsNF. Panoramica dell'assorbimento e dell'escrezione di zinco nel tratto gastrointestinale umano. Il giornale della nutrizione. 2000;130(5):1374S-7S.
24. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR. Formulario modello OMS 2008: Organizzazione mondiale della sanità; 2009.
25. Jones G, Steketee RW, Black RE, Bhutta ZA, Morris SS, Gruppo BCSS. Quante morti infantili possiamo evitare quest'anno? La lancetta. 2003;362(9377):65-71.
26. Larson CP, Saha UR, Nazrul H. Monitoraggio dell'impatto del potenziamento nazionale del trattamento con zinco per la diarrea infantile in Bangladesh: ripetute indagini ecologiche. Medicina PLoS. 2009;6(11):e1000175.
27. Unger CC, Salam SS, Sarker MSA, Black R, Cravioto A, El Arifeen S. Trattamento della malattia diarroica nei bambini sotto i cinque anni: il quadro globale. Archivi di malattia nell'infanzia. 2014;99(3):273-8.
28. Calverton M. Istituto nazionale di ricerca e formazione sulla popolazione (NIPORT). Mitra and Associate e ORC Macro. 2005.
29. Chowdhury AMR, Karim F, Sarkar S, Cash RA, Bhuiya A. Lo stato di ORT in Bangladesh: quanto è ampiamente utilizzato? Politica e pianificazione sanitaria. 1997;12(1):58-66.
30. Mosites E, Hackleman R, Weum K, Pintye J, Manhart J, Hawes SE. Caso di studio ORS del Bangladesh. Seattle, WA: Fondazione Bill & Melinda Gates e programma START per la salute globale dell'Università di Washington. 2012.
31. Larson CP, Koehlmoos TP, Sack DA, Team SUoZfYCP. Aumentare il trattamento con zinco della diarrea infantile in Bangladesh: considerazioni teoriche e pratiche che guidano il progetto SUZY. Politica e pianificazione sanitaria. 2011;27(2):102-14.
32. Patro B, Golicki D, Szajewska H. Meta-analisi: supplementazione di zinco per gastroenterite acuta nei bambini. Farmacologia alimentare e terapeutica. 2008;28(6):713-23.
33. Ahmed S, Nasrin D, Ferdous F, Farzana FD, Kaur G, Chisti MJ, et al. Accettabilità e conformità a un regime di 10 giorni di trattamento con zinco nella diarrea nelle zone rurali del Bangladesh. Scienze dell'alimentazione e della nutrizione. 2013;4(04):357.
34. Khan AM, Larson CP, Faruque AS, Saha UR, Hoque AB, Alam NU, et al. Introduzione della terapia di zinco di routine per i bambini con diarrea: valutazione della sicurezza. J Salute Popul Nutr. 2007;25(2):127-33.
35. Nasrin D, Larson CP, Sultana S, Khan TU. Accettabilità e aderenza alla compressa di zinco dispersibile nel trattamento della diarrea infantile acuta. J Salute Popul Nutr. 2005;23(3):215-21.
36. Larson CP, Hoque AB, Larson CP, Khan AM, Saha UR. Inizio del trattamento con zinco per la diarrea infantile acuta e rischio di vomito o rigurgito: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. J Salute Popul Nutr. 2005;23(4):311-9.
37. Lamberti LM, Walker CLF, Taneja S, Mazumder S, Black RE. Adesione alle linee guida sulla supplementazione di zinco per il trattamento della diarrea tra i bambini sotto i cinque anni nell'Uttar Pradesh, in India. Giornale di salute globale. 2015;5(2).
38. Valekar SS, Fernandez K, Chawla P, Pandve H. Conformità alla supplementazione di zinco da parte di operatori sanitari di bambini che soffrono di diarrea. Giornale indiano di salute comunitaria. 2014;26(Sup 2):137-41.
39. Alam NH, Ashraf H. Trattamento della diarrea infettiva nei bambini. Farmaci pediatrici. 2003;5(3):151-65.
40. Patel A, Mamtani M, Dibley MJ, Badhoniya N, Kulkarni H. Valore terapeutico dell'integrazione di zinco nella diarrea acuta e persistente: una revisione sistematica. PLoS One. 2010;5(4):e10386.
41. Lukacik M, Thomas RL, Aranda JV. Una meta-analisi degli effetti dello zinco orale nel trattamento della diarrea acuta e persistente. Pediatria. 2008;121(2):326-36.
42. Effetti terapeutici dello zinco orale nella diarrea acuta e persistente nei bambini nei paesi in via di sviluppo: analisi aggregata di studi controllati randomizzati-. La rivista americana di nutrizione clinica. 2000;72(6):1516-22.
43. Haider BA, Bhutta ZA. L'effetto dell'integrazione terapeutica di zinco tra i bambini piccoli con infezioni selezionate: una revisione delle prove. Bollettino alimentare e nutrizionale. 2009;30(1_suppl1):S41-S59.