Přijatelnost síranu zinečnatého

Pozadí:

Zinek je metaloprotein. Dvě důležité funkce zinku jsou - zaprvé, na rozdíl od jiných kovů je zinek prakticky netoxický (1). Homeostatické mechanismy, které regulují jeho vstup, alokaci a vylučování z buněk a tkání, jsou tak dobře organizované, že nejsou známy žádné poruchy spojené s jeho nadměrnou akumulací, na rozdíl od železa, mědi, rtuti a dalších kovů. Za druhé, jeho fyzikální a chemické vlastnosti, včetně jeho obecně stabilního vztahu s makromolekulami a jeho koordinační flexibility, jej činí extrémně adaptabilním při plnění potřeb proteinů a enzymů, které přebírají různé biologické funkce (2-4). Zinek je jedním z nejběžnějších kovových iontů široce distribuovaných v cytoplazmě a také stavebními kameny pro struktury podobné keratinu a intracelulární organely, jako jsou chromozomy (5). Význam zinku jako esenciálního stopového prvku je dobře prokázán pro jeho roli při růstu a vývoji, ochraně před poškozením volnými radikály, endokrinních, reprodukčních a kognitivních funkcích(6). Globálně je nedostatek zinku spojen s 16 % infekcí dolních cest dýchacích a 10 % průjmových onemocnění, přičemž vyšší podíly lze připsat v dílčích oblastech (7). Těžký nedostatek zinku je vzácná záležitost, zatímco mírný až střední nedostatek zinku je zcela evidentní většinou u dětí žijících v chudobě a je spojen s přibližně 453 000 úmrtími každý rok (8, 9). Současně je průjem druhou nejčastější příčinou úmrtí do pěti let a je odpovědný za 800 000 úmrtí každý rok (10). Metaanalýza 12 studií pozorovala vliv doplňků zinku na zvládání akutního průjmu, 11 studií prokázalo zkrácení doby trvání průjmové epizody. V osmi z nich bylo uvedeno, že snížení průjmových epizod bylo statisticky významné. Pět z těchto studií také zjistilo, že doplňky zinku snižují produkci a frekvenci stolice. Data odhalila, že suplementace zinkem měla významný vliv na klinický průběh akutního průjmu a zkrátila jeho trvání i závažnost (11). Další metaanalýza 18 studií s 6 165 zapsanými účastníky zjistila, že u akutního průjmu zinek zkrátil trvání průjmu (MD - 12,27 hodin, 95% CI -23,02 až -1,52 hodiny; 2741 dětí, devět studií) a snížené množství průjmu třetí den (RR 0,69, 95% CI 0,59 až 0,81; 1073 dětí, dvě studie), pátý den (RR 0,55, 95% CI 0,32 až 0,95; 346 dětí, dvě studie) a sedmý den (RR 0,71, 95% CI 0,52 až 0,98; 4087 dětí, sedm studií). Zinek také zkrátil dobu přetrvávajícího průjmu (MD -15,84 hodin, 95% CI -25,43 až -6,24 hodin; 529 dětí, pět studií). V několika studiích byla zpráva o závažnosti, ale výsledky nebyly konzistentní (12).

Suplementace zinkem může významně snížit závažnost a trvání průjmu, stejně jako předcházet budoucím výskytům a snižuje používání jiných léků při průjmu (13-16). Několik studií hodnotilo účinek suplementace zinkem na průjem a zjistilo preventivní a dlouhodobý účinek. Ty ukázaly, že 10 mg až 20 mg zinku denně po dobu 10 - 14 dnů snížilo počet průjmových epizod za 2 - 3 měsíce po suplementaci (12). Z tohoto důvodu WHO, UNICEF, USAID a odborníci na celém světě společně doporučovali suplementaci zinkem (10 mg pro kojence mladší 6 měsíců a 20 mg pro děti ve věku 6–59 měsíců) v kombinaci se sníženou osmolaritou ORS pro klinickou léčbu akutního průjmu (17).

Fyziologický účinek zinku na střevní transport iontů nebyl dosud důkladně stanoven. Ve studiích in vitro s ileem potkana nedávno bylo zjištěno, že zinek inhibuje cAMP-indukovanou, na chloridech závislou sekreci tekutin inhibicí bazolaterálních draslíkových (K) kanálů. Tato studie také pozorovala specifičnost Zn vůči cAMP-aktivovaným K kanálům, protože zinek neblokoval vápníkem (Ca) zprostředkované draslíkové kanály. Protože tato studie nebyla provedena u zvířat s deficitem Zn, poskytuje podporu, že Zn je pravděpodobně účinný při absenci deficitu Zn (18, 19). Zinek také zlepšuje vstřebávání vody a elektrolytů, zlepšuje regeneraci střevního epitelu, zvyšuje hladiny enzymů kartáčkového lemu a posiluje imunitní odpověď, což umožňuje lepší odstraňování patogenů. Další zpráva nedávno prokázala, že zinek inhibuje choleru vyvolanou toxiny, ale ne inhibuje tepelně stabilní, enterotoxinem indukovanou sekreci iontů Escherichia coli v kultivovaných buňkách Caco-2 (20). Tímto způsobem hraje zinek důležitou roli v modulaci odolnosti hostitele vůči infekčním agens a snižuje riziko, závažnost a trvání průjmových onemocnění. Hraje také důležitou roli v metaloenzymech, polyribozomech a buněčné membráně a buněčné funkci, což dává předpoklad, že hraje ústřední roli v buněčném růstu a ve funkci imunitního systému (21).

Primárním místem absorpce exogenního zinku u člověka je proximální tenké střevo, buď distální duodenum nebo proximální jejunum ((22). Známé faktory, které řídí absorpci, zahrnují množství zinku přítomného ve střevním lumen, přítomnost dietních promotorů (např. lidské mléko, živočišné bílkoviny) nebo inhibitorů (např. fytát, jiné minerály), „stav“ zinku zejména ve vztahu k příjem zinku a fyziologické stavy (23).

Po vstřebání je zinek ve střevech vázán na protein metalothionein. Zinek je široce distribuován po celém těle. Primárně je uložen v červených krvinkách, bílých krvinkách, svalech, kostech, kůži, ledvinách, játrech, slinivce, sítnici a prostatě. Rozsah vazby zinku je 60 – 70 % na plazmatický albumin, 30 – 40 % na alfa 2 makroglobuliny nebo přenášející a 1 % na aminokyseliny, jako je histidin a cystein. Maximální plazmatické koncentrace zinku nastává přibližně za dvě hodiny. Procesy sekrece a reabsorpce nebo vylučování střevního endogenního zinku nebyly u lidí dobře charakterizovány. Existuje několik potenciálních zdrojů endogenního zinku: pankreatické a žlučové sekrety, gastroduodenální sekrece, transepiteliální tok z enterocytů nebo jiných typů střevních buněk a odlupování slizničních buněk.(23) Síran zinečnatý, acetát a glukonát jsou všechny přijatelné formulace soli zinku, z nichž síran zinečnatý je levný, účinný, bezpečný, a proto je optimální pro národní program. Tablety síranu zinečnatého mohou být rozptýleny v mateřském mléce, v perorálních rehydratačních roztocích nebo ve vodě na malé lžičce. Na trhu je také dostupná dispergovatelná tableta síranu zinečnatého obsahující 20 mg elementárního zinku. K dispozici jsou také tablety síranu zinečnatého pro děti(24) Předpokládalo se, že úspěšné zvýšení suplementace zinkem při dětském průjmu by potenciálně mohlo ušetřit 400 000 úmrtí do pěti let ročně (25). Projekt Zvyšování zinku pro malé děti (SUZY) byl založen v roce 2003 s cílem postavit Bangladéš na cestu k pokrytí všech dětí mladších pěti let suplementací zinku v jakékoli epizodě průjmového onemocnění. V prosinci 2006 byla zahájena celostátní kampaň v masmédiích na podporu dispergovatelné tablety zinku „Baby Zinc“ pro léčbu dětského průjmu. Všechna mediální sdělení spojovala léčbu zinkem s pokračujícím používáním orálních rehydratačních solí (ORS)(26). V roce 2012 však bylo pokrytí zinkem celosvětově pod 5 %, ačkoli v některých zemích, jako je Bangladéš, dosahovalo pokrytí až 41 % (27). Podle WHO byl Bangladéš jedinou zemí, která dosáhla vysoké míry léčby na národní úrovni: v roce 2014 téměř 80 % dětí s průjmem dostávalo ORS a 34 % dostávalo ORS i zinek (28). Toho bylo dosaženo díky desetiletím investic ze strany vlády, icddr,b, mezinárodních rozvojových organizací, BRAC a dalších klíčových zainteresovaných stran (29, 30). Toto úsilí zahrnovalo rozsáhlý projekt Zvyšování zinku pro malé děti (SUZY), který byl zahájen v roce 2003 a zahrnoval partnerství s vládou, nevládními organizacemi (NGO), soukromým sektorem s cílem zlepšit výdej, poptávku po pečovatelích a dostupnost optimální, cenově dostupné produkty (26, 31).

Ale kombinovaná data shromážděná z pěti RCT (n = 3156) pozorovala, že zinek významně zvýšil možnost zvracení ve srovnání s kontrolní látkou (RR1,2, 95% CI 1,05-1,4)(32). Díky silné kovové chuti jsou produkty zinku méně chutné pro děti i po použití maskovacích příchutí podle doporučení WHO. Několik společností vytvořilo tento produkt od doby, kdy přišla doporučení WHO, ale stále přetrvávají přechodné vedlejší účinky jako zvracení a regurgitace (33-36). Navzdory pečlivému poradenství pečovatelům očekávaná míra adherence k 10dennímu režimu doplňku zinku dosud nebyla dosažena (33, 35, 37, 38).

Bude provedena klinická studie s novou formulací Síran zinečnatý pro použití u akutního průjmového onemocnění, aby se dosáhlo dobré míry adherence. Nový improvizovaný přípravek zinku bude chutnější, lépe dispergovatelný a tím přijatelný pro malé děti s průjmem.

Design studie: Prospektivní, otevřená, intervenční studie

Místo studie: Studie bude provedena v nemocnici Dháka Mezinárodního centra pro výzkum průjmových onemocnění, Bangladéš (icddr,b).

Studijní populace:

Stratum-I: 3 měsíce -

Velikost vzorku:

Velikost vzorku se odhaduje s ohledem na primární výstupní proměnné:

Za jednu složku primárního cíle jsme považovali zprávu ze studie Khan et al (34), kde zjistili výskyt zvracení nebo regurgitace u 22 % zařazených dětí. Předpokládáme, že výskyt zvracení nebo regurgitace při užívání improvizované zinkové formule by v této studii nebyl větší než 10 % případů, takže bude potřeba celkem 300 dětí, které by se přizpůsobily až 19% opotřebení. Velikost vzorku se vypočítá pomocí vzorce [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2

Kde:

P = (p1+p2)/2 p1 = 22% výskyt zvracení nebo regurgitace podle studie provedené Khanem et al p2 = 10% výskyt zvracení nebo regurgitace s improvizovaným vzorcem zinku, u kterého předpokládáme, že Zα = 5% významnost hladina Zβ = (1-β) = 80 % síla p = [p1 (22 %) + p2 (10 % )]/2 = 16 %; q = 100 % -16 % = 84 %; Za = 1,96 a Zβ = 1,64 Velikost vzorku se dále odhaduje pro další složku primárního cíle, tj. adherenci. Celkem bude zařazeno 350 dětí (175 pacientů ve věkové skupině od 3 měsíců do 18 měsíců a 175 dětí ve věkové skupině 18 měsíců až 59 měsíců). Pro identifikaci ± 7,5% minimálního rozdílu v přijatelnosti mezi dětmi ve věku nad 18 měsíců a mladšími s předpokládanou 70% přijatelností (p) nastavte úroveň spolehlivosti na 95 % (z = 1,96) pomocí vzorce: pqz2/d2 odhadovaná velikost vzorku je 175 dětí na skupinu, což umožňuje 18% výpadek.

Zásah:

Zkoušený produkt: Síran zinečnatý [dispergovatelná tableta zinku, 20 mg; (Elementární zinek 20 mg jako monohydrát síranu zinečnatého / tableta)]

Dávkování:

Polovina tablety (10 mg) pro děti ve věku 3 až 6 měsíců a 20 mg denně pro děti ve věku > 6 až 59 měsíců. Tableta se rozpustí v lžičce nezávadné vody nebo mateřského mléka a podává se jednou denně po dobu 10 dnů.

Balení a označení: Zkoušený přípravek bude dodáván v blistru obsahujícím 10 tablet.

Ošetřovatelé přinesou blistrové balení (i když jsou spotřebovány všechny tablety) 11. den (po zápisu) na následnou návštěvu na ambulanci (OPD) nemocnice Dhaka v icddr,b, kde budou vyhodnoceny dodržování dodaného příjmu léku během následné návštěvy. Zkoušející bude aktualizovat záznamy o odpovědnosti hodnoceného produktu podle ICH E6, směrnice GCP. Pokud pečovatel neabsolvoval následnou návštěvu v nemocnici, studijní personál navštíví dětský dům po 12 dnech od zápisu. Zkušební produkt nebude poskytnut žádné třetí straně.

Reference:

1. Seiler HG, Sigel H, Sigel A. Příručka o toxicitě anorganických sloučenin. 1988.
2. Vallee BL, Auld DS. Koordinace, funkce a struktura zinkových enzymů a dalších proteinů. Biochemie. 1990;29(24):5647-59.
3. Vallee BL, Auld DS. Krátké a dlouhé sekvence spaceru a další strukturní rysy vazebných míst zinku v enzymech zinku. FEBS dopisy. 1989;257(1):138-40.
4. Vallee BL, Auld DS. Aktivní zinkové ligandy a aktivovaná H2O zinkových enzymů. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1990;87(1):220-4.
5. Mills CF. Zinek v biologii člověka: Springer Science & Business Media; 2013.
6. Organizace WH. Stopové prvky ve výživě a zdraví člověka. 1996.
7. McCall KA, Huang C-c, Fierke CA. Funkce a mechanismus metaloenzymů zinku. Žurnál o výživě. 2000;130(5):1437S-46S.
8. Prasad AS. Nedostatek zinku u lidských subjektů. Pokrok v klinickém a biologickém výzkumu. 1983;129:1-33.
9. Walker CF, Ezzati M, Black R. Globální a regionální dětská úmrtnost a zátěž onemocněními způsobená nedostatkem zinku. Evropský časopis klinické výživy. 2009;63(5):591.
10. UNICEF. Průjem zůstává hlavním zabijákem malých dětí, navzdory dostupnosti jednoduchého léčebného řešení. Údaje UNICEF: Sledování situace dětí a žen. 2016. 2018.
11. Organizace WH. Klinická léčba akutního průjmu: WHO. Ženeva: Světová zdravotnická organizace, 2004.
12. LAZZERINI M, GREY D. Perorální zinek k léčbě průjmu u dětí. Komentář. Mezinárodní epidemiologický časopis. 2008;37(5):938-40.
13. Bhutta Z, Black RE, Brown K, Gardner JM, Gore S, Hidayat A, et al. Prevence průjmu a pneumonie suplementací zinku u dětí v rozvojových zemích: souhrnná analýza randomizovaných kontrolovaných studií. Časopis pediatrie. 1999;135(6):689-97.
14. Baqui AH, Black RE, El Arifeen S, Yunus M, Chakraborty J, Ahmed S a kol. Účinek suplementace zinkem zahájený během průjmu na morbiditu a mortalitu u bangladéšských dětí: komunitní randomizovaná studie. Bmj. 2002;325(7372):1059.
15. Strand TA, Chandyo RK, Bahl R, Sharma PR, Adhikari RK, Bhandari N, et al. Účinnost a účinnost zinku pro léčbu akutního průjmu u malých dětí. PEDIATRIE-PRINGFIELD-. 2002;109(5):898-903.
16. Skupina ICZEfD. Suplementace zinkem u akutního průjmu je přijatelná, neinterferuje s perorální rehydratací a snižuje používání jiných léků: randomizovaná studie v pěti zemích. Časopis dětské gastroenterologie a výživy. 2006;42(3):300-5.
17. UNICEF Wa. Společné prohlášení WHO/UNICEF: Klinická léčba akutního průjmu, WHO, Ženeva, 2004 2004. Dostupné z: http://www.unicef.org/publications/files/ENAcute_Diarrhoea_reprint.pdf.
18. Hoque KM, Rajendran VM, Binder HJ. Zinek inhibuje cAMP-stimulovanou sekreci Cl prostřednictvím bazolaterální blokády K-kanálu v ileu potkana. Americký žurnál fyziologie-gastrointestinální a jaterní fyziologie. 2005;288(5):G956-G63.
19. Hoque KM, Binder HJ. Zinek v léčbě akutního průjmu: současný stav a hodnocení. Gastroenterologie. 2006;130(7):2201-5.
20. Canani RB, Cirillo P, Buccigrossi V, Ruotolo S, Passariello A, De Luca P a kol. Zinek inhibuje sekreci iontů v lidských enterocytech indukovanou toxinem cholery, nikoli však tepelně stabilním enterotoxinem indukovanou Escherichia coli. Žurnál infekčních nemocí. 2005;191(7):1072-7.
21. Organizace WH, UNICEF. Implementace nových doporučení pro klinickou léčbu průjmu: pokyny pro tvůrce politik a programové manažery. 2006.
22. Krebs N, Westcott J, Huffer J, Miller L, redaktoři. Absorpce exogenního zinku (Zn) a sekrece endogenního Zn v lidském tenkém střevě. FASEB JOURNAL; 1998: FEDERATION AMER SOC EXP BIOL 9650 ROCKVILLE PIKE, BETHESDA, MD 20814-3998 USA.
23. Krebs NF. Přehled vstřebávání a vylučování zinku v lidském gastrointestinálním traktu. Žurnál o výživě. 2000;130(5):1374S-7S.
24. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR. Vzorový formulář WHO 2008: Světová zdravotnická organizace; 2009.
25. Jones G, Steketee RW, Black RE, Bhutta ZA, Morris SS, Group BCSS. Kolika dětským úmrtím můžeme letos zabránit? Lanceta. 2003;362(9377):65-71.
26. Larson CP, Saha UR, Nazrul H. Monitorování dopadu celostátního rozsahu léčby zinkem u dětského průjmu v Bangladéši: opakované ekologické průzkumy. medicína PLoS. 2009;6(11):e1000175.
27. Unger CC, Salam SS, Sarker MSA, Black R, Cravioto A, El Arifeen S. Léčba průjmového onemocnění u dětí do pěti let: globální obraz. Archivy nemocí v dětství. 2014;99(3):273-8.
28. Calverton M. National Institute of Population Research and Training (NIPORT). Mitra and Associate a ORC Macro. 2005.
29. Chowdhury AMR, Karim F, Sarkar S, Cash RA, Bhuiya A. Status ORT v Bangladéši: jak široce se používá? Zdravotní politika a plánování. 1997;12(1):58-66.
30. Mosites E, Hackleman R, Weum K, Pintye J, Manhart J, Hawes SE. Bangladéšská případová studie ORS. Seattle, WA: Nadace Billa a Melindy Gatesových a Global Health START Program University of Washington. 2012.
31. Larson CP, Koehlmoos TP, Sack DA, tým SUoZfYCP. Rozšíření léčby dětského průjmu zinkem v Bangladéši: teoretické a praktické úvahy vedoucí k projektu SUZY. Zdravotní politika a plánování. 2011;27(2):102-14.
32. Patro B, Golicki D, Szajewska H. Metaanalýza: suplementace zinkem u akutní gastroenteritidy u dětí. Potravinová farmakologie a terapeutika. 2008;28(6):713-23.
33. Ahmed S, Nasrin D, Ferdous F, Farzana FD, Kaur G, Chisti MJ a kol. Přijatelnost a dodržování 10denního režimu léčby zinkem u průjmu na venkově v Bangladéši. Vědy o potravinách a výživě. 2013;4(04):357.
34. Khan AM, Larson CP, Faruque AS, Saha UR, Hoque AB, Alam NU a kol. Zavedení rutinní terapie zinkem u dětí s průjmem: hodnocení bezpečnosti. J Zdraví Popul Nutr. 2007;25(2):127-33.
35. Nasrin D, Larson CP, Sultana S, Khan TU. Přijatelnost a adherence k dispergovatelné zinkové tabletě při léčbě akutního dětského průjmu. J Zdraví Popul Nutr. 2005;23(3):215-21.
36. Larson CP, Hoque AB, Larson CP, Khan AM, Saha UR. Zahájení léčby zinkem pro akutní dětský průjem a riziko zvracení nebo regurgitace: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. J Zdraví Popul Nutr. 2005;23(4):311-9.
37. Lamberti LM, Walker CLF, Taneja S, Mazumder S, Black RE. Dodržování pokynů pro suplementaci zinkem pro léčbu průjmu u dětí do pěti let v Uttar Pradesh, Indie. Journal of global health. 2015;5(2).
38. Valekar SS, Fernandez K, Chawla P, Pandve H. Dodržování suplementace zinkem poskytovateli péče o děti trpící průjmem. Indian Journal of Community Health. 2014; 26 (Supp 2): 137-41.
39. Alam NH, Ashraf H. Léčba infekčního průjmu u dětí. Pediatrické léky. 2003;5(3):151-65.
40. Patel A, Mamtani M, Dibley MJ, Badhoniya N, Kulkarni H. Terapeutická hodnota suplementace zinkem u akutního a přetrvávajícího průjmu: systematický přehled. PLoS One. 2010;5(4):e10386.
41. Lukačík M, Thomas RL, Aranda JV. Metaanalýza účinků perorálního zinku při léčbě akutního a přetrvávajícího průjmu. Pediatrie. 2008;121(2):326-36.
42. Terapeutické účinky perorálního zinku u akutního a přetrvávajícího průjmu u dětí v rozvojových zemích: souhrnná analýza randomizovaných kontrolovaných studií-. Americký časopis klinické výživy. 2000;72(6):1516-22.
43. Haider BA, Bhutta ZA. Účinek terapeutické suplementace zinkem u malých dětí s vybranými infekcemi: přehled důkazů. Bulletin o jídle a výživě. 2009;30(1_suppl1):S41-S59.