Akzeptanz von Zinksulfat

Hintergrund:

Zink ist ein Metalloprotein. Die beiden wichtigen Funktionen von Zink sind: Erstens ist Zink im Gegensatz zu anderen Metallen praktisch ungiftig (1). Die homöostatischen Mechanismen, die seinen Eintritt, seine Verteilung und seine Ausscheidung aus Zellen und Geweben regulieren, sind so gut organisiert, dass im Gegensatz zu Eisen, Kupfer, Quecksilber und anderen Metallen keine Störungen bekannt sind, die mit seiner übermäßigen Ansammlung verbunden sind. Zweitens machen seine physikalischen und chemischen Eigenschaften, einschließlich seiner allgemein stabilen Beziehung zu Makromolekülen und seiner Koordinationsflexibilität, es extrem anpassungsfähig, um die Bedürfnisse von Proteinen und Enzymen zu erfüllen, die verschiedene biologische Funktionen übernehmen (2-4). Zink ist eines der häufigsten Metallionen, das im Zytoplasma weit verbreitet ist, sowie Bausteine ​​für keratinähnliche Strukturen und intrazelluläre Organellen wie Chromosomen(5). Die Bedeutung von Zink als essentielles Spurenelement ist aufgrund seiner Rolle für Wachstum und Entwicklung, Schutz vor Schäden durch freie Radikale, endokrine, reproduktive und kognitive Funktionen gut bekannt(6). Weltweit wird Zinkmangel mit 16 % der Infektionen der unteren Atemwege und 10 % der Durchfallerkrankungen in Verbindung gebracht, jeweils mit höheren zurechenbaren Anteilen in Teilregionen(7). Ein schwerer Zinkmangel ist eine seltene Erkrankung, während ein leichter bis mittelschwerer Zinkmangel vor allem bei Kindern, die in Armut leben, ziemlich offensichtlich ist und jedes Jahr mit etwa 453.000 Todesfällen in Verbindung gebracht wird(8, 9). Gleichzeitig ist Durchfall die zweithäufigste Ursache für Todesfälle unter fünf Jahren und ist für 800.000 Todesfälle pro Jahr verantwortlich (10). Eine Metaanalyse von 12 Studien beobachtete die Wirkung von Zinkpräparaten auf die Behandlung von akutem Durchfall, 11 Studien zeigten eine Verkürzung der Dauer der Durchfallepisode. Acht von ihnen berichteten, dass die Verringerung der Durchfallepisoden statistisch signifikant war. Fünf dieser Studien fanden auch heraus, dass Nahrungsergänzungsmittel mit Zink die Stuhlmenge und -häufigkeit reduzierten. Die Daten zeigten, dass eine Zinkergänzung einen signifikanten Einfluss auf den klinischen Verlauf von akutem Durchfall hatte, indem sie sowohl die Dauer als auch den Schweregrad verringerte (11). Eine weitere Metaanalyse von 18 Studien mit 6165 eingeschriebenen Teilnehmern beobachtete, dass Zink bei akutem Durchfall die Dauer des Durchfalls verkürzte (MD – 12,27 Stunden, 95 % KI –23,02 bis –1,52 Stunden; 2741 Kinder, neun Studien) und eine reduzierte Menge Durchfall bis Tag drei (RR 0,69, 95 % KI 0,59 bis 0,81; 1073 Kinder, zwei Studien), Tag fünf (RR 0,55, 95 % KI 0,32 bis 0,95; 346 Kinder, zwei Studien) und Tag sieben (RR 0,71, 95 % KI 0,52 bis 0,98; 4087 Kinder, sieben Studien). Zink reduzierte auch die Dauer des anhaltenden Durchfalls (MD -15,84 Stunden, 95 % KI -25,43 bis -6,24 Stunden; 529 Kinder, fünf Studien). In einigen Studien wurde über den Schweregrad berichtet, aber die Ergebnisse waren nicht konsistent (12).

Eine Zinkergänzung kann den Schweregrad und die Dauer von Durchfall signifikant reduzieren sowie zukünftige Vorfälle verhindern und den Einsatz anderer Medikamente bei Durchfall reduzieren (13-16). Mehrere Studien untersuchten die Wirkung einer Zinkergänzung auf Durchfall und stellten eine vorbeugende und lang anhaltende Wirkung fest. Diese zeigten, dass 10 mg bis 20 mg Zink pro Tag für 10 bis 14 Tage die Anzahl der Durchfallepisoden in 2 bis 3 Monaten nach der Supplementierung reduzierten (12). Aus diesem Grund empfahlen WHO, UNICEF, USAID und Experten weltweit gemeinsam eine Zinkergänzung (10 mg für Säuglinge unter 6 Monaten und 20 mg bei 6 bis 59 Monaten) in Kombination mit einer reduzierten Osmolaritäts-ORS für die klinische Behandlung von akutem Durchfall (17).

Die physiologische Wirkung von Zink auf den intestinalen Ionentransport ist noch nicht vollständig geklärt. In In-vitro-Studien mit Rattenileum wurde kürzlich festgestellt, dass Zink die cAMP-induzierte, chloridabhängige Flüssigkeitssekretion hemmt, indem es basolaterale Kalium (K)-Kanäle hemmt. Diese Studie hat auch die Spezifität von Zn für cAMP-aktivierte K-Kanäle beobachtet, da Zink die Calcium (Ca)-vermittelten Kaliumkanäle nicht blockierte. Da diese Studie nicht an Tieren mit Zn-Mangel durchgeführt wurde, unterstützt sie, dass Zn wahrscheinlich ohne Zn-Mangel wirksam ist (18, 19). Zink verbessert auch die Aufnahme von Wasser und Elektrolyten, verbessert die Regeneration des Darmepithels, erhöht den Gehalt an Bürstensaumenzymen und verstärkt die Immunantwort, was eine bessere Beseitigung der Krankheitserreger ermöglicht. Ein weiterer Bericht hat kürzlich Beweise dafür erbracht, dass Zink die Toxin-induzierte Cholera hemmt, aber nicht die hitzestabile, Enterotoxin-induzierte Ionensekretion von Escherichia coli in kultivierten Caco-2-Zellen (20). Auf diese Weise spielt Zink eine wichtige Rolle bei der Modulation der Resistenz des Wirts gegenüber Infektionserregern und verringert das Risiko, die Schwere und die Dauer von Durchfallerkrankungen. Es spielt auch eine wichtige Rolle bei Metalloenzymen, Polyribosomen und der Zellmembran und Zellfunktion, was darauf schließen lässt, dass es eine zentrale Rolle beim Zellwachstum und bei der Funktion des Immunsystems spielt (21).

Der primäre Ort der Absorption von exogenem Zink beim Menschen ist der proximale Dünndarm, entweder das distale Duodenum oder das proximale Jejunum ((22). Zu den Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption kontrollieren, gehören die im Darmlumen vorhandene Zinkmenge, das Vorhandensein von diätetischen Promotoren (z. B. Muttermilch, tierische Proteine) oder Inhibitoren (z. B. Phytat, andere Mineralien), der Zink-"Status", insbesondere in Bezug auf chronisch Zinkaufnahme und physiologische Zustände (23).

Nach der Resorption wird Zink im Darm an das Protein Metallothionein gebunden. Zink ist im ganzen Körper weit verbreitet. Es wird hauptsächlich in RBCs, WBCs, Muskeln, Knochen, Haut, Nieren, Leber, Bauchspeicheldrüse, Netzhaut und Prostata gespeichert. Das Ausmaß der Zinkbindung beträgt 60 - 70 % an Plasmaalbumin, 30 - 40 % an Alpha-2-Makroglobuline oder Transfer und 1 % an Aminosäuren wie Histidin und Cystein. Die maximale Plasmakonzentration von Zink tritt nach ungefähr zwei Stunden auf. Die Prozesse der Sekretion und Reabsorption oder Ausscheidung von endogenem Zink im Darm wurden beim Menschen nicht gut charakterisiert. Es gibt mehrere potenzielle Quellen für endogenes Zink: Pankreas- und Gallensekrete, gastroduodenale Sekrete, transepithelialer Fluss von Enterozyten oder anderen Darmzelltypen und Ablösung von Schleimhautzellen.(23) Zinksulfat, Acetat und Gluconat sind alles akzeptable Zinksalzformulierungen, von denen Zinksulfat kostengünstig, wirksam, sicher und daher optimal für das nationale Programm ist. Zinksulfattabletten können in Muttermilch, in oralen Rehydrationslösungen oder in Wasser auf einem kleinen Löffel aufgelöst werden. Auf dem Markt sind auch dispergierbare Zinksulfattabletten erhältlich, die 20 mg elementares Zink enthalten. Pädiatrische Zinksulfattabletten sind ebenfalls erhältlich(24). Es wurde erwartet, dass die erfolgreiche Ausweitung der Zinkergänzung bei Durchfall bei Kindern potenziell 400.000 Todesfälle bei Kindern unter fünf Jahren pro Jahr verhindern könnte (25). Das Projekt „Scaling Up of Zinc for Young Children“ (SUZY) wurde 2003 mit dem Ziel gegründet, Bangladesch auf den Weg zu bringen, alle Kinder unter fünf Jahren bei allen Episoden von Durchfallerkrankungen mit einer Zinkergänzung zu versorgen. Im Dezember 2006 wurde eine landesweite Massenmedienkampagne zur Förderung einer dispergierbaren Zinkformulierung, „Baby Zinc“, zur Behandlung von Durchfall bei Kindern gestartet. Alle Medienbotschaften verbanden die Zinkbehandlung mit der fortgesetzten Verwendung von oralen Rehydratationssalzen (ORS)(26). Bis 2012 lag die Zinkabdeckung jedoch weltweit unter 5 %, obwohl in einigen Ländern wie Bangladesch die Abdeckung sogar 41 % betrug (27). Laut WHO war Bangladesch das einzige Land, das landesweit hohe Behandlungsraten erzielte: 2014 erhielten fast 80 % der Kinder mit Durchfall ORS und 34 % sowohl ORS als auch Zink (28). Dies wurde durch jahrzehntelange Investitionen der Regierung, icddr,b, der internationalen Entwicklungsorganisationen, BRAC und anderer wichtiger Interessengruppen erreicht (29, 30). Dieses Bestreben umfasste das groß angelegte Projekt „Scaling Up Zinc for Young Children“ (SUZY), das 2003 initiiert wurde und Partnerschaften mit der Regierung, Nichtregierungsorganisationen (NGOs) und dem Privatsektor umfasste, um die Abgabe, die Nachfrage und die Verfügbarkeit von Pflegekräften zu verbessern optimale, bezahlbare Produkte (26, 31).

Kombinierte Daten, die aus fünf RCTs (n = 3156) gesammelt wurden, beobachteten jedoch, dass Zink die Wahrscheinlichkeit von Erbrechen im Vergleich zum Kontrollmittel signifikant erhöhte (RR1,2, 95 % CI 1,05-1,4) (32). Aufgrund des starken metallischen Geschmacks sind Zinkprodukte für Kinder weniger schmackhaft, selbst nach Verwendung maskierender Aromen, wie von der WHO empfohlen. Mehrere Unternehmen haben das Produkt formuliert, seit die WHO-Empfehlungen kamen, aber dennoch bleiben vorübergehende Nebenwirkungen wie Erbrechen und Aufstoßen offensichtlich (33-36). Trotz sorgfältiger Beratung der Pflegekräfte ist die erwartete Adhärenzrate bei einer 10-tägigen Zinkergänzungstherapie noch nicht erreicht (33, 35, 37, 38).

Eine klinische Studie mit der neuen Formulierung Zinksulfat zur Anwendung bei akuten Durchfallerkrankungen wird durchgeführt, um eine gute Adhärenzrate zu erreichen. Das neue improvisierte Zinkpräparat wird schmackhafter, besser dispergierbar und dadurch für kleine Kinder mit Durchfall akzeptabel sein.

Studiendesign: Prospektive, offene, interventionelle Studie

Studienort: Die Studie wird am Dhaka Hospital des International Center for Diarrheal Disease Research, Bangladesh (icddr,b) durchgeführt.

Studienpopulation:

Stratum- I : 3 Monate -

Probengröße:

Die Stichprobengröße wird unter Berücksichtigung der primären Ergebnisvariablen geschätzt:

Für eine Komponente des primären Ziels haben wir den Studienbericht von Khan et al. (34) berücksichtigt, in dem sie das Auftreten von Erbrechen oder Regurgitation bei 22 % der eingeschriebenen Kinder fanden. Wir gehen davon aus, dass die Inzidenz von Erbrechen oder Aufstoßen bei Verabreichung der improvisierten Zinkformulierung in dieser Studie nicht größer als 10 % der Fälle sein würde, sodass insgesamt 300 Kinder benötigt werden, die bis zu 19 % Schwund aufnehmen würden. Die Stichprobengröße wird anhand der Formel [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2 berechnet

Woher:

P = (p1+p2)/2 p1 = 22 % Inzidenz von Erbrechen oder Aufstoßen gemäß dem Studienbericht von Khan et al. p2 = 10 % Inzidenz von Erbrechen oder Aufstoßen mit der improvisierten Zinkformel, von der wir annehmen, dass Zα = 5 % Signifikanz ist Niveau Zβ = (1 - β) = 80 % Leistung p = [p1 (22 %) + p2 (10 % )]/2 = 16 %; q = 100 % -16 % = 84 %; Zα = 1,96 und Zβ = 1,64. Der Stichprobenumfang wird ferner für die andere Komponente des primären Ziels, d. h. Adhärenz, geschätzt. Insgesamt werden 350 Kinder aufgenommen (175 Patienten in der Altersgruppe von 3 Monaten bis unter 18 Monaten und 175 Kinder in der Altersgruppe von 18 Monaten bis 59 Monaten). Um einen minimalen Unterschied von ± 7,5 % in der Akzeptanz zwischen Kindern im Alter von über und unter 18 Monaten mit einer erwarteten Akzeptanz von 70 % (p) zu identifizieren, wird das Konfidenzniveau auf 95 % (z = 1,96) unter Verwendung der Formel festgelegt: pqz2/d2 der geschätzte Die Stichprobengröße beträgt 175 Kinder pro Gruppe, was einen Schulabbruch von 18 % ermöglicht.

Intervention:

Prüfprodukt: Zinksulfat [Zink-Dispergiertablette, 20 mg; (Elementares Zink 20 mg als Zinksulfat-Monohydrat/Tablette)]

Dosierung:

Halbe Tablette (10 mg) für 3 bis 6 Monate alte Kinder und 20 mg täglich für > 6 bis 59 Monate alte Kinder. Die Tablette wird in einem Teelöffel sauberem Wasser oder Muttermilch aufgelöst und 10 Tage lang einmal täglich verabreicht.

Verpackung und Etikettierung: Das Prüfprodukt wird in einer Blisterpackung mit 10 Tabletten abgegeben.

Die Pflegekräfte bringen die Blisterpackungen (auch wenn alle Tabletten aufgebraucht sind) am 11. Tag (nach der Einschreibung) zu einem Nachsorgebesuch in die Ambulanz (OPD) des Dhaka-Krankenhauses des icddr,b, und sie werden daraufhin untersucht Einhaltung der bereitgestellten Medikamenteneinnahme während des Nachsorgebesuchs. Der Studienprüfer aktualisiert die Rechenschaftspflichtaufzeichnungen des Prüfpräparats gemäß ICH E6, GCP-Leitlinie. Wenn die Betreuungsperson den Nachsorgebesuch im Krankenhaus versäumt hat, besucht das Studienpersonal das Kinderhaus nach 12 Tagen nach der Einschreibung. Das Prüfprodukt wird nicht an Dritte weitergegeben.

Verweise:

1. Seiler HG, Sigel H, Sigel A. Handbuch zur Toxizität anorganischer Verbindungen. 1988.
2. Tal BL, Auld DS. Zinkkoordination, Funktion und Struktur von Zinkenzymen und anderen Proteinen. Biochemie. 1990;29(24):5647-59.
3. Tal BL, Auld DS. Kurze und lange Spacer-Sequenzen und andere strukturelle Merkmale von Zinkbindungsstellen in Zinkenzymen. FEBS-Buchstaben. 1989;257(1):138-40.
4. Tal BL, Auld DS. Zinkliganden im aktiven Zentrum und aktiviertes H2O von Zinkenzymen. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1990;87(1):220-4.
5. Mühlen CF. Zink in der Humanbiologie: Springer Science & Business Media; 2013.
6. Organisation WH. Spurenelemente in der menschlichen Ernährung und Gesundheit. 1996.
7. McCall KA, Huang C-c, Fierke CA. Funktion und Mechanismus von Zinkmetalloenzymen. Das Journal der Ernährung. 2000;130(5):1437S-46S.
8. Prasad AS. Zinkmangel beim Menschen. Fortschritte in der klinischen und biologischen Forschung. 1983; 129: 1-33.
9. Walker CF, Ezzati M, Black R. Globale und regionale Kindersterblichkeit und Krankheitslast, die auf Zinkmangel zurückzuführen sind. Europäische Zeitschrift für klinische Ernährung. 2009;63(5):591.
10. UNICEF. Durchfall bleibt trotz der Verfügbarkeit einer einfachen Behandlungslösung eine der häufigsten Todesursachen bei Kleinkindern. UNICEF-Daten: Überwachung der Situation von Kindern und Frauen. 2016. 2018.
11. Organisation WH. Klinisches Management von akutem Durchfall: WHO. Genf: Weltgesundheitsorganisation, 2004.
12. LAZZERINI M, GRAU D. Orales Zink zur Behandlung von Durchfall bei Kindern. Kommentar. Internationale Zeitschrift für Epidemiologie. 2008;37(5):938-40.
13. Bhutta Z, Schwarz RE, Braun K, Gardner JM, Gore S, Hidayat A, et al. Prävention von Durchfall und Lungenentzündung durch Zinkergänzung bei Kindern in Entwicklungsländern: gepoolte Analyse randomisierter kontrollierter Studien. Das Journal der Pädiatrie. 1999;135(6):689-97.
14. Baqui AH, Black RE, El Arifeen S, Yunus M, Chakraborty J, Ahmed S, et al. Wirkung einer während Durchfall begonnenen Zinkergänzung auf die Morbidität und Mortalität bei Kindern in Bangladesch: randomisierte Gemeinschaftsstudie. Bmj. 2002;325(7372):1059.
15. Strand TA, Chandyo RK, Bahl R, Sharma PR, Adhikari RK, Bhandari N, et al. Wirksamkeit und Wirksamkeit von Zink zur Behandlung von akutem Durchfall bei Kleinkindern. PÄDIATRIE-SPRINGFIELD-. 2002;109(5):898-903.
16. Gruppe ICZEfD. Eine Zinkergänzung bei akutem Durchfall ist akzeptabel, beeinträchtigt die orale Rehydrierung nicht und reduziert die Verwendung anderer Medikamente: eine randomisierte Studie in fünf Ländern. Zeitschrift für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung. 2006;42(3):300-5.
17. UNICEF Wa. Gemeinsame Erklärung von WHO und UNICEF: Klinisches Management akuter Diarrhoe, WHO, Genf, 2004 2004. Verfügbar unter: http://www.unicef.org/publications/files/ENAcute_Diarrhoea_reprint.pdf.
18. Hoque KM, Rajendran VM, Binder HJ. Zink hemmt die cAMP-stimulierte Cl-Sekretion über die basolaterale K-Kanal-Blockade im Ileum der Ratte. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 2005;288(5):G956-G63.
19. Hoque KM, Binder HJ. Zink in der Behandlung von akutem Durchfall: aktueller Stand und Einschätzung. Gastroenterologie. 2006;130(7):2201-5.
20. Canani RB, Cirillo P, Buccigrossi V, Ruotolo S, Passariello A, De Luca P, et al. Zink hemmt die durch Choleratoxin induzierte, aber nicht durch das hitzestabile Enterotoxin von Escherichia coli induzierte Ionensekretion in menschlichen Enterozyten. Das Journal der Infektionskrankheiten. 2005;191(7):1072-7.
21. Organisation WH, UNICEF. Umsetzung der neuen Empfehlungen zum klinischen Management von Durchfall: Leitlinien für politische Entscheidungsträger und Programmmanager. 2006.
22. Krebs N., Westcott J., Huffer J., Miller L., Herausgeber. Aufnahme von exogenem Zink (Zn) und Sekretion von endogenem Zn im menschlichen Dünndarm. FASEB-JOURNAL; 1998: FEDERATION AMER SOC EXP BIOL 9650 ROCKVILLE PIKE, BETHESDA, MD 20814-3998 USA.
23. Krebs NF. Überblick über die Aufnahme und Ausscheidung von Zink im menschlichen Magen-Darm-Trakt. Das Journal der Ernährung. 2000;130(5):1374S-7S.
24. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR. WHO-Modellformel 2008: Weltgesundheitsorganisation; 2009.
25. Jones G, Steketee RW, Black RE, Bhutta ZA, Morris SS, Group BCSS. Wie viele Todesfälle bei Kindern können wir dieses Jahr verhindern? Die Lanzette. 2003;362(9377):65-71.
26. Larson CP, Saha UR, Nazrul H. Wirkungsüberwachung der nationalen Ausweitung der Zinkbehandlung bei Durchfall bei Kindern in Bangladesch: Wiederholte ökologische Erhebungen. PLoS-Medizin. 2009;6(11):e1000175.
27. Unger CC, Salam SS, Sarker MSA, Black R, Cravioto A, El Arifeen S. Behandlung von Durchfallerkrankungen bei Kindern unter fünf Jahren: das globale Bild. Krankheitsarchive in der Kindheit. 2014;99(3):273-8.
28. Calverton M. Nationales Institut für Bevölkerungsforschung und -ausbildung (NIPORT). Mitra and Associate und ORC Macro. 2005.
29. Chowdhury AMR, Karim F, Sarkar S, Cash RA, Bhuiya A. Der Status von ORT in Bangladesch: Wie weit verbreitet ist es? Gesundheitspolitik und -planung. 1997;12(1):58-66.
30. E. Mosites, R. Hackleman, K. Weum, J. Pintye, J. Manhart, SE Hawes. ORS-Fallstudie aus Bangladesch. Seattle, WA: Bill & Melinda Gates Foundation und Global Health START-Programm der University of Washington. 2012.
31. Larson CP, Köhlmoos TP, Sack DA, Team SUoZfYCP. Ausweitung der Zinkbehandlung von Durchfall bei Kindern in Bangladesch: Theoretische und praktische Überlegungen, die das SUZY-Projekt leiten. Gesundheitspolitik und Planung. 2011;27(2):102-14.
32. Patro B, Golicki D, Szajewska H. Metaanalyse: Zinkergänzung bei akuter Gastroenteritis bei Kindern. Ernährungspharmakologie & Therapeutika. 2008;28(6):713-23.
33. Ahmed S, Nasrin D, Ferdous F, Farzana FD, Kaur G, Chisti MJ, et al. Akzeptanz und Einhaltung einer 10-tägigen Zinkbehandlung bei Durchfall im ländlichen Bangladesch. Lebensmittel- und Ernährungswissenschaften. 2013;4(04):357.
34. Khan AM, Larson CP, Faruque AS, Saha UR, Hoque AB, Alam NU, et al. Einführung einer routinemäßigen Zinktherapie bei Kindern mit Durchfall: Bewertung der Sicherheit. J Gesundheit Popul Nutr. 2007;25(2):127-33.
35. Nasrin D, Larson CP, Sultana S, Khan TU. Akzeptanz und Einhaltung von dispergierbaren Zinktabletten bei der Behandlung von akutem Durchfall im Kindesalter. J Gesundheit Popul Nutr. 2005;23(3):215-21.
36. Larson CP, Hoque AB, Larson CP, Khan AM, Saha UR. Einleitung einer Zinkbehandlung bei akutem Durchfall im Kindesalter und Risiko für Erbrechen oder Aufstoßen: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. J Gesundheit Popul Nutr. 2005;23(4):311-9.
37. Lamberti LM, Walker CLF, Taneja S, Mazumder S, Schwarz RE. Einhaltung der Richtlinien zur Zinkergänzung zur Behandlung von Durchfall bei Kindern unter fünf Jahren in Uttar Pradesh, Indien. Zeitschrift für globale Gesundheit. 2015;5(2).
38. Valekar SS, Fernandez K, Chawla P, Pandve H. Einhaltung der Zinkergänzung durch Betreuer von Kindern, die an Durchfall leiden. Indische Zeitschrift für Gemeinschaftsgesundheit. 2014;26(Beilage 2):137-41.
39. Alam NH, Ashraf H. Behandlung von infektiösem Durchfall bei Kindern. Kinderarzneimittel. 2003;5(3):151-65.
40. Patel A, Mamtani M, Dibley MJ, Badhoniya N, Kulkarni H. Therapeutischer Wert einer Zinkergänzung bei akutem und anhaltendem Durchfall: eine systematische Überprüfung. Plus eins. 2010;5(4):e10386.
41. Lukacik M, Thomas RL, Aranda JV. Eine Metaanalyse der Wirkungen von oralem Zink bei der Behandlung von akutem und anhaltendem Durchfall. Pädiatrie. 2008;121(2):326-36.
42. Therapeutische Wirkungen von oralem Zink bei akutem und anhaltendem Durchfall bei Kindern in Entwicklungsländern: gepoolte Analyse randomisierter kontrollierter Studien. Das amerikanische Journal für klinische Ernährung. 2000;72(6):1516-22.
43. Haider BA, Bhutta ZA. Die Wirkung einer therapeutischen Zinkergänzung bei kleinen Kindern mit ausgewählten Infektionen: eine Überprüfung der Evidenz. Bulletin Lebensmittel und Ernährung. 2009;30(1_suppl1):S41-S59.