Dopuszczalność siarczanu cynku

Tło:

Cynk jest metaloproteiną. Dwie ważne funkcje cynku to: po pierwsze, w przeciwieństwie do innych metali, cynk jest praktycznie nietoksyczny (1). Mechanizmy homeostatyczne, które regulują jego wejście, alokację i wydalanie z komórek i tkanek, są tak dobrze zorganizowane, że nie są znane żadne zaburzenia związane z jego nadmiernym gromadzeniem, w przeciwieństwie do żelaza, miedzi, rtęci i innych metali. Po drugie, jego właściwości fizyczne i chemiczne, w tym ogólnie stabilny związek z makrocząsteczkami i elastyczność koordynacji, sprawiają, że jest on niezwykle elastyczny w zaspokajaniu potrzeb białek i enzymów, które przyjmują różnorodne funkcje biologiczne (2-4). Cynk jest jednym z najpowszechniejszych jonów metali szeroko rozpowszechnionych w cytoplazmie, a także budulcem struktur podobnych do keratyny i organelli wewnątrzkomórkowych, takich jak chromosomy(5). Znaczenie cynku jako niezbędnego pierwiastka śladowego jest dobrze znane ze względu na jego rolę we wzroście i rozwoju, ochronie przed uszkodzeniem przez wolne rodniki, funkcje hormonalne, reprodukcyjne i poznawcze(6). Globalnie niedobór cynku jest związany odpowiednio z 16% infekcji dolnych dróg oddechowych i 10% chorób biegunkowych, z wyższymi frakcjami przypisywanymi w podregionach(7). Poważny niedobór cynku jest rzadkim schorzeniem, podczas gdy łagodny lub umiarkowany niedobór cynku jest dość widoczny głównie u dzieci żyjących w ubóstwie i wiąże się z około 453 000 zgonów każdego roku (8, 9). Jednocześnie biegunka jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów poniżej pięciu osób i odpowiada za 800 000 zgonów rocznie (10). W metaanalizie 12 badań zaobserwowano wpływ suplementacji cynku na leczenie ostrej biegunki, 11 badań wykazało skrócenie czasu trwania epizodu biegunki. W ośmiu z nich stwierdzono, że zmniejszenie liczby epizodów biegunki było statystycznie istotne. Pięć z tych badań wykazało również, że suplementy cynku zmniejszają wydalanie i częstotliwość stolca. Dane wykazały, że suplementacja cynkiem miała istotny wpływ na przebieg kliniczny ostrej biegunki, skracając czas jej trwania oraz zmniejszając nasilenie (11). W innej metaanalizie 18 badań z udziałem 6165 uczestników zaobserwowano, że w przypadku ostrej biegunki cynk skracał czas trwania biegunki (MD — 12,27 godziny, 95% przedział ufności -23,02 do -1,52 godziny; 2741 dzieci, dziewięć badań) oraz zmniejszał ilość biegunki trzeciego dnia (RR 0,69, 95% CI 0,59 do 0,81; 1073 dzieci, dwa badania), piątego dnia (RR 0,55, 95% CI 0,32 do 0,95; 346 dzieci, dwa badania) i siódmego dnia (RR 0,71, 95% CI 0,52 do 0,98; 4087 dzieci, siedem badań). Cynk skrócił również okres uporczywej biegunki (MD -15,84 godziny, 95% CI -25,43 do -6,24 godziny; 529 dzieci, pięć badań). W kilku badaniach odnotowano dotkliwość, ale wyniki nie były spójne (12).

Suplementacja cynku może znacznie zmniejszyć nasilenie i czas trwania biegunki, a także zapobiega przyszłym zachorowaniom i ogranicza stosowanie innych leków w przypadku biegunki (13-16). Kilka badań oceniało wpływ suplementacji cynku na biegunkę i wykazało zapobiegawczy i długotrwały wpływ. Wykazały one, że 10 mg do 20 mg cynku dziennie, przez 10-14 dni, zmniejszyło liczbę epizodów biegunki w ciągu 2-3 miesięcy po suplementacji (12). Z tego powodu WHO, UNICEF, USAID i eksperci na całym świecie wspólnie zalecili suplementację cynku (10 mg dla niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy i 20 mg w wieku od 6 do 59 miesięcy) w połączeniu z obniżoną osmolarnością ORS w klinicznym leczeniu ostrej biegunki (17).

Fizjologiczny wpływ cynku na jelitowy transport jonów nie został jeszcze dokładnie ustalony. Niedawno w badaniach in vitro na jelicie krętym szczura ustalono, że cynk hamuje zależne od chlorków wydzielanie płynów indukowane przez cAMP poprzez hamowanie podstawno-bocznych kanałów potasowych (K). W badaniu tym zaobserwowano również specyficzność Zn wobec kanałów K aktywowanych przez cAMP, ponieważ cynk nie blokował kanałów potasowych, w których pośredniczy wapń (Ca). Ponieważ tego badania nie przeprowadzono na zwierzętach z niedoborem Zn, potwierdza to, że Zn jest prawdopodobnie skuteczny przy braku niedoboru Zn (18, 19). Cynk poprawia również wchłanianie wody i elektrolitów, poprawia regenerację nabłonka jelitowego, zwiększa poziom enzymów rąbka szczoteczkowego oraz wzmacnia odpowiedź immunologiczną, pozwalając na lepsze usuwanie patogenów. W innym raporcie niedawno przedstawiono dowody na to, że cynk hamuje cholerę wywołaną toksynami, ale nie Escherichia coli, termostabilną, indukowaną enterotoksyną, wydzielanie jonów w hodowanych komórkach Caco-2 (20). W ten sposób cynk odgrywa ważną rolę w modulowaniu odporności gospodarza na czynniki zakaźne i zmniejsza ryzyko, nasilenie i czas trwania chorób biegunkowych. Odgrywa również ważną rolę w metaloenzymach, polirybosomach oraz błonie komórkowej i funkcjach komórkowych, dając przekonanie, że odgrywa centralną rolę we wzroście komórkowym i funkcjonowaniu układu odpornościowego (21).

Głównym miejscem wchłaniania egzogennego cynku u człowieka jest bliższa część jelita cienkiego, dystalna część dwunastnicy lub bliższa część jelita czczego ((22). Czynniki, o których wiadomo, że kontrolują wchłanianie, obejmują ilość cynku obecnego w świetle jelita, obecność dietetycznych promotorów (np. spożycie cynku i stany fizjologiczne (23).

Po wchłonięciu cynk wiąże się z metalotioneiną w jelitach. Cynk jest szeroko rozprowadzany po całym organizmie. Jest przechowywany głównie w erytrocytach, białych krwinkach, mięśniach, kościach, skórze, nerkach, wątrobie, trzustce, siatkówce i prostacie. Stopień wiązania cynku wynosi 60-70% z albuminami osocza, 30-40% z makroglobulinami alfa 2 lub przenoszącymi i 1% z aminokwasami, takimi jak histydyna i cysteina. Szczytowe stężenie cynku w osoczu występuje po około dwóch godzinach. Procesy wydzielania i reabsorpcji lub wydalania endogennego cynku jelitowego nie zostały dobrze scharakteryzowane u ludzi. Istnieje kilka potencjalnych źródeł endogennego cynku: wydzieliny trzustkowe i żółciowe, wydzieliny żołądkowo-dwunastnicze, przepływ przeznabłonkowy z enterocytów lub innych typów komórek jelitowych oraz złuszczanie komórek błony śluzowej.(23) Siarczan cynku, octan i glukonian to wszystkie dopuszczalne preparaty soli cynku, z których siarczan cynku jest tani, skuteczny, bezpieczny, a zatem optymalny dla programu krajowego. Tabletki siarczanu cynku można rozpuszczać w mleku matki, w doustnych roztworach nawadniających lub w wodzie na małej łyżce. Na rynku dostępna jest również tabletka do sporządzania zawiesiny siarczanu cynku, zawierająca 20 mg cynku pierwiastkowego. Dostępne są również tabletki z siarczanem cynku dla dzieci(24). Oczekuje się, że pomyślne zwiększenie suplementacji cynku w przypadku biegunki u dzieci może potencjalnie uratować 400 000 zgonów w wieku poniżej piątego roku życia (25). Projekt „Scaling Up of Zinc for Young Children” (SUZY) powstał w 2003 r. w celu skierowania Bangladeszu na ścieżkę objęcia wszystkich dzieci poniżej piątego roku życia suplementacją cynku w każdym epizodzie choroby biegunkowej. W grudniu 2006 r. rozpoczęto ogólnokrajową kampanię w środkach masowego przekazu mającą na celu promocję preparatu cynku w tabletkach do sporządzania zawiesiny „Baby Zinc” do leczenia biegunki u dzieci. Wszystkie komunikaty medialne łączyły leczenie cynkiem z dalszym stosowaniem doustnych soli nawadniających (ORS)(26). Jednak do 2012 r. zasięg cynku wynosił poniżej 5% na całym świecie, chociaż w niektórych krajach, takich jak Bangladesz, zasięg sięgał nawet 41% (27). Według WHO Bangladesz był jedynym krajem, który osiągnął wysokie wskaźniki leczenia w całym kraju: od 2014 roku prawie 80% dzieci z biegunką otrzymało ORS, a 34% otrzymało zarówno ORS, jak i cynk (28). Osiągnięto to dzięki wieloletnim inwestycjom rządu, icddr,b, międzynarodowych organizacji rozwojowych, BRAC i innych kluczowych interesariuszy (29, 30). Przedsięwzięcie to obejmowało szeroko zakrojony projekt „Scaling Up Zinc for Young Children” (SUZY), który został zainicjowany w 2003 r. i obejmował partnerstwa z rządem, organizacjami pozarządowymi (NGO), sektorem prywatnym w celu poprawy zaopatrzenia usługodawców, zapotrzebowania na opiekunów i dostępności optymalnych, przystępnych cenowo produktów (26, 31).

Jednak połączone dane zebrane z pięciu RCT (n = 3156) wykazały, że cynk znacznie zwiększa ryzyko wymiotów w porównaniu ze środkiem kontrolnym (RR1,2, 95% CI 1,05-1,4)(32). Ze względu na silny metaliczny smak produkty cynkowe są mniej smaczne dla dzieci nawet po zastosowaniu aromatów maskujących zgodnie z zaleceniami WHO. Kilka firm sformułowało ten produkt od czasu pojawienia się zaleceń WHO, ale nadal widoczne są przejściowe skutki uboczne, takie jak wymioty i zarzucanie pokarmu (33-36). Pomimo starannego doradzania opiekunom oczekiwany wskaźnik przestrzegania 10-dniowego schematu suplementacji cynku nie został jeszcze osiągnięty (33, 35, 37, 38).

Zostanie przeprowadzone badanie kliniczne z nową postacią siarczanu cynku do stosowania w ostrych chorobach biegunkowych, aby osiągnąć dobry wskaźnik przestrzegania zaleceń. Nowy, improwizowany preparat cynku będzie smaczny, łatwiej się rozpuszcza, a tym samym będzie akceptowalny dla małych dzieci z biegunką.

Projekt badania: Prospektywne, otwarte badanie interwencyjne

Miejsce badania: Badanie zostanie przeprowadzone w szpitalu Dhaka w Międzynarodowym Centrum Badań nad Chorobami Biegunkowymi w Bangladeszu (icddr,b).

Badana populacja:

Warstwa- I : 3 miesiące -

Wielkość próbki:

Wielkość próby szacuje się, biorąc pod uwagę główne zmienne wynikowe:

Jako jeden z elementów głównego celu rozważyliśmy raport z badania sporządzony przez Khan i wsp. (34), w którym stwierdzili występowanie wymiotów lub zwracania pokarmu u 22% włączonych dzieci. Zakładamy, że częstość występowania wymiotów lub zwracania pokarmu po otrzymaniu improwizowanej mieszanki cynkowej nie będzie większa niż 10% przypadków w tym badaniu, a zatem potrzebnych będzie łącznie 300 dzieci, które przystosują się do 19% wyniszczenia. Liczebność próby oblicza się za pomocą wzoru [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2

Gdzie:

P = (p1+p2)/2 p1 = 22% częstości występowania wymiotów lub zarzucania treści pokarmowej zgodnie z raportem z badania przeprowadzonego przez Khana i wsp. poziom Zβ = (1 -β) = 80% mocy p = [p1 (22%) + p2 (10% )]/2 = 16%; q = 100% -16% = 84%; Zα = 1,96 i Zβ = 1,64 Wielkość próby jest dalej szacowana dla drugiego składnika głównego celu, tj. przylegania. W sumie zostanie zapisanych 350 dzieci (175 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do poniżej 18 miesięcy i 175 dzieci w wieku od 18 miesięcy do 59 miesięcy). Aby zidentyfikować ± 7,5% minimalną różnicę w akceptowalności między dziećmi w wieku powyżej i poniżej 18 miesięcy z przewidywaną akceptacją 70% (p), ustalając poziom ufności na 95% (z = 1,96) za pomocą wzoru: pqz2/ d2 oszacowana wielkość próby wynosi 175 dzieci na grupę, co pozwala na 18% rezygnacji.

Interwencja:

Produkt badany: Siarczan cynku [tabletka do sporządzania zawiesiny cynku, 20 mg; (Cynk pierwiastkowy 20 mg jako jednowodny siarczan cynku / tabletka)]

Dawkowanie:

Połowa tabletki (10 mg) dla dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy i 20 mg na dobę dla dzieci w wieku > 6 do 59 miesięcy. Tabletkę należy rozpuścić w łyżeczce bezpiecznej wody lub mleka matki i podawać raz dziennie przez 10 dni.

Pakowanie i oznakowanie: Badany produkt będzie dostępny w blistrze zawierającym 10 tabletek.

Opiekunowie przyniosą blistry (nawet jeśli wszystkie tabletki są zużyte) w dniu 11 (po rejestracji) na wizytę kontrolną w oddziale ambulatoryjnym (OPD) szpitala Dhaka w icddr, b, i zostaną ocenieni pod kątem przestrzeganie podanego leku podczas wizyty kontrolnej. Badacz zaktualizuje zapisy dotyczące odpowiedzialności badanego produktu zgodnie z wytycznymi ICH E6, GCP. Jeśli opiekun nie zgłosił się na wizytę kontrolną w szpitalu, personel badania odwiedzi dom dziecka po 12 dniach od zapisania. Produkt badawczy nie zostanie przekazany osobom trzecim.

Bibliografia:

1. Seiler HG, Sigel H, Sigel A. Podręcznik toksyczności związków nieorganicznych. 1988.
2. Vallee BL, Auld DS. Koordynacja cynku, funkcja i struktura enzymów cynku i innych białek. Biochemia. 1990;29(24):5647-59.
3. Vallee BL, Auld DS. Krótkie i długie sekwencje rozdzielające oraz inne cechy strukturalne miejsc wiązania cynku w enzymach cynkowych. litery FEBS. 1989;257(1):138-40.
4. Vallee BL, Auld DS. Ligandy cynku z miejscem aktywnym i aktywowana H2O enzymów cynku. Obrady Narodowej Akademii Nauk. 1990;87(1):220-4.
5. Mills CF. Cynk w biologii człowieka: Springer Science & Business Media; 2013.
6. Organizacja WH. Pierwiastki śladowe w żywieniu i zdrowiu człowieka. 1996.
7. McCall KA, Huang C-c, Fierke CA. Funkcja i mechanizm metaloenzymów cynku. Dziennik żywienia. 2000;130(5):1437S-46S.
8. Prasad AS. Niedobór cynku u ludzi. Postęp w badaniach klinicznych i biologicznych. 1983;129:1-33.
9. Walker CF, Ezzati M, Black R. Globalna i regionalna śmiertelność dzieci oraz obciążenie chorobami związanymi z niedoborem cynku. Europejskie czasopismo żywienia klinicznego. 2009;63(5):591.
10. UNICEF. Biegunka pozostaje głównym zabójcą małych dzieci, pomimo dostępności prostego rozwiązania leczniczego. Dane UNICEF: Monitorowanie sytuacji dzieci i kobiet. 2016. 2018.
11. Organizacja WH. Leczenie kliniczne ostrej biegunki: WHO. Genewa: Światowa Organizacja Zdrowia, 2004.
12. LAZZERINI M, GREY D. Cynk doustny w leczeniu biegunek u dzieci. Komentarz. Międzynarodowe czasopismo epidemiologiczne. 2008;37(5):938-40.
13. Bhutta Z, Black RE, Brown K, Gardner JM, Gore S, Hidayat A i in. Zapobieganie biegunce i zapaleniu płuc poprzez suplementację cynku u dzieci w krajach rozwijających się: zbiorcza analiza randomizowanych badań kontrolowanych. Dziennik pediatrii. 1999;135(6):689-97.
14. Baqui AH, Black RE, El Arifeen S, Yunus M, Chakraborty J, Ahmed S i in. Wpływ suplementacji cynku rozpoczętej podczas biegunki na zachorowalność i śmiertelność u dzieci z Bangladeszu: randomizowane badanie społeczności. Bmj. 2002;325(7372):1059.
15. Strand TA, Chandyo RK, Bahl R, Sharma PR, Adhikari RK, Bhandari N i in. Skuteczność i skuteczność cynku w leczeniu ostrej biegunki u małych dzieci. PEDIATRIA-SPRINGFIELD-. 2002;109(5):898-903.
16. Grupa ICZEfD. Suplementacja cynku w ostrej biegunce jest dopuszczalna, nie zakłóca doustnego nawodnienia i ogranicza stosowanie innych leków: randomizowane badanie w pięciu krajach. Czasopismo gastroenterologii i żywienia dzieci. 2006;42(3):300-5.
17. UNICEF Wa. Wspólne oświadczenie WHO/UNICEF: Postępowanie kliniczne w ostrej biegunce, WHO, Genewa, 2004 2004. Dostępne pod adresem: http://www.unicef.org/publications/files/ENAcute_Diarrhoea_reprint.pdf.
18. Hoque KM, Rajendran VM, Binder HJ. Cynk hamuje wydzielanie Cl stymulowane przez cAMP poprzez blokadę kanału K w jelicie krętym szczura. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 2005;288(5):G956-G63.
19. Hoque KM, Binder HJ. Cynk w leczeniu ostrych biegunek: aktualny stan i ocena. Gastroenterologia. 2006;130(7):2201-5.
20. Canani RB, Cirillo P, Buccigrossi V, Ruotolo S, Passariello A, De Luca P i in. Cynk hamuje wydzielanie jonów indukowane przez toksynę cholery, ale nie Escherichia coli, indukowane przez termostabilną enterotoksynę, wydzielanie jonów w ludzkich enterocytach. Dziennik chorób zakaźnych. 2005;191(7):1072-7.
21. Organizacja WH, UNICEF. Wdrażanie nowych zaleceń dotyczących postępowania klinicznego w przypadku biegunki: wytyczne dla decydentów i kierowników programów. 2006.
22. Krebs N, Westcott J, Huffer J, Miller L, redaktorzy. Wchłanianie egzogennego cynku (Zn) i wydzielanie endogennego cynku w jelicie cienkim człowieka. DZIENNIK FASEB; 1998: FEDERATION AMER SOC EXP BIOL 9650 ROCKVILLE PIKE, BETHESDA, MD 20814-3998 USA.
23. Krebsa NF. Przegląd wchłaniania i wydalania cynku w przewodzie pokarmowym człowieka. Dziennik żywienia. 2000;130(5):1374S-7S.
24. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR. Modelowy formularz WHO 2008: Światowa Organizacja Zdrowia; 2009.
25. Jones G, Steketee RW, Black RE, Bhutta ZA, Morris SS, Grupa BCSS. Ilu śmierci dzieci możemy zapobiec w tym roku? Nazwa naukowego czasopisma medycznego. 2003;362(9377):65-71.
26. Larson CP, Saha UR, Nazrul H. Monitorowanie wpływu ogólnokrajowego zwiększania skali leczenia cynkiem biegunki dziecięcej w Bangladeszu: powtórne badania ekologiczne. medycyna PLoS. 2009;6(11):e1000175.
27. Unger CC, Salam SS, Sarker MSA, Black R, Cravioto A, El Arifeen S. Leczenie biegunki u dzieci poniżej piątego roku życia: obraz globalny. Archiwa chorób w dzieciństwie. 2014;99(3):273-8.
28. Calverton M. Narodowy Instytut Badań i Szkoleń Ludności (NIPORT). Mitra i współpracownik oraz makro ORC. 2005.
29. Chowdhury AMR, Karim F, Sarkar S, Cash RA, Bhuiya A. Status ORT w Bangladeszu: jak szeroko jest używany? Polityka zdrowotna i planowanie. 1997;12(1):58-66.
30. Mosites E, Hackleman R, Weum K, Pintye J, Manhart J, Hawes SE. Studium przypadku Bangladeszu ORS. Seattle, WA: Fundacja Billa i Melindy Gatesów oraz Globalny Program Zdrowia START Uniwersytetu Waszyngtońskiego. 2012.
31. Larson CP, Koehlmoos TP, Sack DA, Team SUoZfYCP. Zwiększanie skali leczenia biegunki dziecięcej w Bangladeszu: teoretyczne i praktyczne rozważania dotyczące projektu SUZY. Polityka zdrowotna i planowanie. 2011;27(2):102-14.
32. Patro B, Golicki D, Szajewska H. Metaanaliza: suplementacja cynku w ostrym zapaleniu żołądka i jelit u dzieci. Farmakologia i terapia pokarmowa. 2008;28(6):713-23.
33. Ahmed S, Nasrin D, Ferdous F, Farzana FD, Kaur G, Chisti MJ i in. Akceptowalność i zgodność z 10-dniowym schematem leczenia cynkiem w przypadku biegunki na obszarach wiejskich w Bangladeszu. Nauki o żywności i żywieniu. 2013;4(04):357.
34. Khan AM, Larson CP, Faruque AS, Saha UR, Hoque AB, Alam NU i in. Wprowadzenie rutynowej terapii cynkiem u dzieci z biegunką: ocena bezpieczeństwa. J Health Popul Nutr. 2007;25(2):127-33.
35. Nasrin D, Larson CP, Sultana S, Khan TU. Akceptowalność i przestrzeganie rozpuszczalnej tabletki cynkowej w leczeniu ostrej biegunki dziecięcej. J Health Popul Nutr. 2005;23(3):215-21.
36. Larson CP, Hoque AB, Larson CP, Khan AM, Saha UR. Rozpoczęcie leczenia cynkiem ostrej biegunki u dzieci i ryzyka wymiotów lub regurgitacji: randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo. J Health Popul Nutr. 2005;23(4):311-9.
37. Lamberti LM, Walker CLF, Taneja S, Mazumder S, czarny RE. Przestrzeganie wytycznych dotyczących suplementacji cynku w leczeniu biegunki u dzieci poniżej piątego roku życia w Uttar Pradesh w Indiach. Dziennik zdrowia na świecie. 2015;5(2).
38. Valekar SS, Fernandez K, Chawla P, Pandve H. Zgodność suplementacji cynku przez opiekunów dzieci cierpiących na biegunkę. Indian Journal of Community Health. 2014;26(Dodatek 2):137-41.
39. Alam NH, Ashraf H. Leczenie biegunki zakaźnej u dzieci. Leki pediatryczne. 2003;5(3):151-65.
40. Patel A, Mamtani M, Dibley MJ, Badhoniya N, Kulkarni H. Terapeutyczna wartość suplementacji cynku w ostrej i uporczywej biegunce: przegląd systematyczny. PLoS Jeden. 2010;5(4):e10386.
41. Lukacik M, Thomas RL, Aranda JV. Metaanaliza wpływu doustnego cynku w leczeniu ostrej i uporczywej biegunki. Pediatria. 2008;121(2):326-36.
42. Efekty terapeutyczne doustnego cynku w ostrej i uporczywej biegunce u dzieci w krajach rozwijających się: zbiorcza analiza randomizowanych badań kontrolowanych. Amerykański dziennik żywienia klinicznego. 2000;72(6):1516-22.
43. Haider BA, Bhutta ZA. Wpływ terapeutycznej suplementacji cynku wśród małych dzieci z wybranymi infekcjami: przegląd dowodów. Biuletyn Żywności i Żywienia. 2009;30(1_suppl1):S41-S59.