Akseptabilitet av sinksulfat

Bakgrunn:

Sink er et metalloprotein. De to viktige funksjonene til sink er for det første, i motsetning til andre metaller er sink praktisk talt ikke-giftig (1). De homeostatiske mekanismene som regulerer dens inngang, allokering og utskillelse fra celler og vev er så godt organisert at ingen lidelser er kjent for å være assosiert med dens overdreven akkumulering, i motsetning til jern, kobber, kvikksølv og andre metaller. For det andre, dets fysiske og kjemiske egenskaper, inkludert dets generelt stabile forhold til makromolekyler og dets koordineringsfleksibilitet, gjør det ekstremt tilpasningsdyktig når det gjelder å møte behovene til proteiner og enzymer som har forskjellige biologiske funksjoner (2-4). Sink er et av de vanligste metallionene som er bredt distribuert i cytoplasma, så vel som byggesteiner for keratinlignende strukturer og intracellulære organeller som kromosomer(5). Betydningen av sink som et essensielt sporelement er veletablert for dets rolle på vekst og utvikling, beskyttelse mot skader fra frie radikaler, endokrine, reproduktive og kognitive funksjoner(6). Globalt er sinkmangel assosiert med henholdsvis 16 % av nedre luftveisinfeksjoner og 10 % av diarésykdommer med høyere tilskrivbare fraksjoner i subregioner(7). Alvorlig sinkmangel er en sjelden enhet, mens mild til moderat sinkmangel er ganske tydelig for det meste hos barn som lever i fattigdom og assosiert med omtrent 453 000 dødsfall hvert år(8, 9). Samtidig er diaré den nest mest utbredte årsaken til under fem dødsfall og er ansvarlig for 800 000 dødsfall hvert år (10). En meta-analyse av 12 studier observerte virkningen av sinktilskudd på behandlingen av akutt diaré, 11 studier viste en reduksjon i varigheten av diaréepisoden. I åtte av disse rapporterte at reduksjonen av diaréepisoden var statistisk signifikant. Fem av disse studiene fant også at sinktilskudd reduserte avføring og frekvens. Dataene avslørte at sinktilskudd hadde en signifikant effekt på det kliniske forløpet av akutt diaré, og reduserte varigheten så vel som alvorlighetsgraden (11). En annen metaanalyse av 18 studier med 6165 registrerte deltakere observerte at ved akutt diaré reduserte sink varigheten av diaré (MD -- 12,27 timer, 95 % KI -23,02 til -1,52 timer; 2741 barn, ni studier) og en redusert mengde av diaré på dag tre (RR 0,69, 95 % KI 0,59 til 0,81; 1073 barn, to studier), dag fem (RR 0,55, 95 % KI 0,32 til 0,95; 346 barn, to studier) og dag syv (RR 0,71, 95 % KI 0,52 til 0,98; 4087 barn, syv studier). Sink reduserte også perioden med vedvarende diaré (MD -15,84 timer, 95 % KI -25,43 til -6,24 timer; 529 barn, fem studier). I få studier ble det rapportert om alvorlighetsgraden, men resultatene var ikke konsistente (12).

Sinktilskudd kan redusere alvorlighetsgraden og varigheten av diaréen betydelig, samt forhindre fremtidige forekomster og redusere bruken av andre medisiner ved diaré (13-16). Flere studier evaluerte effekten av sinktilskudd på diaré og fant en forebyggende og langvarig effekt. Disse viste at 10 mg til 20 mg sink per dag, i 10 - 14 dager, reduserte antall diaréepisoder i 2 - 3 måneder etter tilskuddet (12). Av denne grunn anbefalte WHO, UNICEF, USAID og eksperter over hele verden i fellesskap sinktilskudd (10 mg for spedbarn under 6 måneder og 20 mg for 6 - 59 måneder gamle) kombinert med redusert osmolaritet ORS for klinisk behandling av akutt diaré (17).

Den fysiologiske effekten av sink på intestinal ionetransport er ennå ikke fastslått grundig. I in vitro-studier med rotte-ileum har nylig vist seg at sink hemmer cAMP-indusert, kloridavhengig væskesekresjon ved å hemme basolaterale kalium (K)-kanaler. Denne studien har også observert spesifisiteten til Zn til cAMP-aktiverte K-kanaler, fordi sink ikke blokkerte de kalsium (Ca)-medierte kaliumkanalene. Siden denne studien ikke ble gjort på dyr med Zn-mangel, gir den støtte for at Zn sannsynligvis er effektiv i fravær av Zn-mangel (18, 19). Sink forbedrer også absorpsjonen av vann og elektrolytter, forbedrer regenerering av tarmepitelet, øker nivåene av børstegrensenzymer og forbedrer immunresponsen, noe som muliggjør en bedre fjerning av patogenene. En annen rapport har nylig vist bevis for at sink hemmer toksin-indusert kolera, men ikke Escherichia coli varmestabil, enterotoksin-indusert, ionesekresjon i dyrkede Caco-2-celler (20). På denne måten spiller sink en viktig rolle i å modulere vertens motstand mot smittestoffer og reduserer risikoen, alvorlighetsgraden og varigheten av diarésykdommer. Det spiller også en viktig rolle i metallo-enzymer, polyribosomer og cellemembranen og cellulær funksjon, noe som gir tro på at det spiller en sentral rolle i cellulær vekst og i funksjonen til immunsystemet (21).

Det primære stedet for absorpsjon av eksogen sink hos mennesker er i den proksimale tynntarmen, enten den distale duodenum eller den proksimale jejunum ((22). Faktorer som er kjent for å kontrollere absorpsjon inkluderer mengden av sink som er tilstede i tarmens lumen, tilstedeværelsen av diettfremmende midler (f.eks. morsmelk, animalske proteiner) eller hemmere (f.eks. fytat, andre mineraler), sink "status" spesielt i forhold til kroniske sinkinntak og fysiologiske tilstander (23).

Etter absorpsjon bindes sink til protein metallothionein i tarmen. Sink er vidt distribuert i hele kroppen. Det lagres først og fremst i røde blodlegemer, hvite blodlegemer, muskler, bein, hud, nyrer, lever, bukspyttkjertel, netthinnen og prostata. Graden av sinkbinding er 60 - 70 % til plasmaalbumin, 30 - 40 % til alfa 2-makroglobuliner eller overføring, og 1 % til aminosyrer som histidin og cystein. Maksimal plasmakonsentrasjon av sink inntreffer i løpet av ca. to timer. Prosessene med sekresjon og reabsorpsjon eller utskillelse av intestinal endogen sink har ikke vært godt karakterisert hos mennesker. Det er flere potensielle kilder til den endogene sink: bukspyttkjertel- og gallesekresjoner, gastroduodenale sekreter, transepitelial fluks fra enterocyttene eller andre tarmcelletyper og sloughing av slimhinneceller.(23) Sinksulfat, acetat og glukonat er alle akseptable sinksaltformuleringer, hvorav sinksulfat er rimelig, effektivt, trygt og derfor optimalt for det nasjonale programmet. Sinksulfattabletter kan dispergeres i morsmelk, i orale rehydreringsløsninger eller i vann på en liten skje. Dispergerbar sinksulfat-tablett er også tilgjengelig på markedet, som inneholder 20 mg elementær sink. Pediatriske sinksulfattabletter er også tilgjengelige(24) Det har vært forventet at vellykket oppskalering av sinktilskudd for barnediaré potensielt kan redde 400 000 dødsfall under fem år per år (25). Prosjektet Scaling Up of Zinc for Young Children (SUZY) ble etablert i 2003 med mål om å sette Bangladesh på veien til å dekke alle barn under fem år med sinktilskudd i enhver episode med diarésykdom. I desember 2006 ble det lansert en nasjonal massemediekampanje for å fremme en dispergerbar tablett sinkformulering, "Baby Zinc," for behandling av barndomsdiaré. Alle mediemeldinger knyttet sinkbehandling til fortsatt bruk av orale rehydreringssalter (ORS)(26). Men innen 2012 var sinkdekningen under 5 % globalt, men i enkelte land som Bangladesh var dekningen så høy som 41 % (27). Ifølge WHO var Bangladesh det eneste landet som oppnådde høye behandlingsrater nasjonalt: Per 2014 fikk nesten 80 % av barna med diaré ORS, og 34 % fikk både ORS og sink (28). Dette ble oppnådd gjennom tiår med investeringer fra regjeringen, icddr,b, de internasjonale utviklingsorganisasjonene, BRAC og andre nøkkelinteressenter (29, 30). Denne bestrebelsen inkluderte det storstilte Scaling Up Zinc for Young Children (SUZY)-prosjektet som ble initiert i 2003 og inkluderte partnerskap med regjeringen, frivillige organisasjoner (NGOer), privat sektor for å forbedre leverandørdispensering, omsorgspersonbehov og tilgjengelighet av optimale, rimelige produkter (26, 31).

Men kombinerte data samlet inn fra fem RCT (n = 3156) observerte at sink signifikant økte sjansen for oppkast sammenlignet med kontrollmiddelet (RR1,2, 95 % KI 1,05-1,4)(32). På grunn av sterk metallisk smak er sinkprodukter mindre velsmakende for barn selv etter bruk av maskeringssmaker som anbefalt av WHO. Flere selskaper har formulert produktet siden WHOs anbefalinger kom, men forbigående bivirkninger som oppkast og oppstøt er fortsatt tydelige (33-36). Til tross for nøye veiledning til omsorgspersonene er forventet overholdelse av 10 dagers regime med sinktilskudd ennå ikke nådd (33, 35, 37, 38).

En klinisk studie med ny formulering sinksulfat for bruk ved akutt diaré vil bli utført for å oppnå god adherensrate. Nytt improvisert sinkpreparat vil være velsmakende, mer dispergerbart og dermed akseptabelt for små barn med diaré.

Studiedesign: Prospektiv, åpen etikett, intervensjonsstudie

Studiested: Studien vil bli utført ved Dhaka Hospital ved International Centre for Diarrheal Disease Research, Bangladesh (icddr,b).

Studiepopulasjon:

Stratum-I: 3 måneder -

Eksempelstørrelse:

Prøvestørrelsen er estimert med tanke på de primære utfallsvariablene:

For en komponent av hovedmålet har vi vurdert studierapporten gjort av Khan et al (34), der de fant forekomst av oppkast eller oppstøt hos 22 % av de påmeldte barna. Vi antar at forekomsten av oppkast eller oppstøt ved mottak av den improviserte sinkformelen ikke vil være større enn 10 % av tilfellene i denne studien, og det vil derfor være behov for totalt 300 barn som kan tåle opptil 19 % slitasje. Prøvestørrelsen beregnes ved å bruke formelen [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2

Hvor:

P = (p1+p2)/2 p1 = 22 % forekomst av oppkast eller oppstøt i henhold til studierapport utført av Khan et al. p2 = 10 % forekomst av oppkast eller oppstøt med den improviserte sinkformelen som vi antar Zα = 5 % betydning nivå Zβ = (1 -β) = 80 % effekt p = [p1 (22 %) + p2 (10 % )]/2 = 16 %; q = 100% -16% = 84%; Zα = 1,96 og Zβ = 1,64 Prøvestørrelse estimeres videre for den andre komponenten av primærmålet, dvs. adherens. Totalt 350 barn vil bli registrert (175 pasienter fra 3 måneder til under 18 måneders aldersgruppe, og 175 barn fra 18 måneder til 59 måneders aldersgruppe). For å identifisere en ± 7,5 % minimal forskjell i akseptabilitet mellom barn over og under 18 måneder med en forventet 70 % akseptabilitet (p), settes konfidensnivået til 95 % (z = 1,96) ved å bruke formelen: pqz2/d2 den estimerte prøvestørrelsen er 175 barn per gruppe, noe som tillater 18 % frafall.

Innblanding:

Undersøkelsesprodukt: sinksulfat [sinkdispergerbar tablett, 20 mg; (Elemental sink 20 mg som sinksulfatmonohydrat / tablett)]

Dosering:

Halve tabletten (10 mg) for 3 til 6 måneder gamle barn og 20 mg daglig for > 6 til 59 måneder gamle barn. Tabletten løses opp i en teskje trygt vann eller morsmelk og administreres én gang daglig i 10 dager.

Emballasje og merking: Undersøkelsesproduktet vil bli utlevert i en blisterpakning som inneholder 10 tabletter.

Pleierne vil ta med blisterpakningene (selv om alle tablettene er brukt) på dag 11 (etter påmelding) for et oppfølgingsbesøk til poliklinisk avdeling (OPD) på Dhaka Hospital i icddr,b, og de vil bli evaluert om overholdelse av det medfølgende legemiddelinntaket under oppfølgingsbesøket. Studieetterforskeren vil oppdatere ansvarlighetsregistrene for undersøkelsesproduktet i henhold til ICH E6, GCP-retningslinjen. Hvis omsorgspersonen ikke klarte å ha oppfølgingsbesøket på sykehuset, vil studiepersonalet besøke barnas hus etter 12 dager etter påmelding. Undersøkelsesprodukt vil ikke bli gitt til noen tredjepart.

Referanser:

1. Seiler HG, Sigel H, Sigel A. Håndbok om toksisitet av uorganiske forbindelser. 1988.
2. Vallee BL, Auld DS. Sinkkoordinering, funksjon og struktur av sinkenzymer og andre proteiner. Biokjemi. 1990;29(24):5647-59.
3. Vallee BL, Auld DS. Korte og lange avstandssekvenser og andre strukturelle trekk ved sinkbindingssteder i sinkenzymer. FEBS bokstaver. 1989;257(1):138-40.
4. Vallee BL, Auld DS. Active-site sink ligander og aktivert H2O av sink enzymer. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1990;87(1):220-4.
5. Mills CF. Sink i humanbiologi: Springer Science & Business Media; 2013.
6. Organisasjon WH. Sporelementer i menneskelig ernæring og helse. 1996.
7. McCall KA, Huang C-c, Fierke CA. Funksjon og mekanisme til sinkmetalloenzymer. Journal of Nutrition. 2000;130(5):1437S-46S.
8. Prasad AS. Sinkmangel hos mennesker. Fremgang i klinisk og biologisk forskning. 1983;129:1-33.
9. Walker CF, Ezzati M, Black R. Global og regional barnedødelighet og sykdomsbyrde som kan tilskrives sinkmangel. Europeisk tidsskrift for klinisk ernæring. 2009;63(5):591.
10. UNICEF. Diaré er fortsatt en ledende morder blant små barn, til tross for tilgjengeligheten av en enkel behandlingsløsning. UNICEF-data: Overvåking av barns og kvinners situasjon. 2016. 2018.
11. Organisasjon WH. Klinisk behandling av akutt diaré: WHO. Genève: Verdens helseorganisasjon, 2004.
12. LAZZERINI M, GRÅ D. Oral sink for behandling av diaré hos barn. Kommentar. Internasjonalt tidsskrift for epidemiologi. 2008;37(5):938-40.
13. Bhutta Z, Black RE, Brown K, Gardner JM, Gore S, Hidayat A, et al. Forebygging av diaré og lungebetennelse ved sinktilskudd hos barn i utviklingsland: samlet analyse av randomiserte kontrollerte studier. The Journal of pediatrics. 1999;135(6):689-97.
14. Baqui AH, Black RE, El Arifeen S, Yunus M, Chakraborty J, Ahmed S, et al. Effekt av sinktilskudd startet under diaré på sykelighet og dødelighet hos bangladeshiske barn: randomisert studie i samfunnet. Bmj. 2002;325(7372):1059.
15. Strand TA, Chandyo RK, Bahl R, Sharma PR, Adhikari RK, Bhandari N, et al. Effektivitet og effekt av sink for behandling av akutt diaré hos små barn. PEDIATRICS-SPRINGFIELD-. 2002;109(5):898-903.
16. Gruppe ICZEfD. Sinktilskudd ved akutt diaré er akseptabelt, forstyrrer ikke oral rehydrering og reduserer bruken av andre medisiner: en randomisert studie i fem land. Tidsskrift for pediatrisk gastroenterologi og ernæring. 2006;42(3):300-5.
17. UNICEF Wa. WHO/UNICEF Felles erklæring: Klinisk behandling av akutt diaré, WHO, Genève, 2004 2004. Tilgjengelig fra: http://www.unicef.org/publications/files/ENAcute_Diarrhoea_reprint.pdf.
18. Hoque KM, Rajendran VM, Binder HJ. Sink hemmer cAMP-stimulert Cl-sekresjon via basolateral K-kanalblokkering i rotteileum. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 2005;288(5):G956-G63.
19. Hoque KM, Binder HJ. Sink i behandling av akutt diaré: nåværende status og vurdering. Gastroenterologi. 2006;130(7):2201-5.
20. Canani RB, Cirillo P, Buccigrossi V, Ruotolo S, Passariello A, De Luca P, et al. Sink hemmer koleratoksin-indusert, men ikke Escherichia coli varmestabil enterotoksin-indusert, ionesekresjon i humane enterocytter. Tidsskriftet for infeksjonssykdommer. 2005;191(7):1072-7.
21. Organisasjon WH, UNICEF. Implementering av de nye anbefalingene om klinisk behandling av diaré: retningslinjer for beslutningstakere og programledere. 2006.
22. Krebs N, Westcott J, Huffer J, Miller L, redaktører. Absorpsjon av eksogen sink (Zn) og sekresjon av endogen Zn i den menneskelige tynntarmen. FASEB JOURNAL; 1998: FEDERATION AMER SOC EXP BIOL 9650 ROCKVILLE PIKE, BETHESDA, MD 20814-3998 USA.
23. Krebs NF. Oversikt over sinkabsorpsjon og utskillelse i menneskelig mage-tarmkanal. Journal of Nutrition. 2000;130(5):1374S-7S.
24. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR. WHOs modellskjema 2008: Verdens helseorganisasjon; 2009.
25. Jones G, Steketee RW, Black RE, Bhutta ZA, Morris SS, Group BCSS. Hvor mange barnedødsfall kan vi forhindre i år? Lansetten. 2003;362(9377):65-71.
26. Larson CP, Saha UR, Nazrul H. Effektovervåking av den nasjonale oppskaleringen av sinkbehandling for barndomsdiaré i Bangladesh: gjentatte økologiske undersøkelser. PLoS medisin. 2009;6(11):e1000175.
27. Unger CC, Salam SS, Sarker MSA, Black R, Cravioto A, El Arifeen S. Behandling av diarésykdom hos barn under fem år: det globale bildet. Arkiv over sykdom i barndommen. 2014;99(3):273-8.
28. Calverton M. National Institute of Population Research and Training (NIPORT). Mitra and Associate og ORC Macro. 2005.
29. Chowdhury AMR, Karim F, Sarkar S, Cash RA, Bhuiya A. Statusen til ORT i Bangladesh: hvor mye er det brukt? Helsepolitikk og planlegging. 1997;12(1):58-66.
30. Mosites E, Hackleman R, Weum K, Pintye J, Manhart J, Hawes SE. Bangladesh ORS casestudie. Seattle, WA: Bill & Melinda Gates Foundation og University of Washington Global Health START-program. 2012.
31. Larson CP, Koehlmoos TP, Sack DA, Team SUoZfYCP. Oppskalering av sinkbehandling av barndomsdiaré i Bangladesh: teoretiske og praktiske betraktninger som styrer SUZY-prosjektet. Helsepolitikk og planlegging. 2011;27(2):102-14.
32. Patro B, Golicki D, Szajewska H. Meta-analyse: sinktilskudd for akutt gastroenteritt hos barn. Alimentær farmakologi og terapeutikk. 2008;28(6):713-23.
33. Ahmed S, Nasrin D, Ferdous F, Farzana FD, Kaur G, Chisti MJ, et al. Akseptabilitet og overholdelse av en 10-dagers diett med sinkbehandling ved diaré i landlige Bangladesh. Mat- og ernæringsvitenskap. 2013;4(04):357.
34. Khan AM, Larson CP, Faruque AS, Saha UR, Hoque AB, Alam NU, et al. Innføring av rutinemessig sinkbehandling for barn med diaré: evaluering av sikkerhet. J Helse Popul Nutr. 2007;25(2):127-33.
35. Nasrin D, Larson CP, Sultana S, Khan TU. Akseptabilitet av og vedheft til dispergerbare sinktabletter ved behandling av akutt barnediaré. J Helse Popul Nutr. 2005;23(3):215-21.
36. Larson CP, Hoque AB, Larson CP, Khan AM, Saha UR. Start av sinkbehandling for akutt barnediaré og risiko for oppkast eller oppstøt: en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. J Helse Popul Nutr. 2005;23(4):311-9.
37. Lamberti LM, Walker CLF, Taneja S, Mazumder S, Black RE. Overholdelse av retningslinjer for sinktilskudd for behandling av diaré blant barn under fem år i Uttar Pradesh, India. Journal of global helse. 2015;5(2).
38. Valekar SS, Fernandez K, Chawla P, Pandve H. Overholdelse av sinktilskudd av omsorgsgivere til barn som lider av diaré. Indian Journal of Community Health. 2014;26(Supp 2):137-41.
39. Alam NH, Ashraf H. Behandling av smittsom diaré hos barn. Pediatriske legemidler. 2003;5(3):151-65.
40. Patel A, Mamtani M, Dibley MJ, Badhoniya N, Kulkarni H. Terapeutisk verdi av sinktilskudd ved akutt og vedvarende diaré: en systematisk oversikt. PLoS One. 2010;5(4):e10386.
41. Lukacik M, Thomas RL, Aranda JV. En metaanalyse av effekten av oral sink i behandlingen av akutt og vedvarende diaré. Pediatri. 2008;121(2):326-36.
42. Terapeutiske effekter av oral sink ved akutt og vedvarende diaré hos barn i utviklingsland: samlet analyse av randomiserte kontrollerte studier-. Det amerikanske tidsskriftet for klinisk ernæring. 2000;72(6):1516-22.
43. Haider BA, Bhutta ZA. Effekten av terapeutisk sinktilskudd blant små barn med utvalgte infeksjoner: en gjennomgang av bevisene. Mat- og ernæringsbulletin. 2009;30(1_suppl1):S41-S59.