Aceitabilidade do Sulfato de Zinco

Fundo:

O zinco é uma metaloproteína. As duas funções importantes do zinco são: primeiro, ao contrário de outros metais, o zinco é virtualmente não tóxico (1). Os mecanismos homeostáticos que regulam sua entrada, alocação e excreção de células e tecidos são tão bem organizados que não há distúrbios conhecidos associados ao seu acúmulo excessivo, ao contrário do ferro, cobre, mercúrio e outros metais. Em segundo lugar, suas propriedades físicas e químicas, incluindo sua relação geralmente estável com macromoléculas e sua flexibilidade de coordenação, o tornam extremamente adaptável para atender às necessidades de proteínas e enzimas que assumem diversas funções biológicas (2-4). O zinco é um dos íons metálicos mais comuns distribuídos amplamente no citoplasma, bem como blocos de construção para estruturas semelhantes à queratina e organelas intracelulares como cromossomos (5). A importância do zinco como um oligoelemento essencial está bem estabelecida por seu papel no crescimento e desenvolvimento, proteção contra danos dos radicais livres, funções endócrinas, reprodutivas e cognitivas(6). Globalmente, a deficiência de zinco está associada a 16% das infecções do trato respiratório inferior e 10% das doenças diarreicas, respectivamente, com frações atribuíveis mais altas em sub-regiões(7). A deficiência grave de zinco é uma entidade rara, enquanto a deficiência de zinco leve a moderada é bastante evidente principalmente em crianças que vivem na pobreza e está associada a aproximadamente 453.000 mortes a cada ano(8, 9). Simultaneamente, a diarreia é a segunda causa mais prevalente de mortes de menores de cinco anos e é responsável por 800.000 mortes a cada ano (10). Uma meta-análise de 12 estudos observou o impacto dos suplementos de zinco no manejo da diarreia aguda, 11 estudos mostraram uma redução na duração do episódio diarreico. Em oito deles relataram que a redução do episódio diarreico foi estatisticamente significativa. Cinco desses estudos também descobriram que os suplementos de zinco reduziram a produção e a frequência das fezes. Os dados revelaram que a suplementação de zinco teve um efeito significativo no curso clínico da diarreia aguda, reduzindo sua duração e gravidade (11). Outra meta-análise de 18 ensaios com 6.165 participantes inscritos observou que, na diarreia aguda, o zinco reduziu a duração da diarreia (MD -- 12,27 horas, IC 95% -23,02 a -1,52 horas; 2.741 crianças, nove ensaios) e uma quantidade reduzida de diarréia no terceiro dia (RR 0,69, IC 95% 0,59 a 0,81; 1.073 crianças, duas tentativas), dia cinco (RR 0,55, IC 95% 0,32 a 0,95; 346 crianças, duas tentativas) e dia sete (RR 0,71, IC 95% 0,52 a 0,98; 4.087 crianças, sete tentativas). O zinco também reduziu o período de diarréia persistente (MD -15,84 horas, IC 95% -25,43 a - 6,24 horas; 529 crianças, cinco tentativas). Em poucos ensaios houve relato sobre a gravidade, mas os resultados não foram consistentes (12).

A suplementação de zinco pode reduzir significativamente a gravidade e a duração da diarreia, bem como prevenir futuras incidências e reduzir o uso de outros medicamentos na diarreia (13-16). Vários estudos avaliaram o efeito da suplementação de zinco na diarreia e encontraram um impacto preventivo e duradouro. Estes mostraram que 10 mg a 20 mg de zinco por dia, durante 10 a 14 dias, reduziram o número de episódios de diarreia em 2 a 3 meses após a suplementação (12). Por esta razão, a OMS, UNICEF, USAID e especialistas em todo o mundo recomendaram conjuntamente a suplementação de zinco (10 mg para crianças com menos de 6 meses de idade e 20 mg em 6-59 meses de idade) combinada com SRO de osmolaridade reduzida para tratamento clínico de diarreia aguda (17).

O efeito fisiológico do zinco no transporte intestinal de íons ainda não foi totalmente estabelecido. Estudos in vitro com íleo de rato estabeleceram recentemente que o zinco inibe a secreção de fluido dependente de cloreto induzida por AMPc por meio da inibição dos canais basolaterais de potássio (K). Este estudo também observou a especificidade do Zn para canais de K ativados por AMPc, porque o zinco não bloqueou os canais de potássio mediados por cálcio (Ca). Como este estudo não foi realizado em animais com deficiência de Zn, ele fornece suporte para que o Zn seja provavelmente eficaz na ausência de deficiência de Zn (18, 19). O zinco também melhora a absorção de água e eletrólitos, melhora a regeneração do epitélio intestinal, aumenta os níveis de enzimas da borda em escova e melhora a resposta imune, permitindo uma melhor eliminação dos patógenos. Outro relatório recentemente mostrou evidências de que o zinco inibe a cólera induzida por toxina, mas não a secreção de íons de Escherichia coli estável ao calor e induzida por enterotoxina em células Caco-2 cultivadas (20). Desta forma, o zinco desempenha um papel importante na modulação da resistência do hospedeiro aos agentes infecciosos e diminui o risco, a gravidade e a duração das doenças diarreicas. Também desempenha um papel importante nas metaloenzimas, polirribossomos, na membrana celular e na função celular, acreditando que desempenha um papel central no crescimento celular e na função do sistema imunológico (21).

O principal local de absorção de zinco exógeno no ser humano é no intestino delgado proximal, seja no duodeno distal ou no jejuno proximal ((22). Fatores conhecidos por controlar a absorção incluem a quantidade de zinco presente no lúmen intestinal, a presença de promotores dietéticos (por exemplo, leite humano, proteínas animais) ou inibidores (por exemplo, fitato, outros minerais), "status" de zinco, especialmente em relação a doenças crônicas ingestão de zinco e estados fisiológicos (23).

Após a absorção, o zinco liga-se à proteína metalotioneína nos intestinos. O zinco é amplamente distribuído por todo o corpo. É armazenado principalmente em hemácias, glóbulos brancos, músculos, ossos, pele, rins, fígado, pâncreas, retina e próstata. A extensão da ligação do zinco é de 60 - 70% à albumina plasmática, 30 - 40% às macroglobulinas alfa 2 ou de transferência e 1% aos aminoácidos como histidina e cisteína. A concentração plasmática máxima de zinco ocorre em aproximadamente duas horas. Os processos de secreção e reabsorção ou excreção de zinco endógeno intestinal não foram bem caracterizados em humanos. Existem várias fontes potenciais de zinco endógeno: secreções pancreáticas e biliares, secreções gastroduodenais, fluxo transepitelial dos enterócitos ou outros tipos de células intestinais e descamação das células da mucosa.(23) Sulfato de zinco, acetato e gluconato são formulações de sal de zinco aceitáveis, das quais o sulfato de zinco é de baixo custo, eficaz, seguro e, portanto, ideal para o programa nacional. Os comprimidos de sulfato de zinco podem ser dispersos no leite materno, em soluções de reidratação oral ou em água em uma colher pequena. Também está disponível no mercado comprimido dispersível de sulfato de zinco, contendo 20 mg de zinco elementar. Também estão disponíveis comprimidos pediátricos de sulfato de zinco(24). Prevê-se que o aumento bem-sucedido da suplementação de zinco para a diarreia infantil poderia potencialmente salvar 400.000 mortes de menores de cinco anos por ano (25). O Projeto Scaling Up of Zinc for Young Children (SUZY) foi estabelecido em 2003 com o objetivo de colocar Bangladesh no caminho para cobrir todas as crianças menores de cinco anos com suplementação de zinco em qualquer episódio de doença diarreica. Em dezembro de 2006, foi lançada uma campanha nacional na mídia de massa para promover uma formulação dispersível de zinco em comprimidos, "Baby Zinc", para o tratamento da diarreia infantil. Todas as mensagens da mídia relacionavam o tratamento com zinco ao uso continuado de sais de reidratação oral (SRO)(26). No entanto, em 2012, a cobertura de zinco estava abaixo de 5% globalmente, embora em alguns países, como Bangladesh, a cobertura chegasse a 41% (27). De acordo com a OMS, Bangladesh foi o único país a atingir altas taxas de tratamento nacionalmente: em 2014, quase 80% das crianças com diarreia receberam SRO e 34% receberam SRO e zinco (28). Isso foi alcançado ao longo de décadas de investimento do governo, icddr,b, organizações internacionais de desenvolvimento, BRAC e outras partes interessadas importantes (29, 30). Este esforço incluiu o Projeto de Expansão de Zinco para Crianças Pequenas (SUZY) em larga escala, que foi iniciado em 2003 e incluiu parcerias com o governo, organizações não-governamentais (ONGs), o setor privado para melhorar a distribuição de fornecedores, a demanda de cuidadores e a disponibilidade de produtos ideais e acessíveis (26, 31).

Mas os dados combinados coletados de cinco RCTs (n = 3156) observaram que o zinco aumentou significativamente a chance de vômito em comparação com o agente de controle (RR1,2, IC 95% 1,05-1,4)(32). Devido ao forte sabor metálico, os produtos de zinco são menos palatáveis ​​para as crianças, mesmo após o uso de sabores de mascaramento, conforme recomendado pela OMS. Várias empresas formularam o produto desde que surgiram as recomendações da OMS, mas efeitos colaterais transitórios, como vômitos e regurgitação, permanecem evidentes (33-36). Apesar do aconselhamento cuidadoso aos cuidadores, a taxa de adesão esperada ao regime de 10 dias de suplemento de zinco ainda não foi alcançada (33, 35, 37, 38).

Um ensaio clínico com a nova formulação de Sulfato de Zinco para uso em doenças diarreicas agudas será conduzido para alcançar uma boa taxa de adesão. A nova preparação improvisada de zinco será palatável, mais dispersível e, portanto, aceitável para crianças pequenas com diarréia.

Desenho do estudo: estudo prospectivo, aberto, intervencional

Local do estudo: O estudo será realizado no Hospital de Dhaka do Centro Internacional de Pesquisa de Doenças Diarreicas, Bangladesh (icddr,b).

População do estudo:

Estrato- I: 3 meses -

Tamanho da amostra:

O tamanho da amostra é estimado considerando as variáveis ​​de resultado primário:

Para um componente do objetivo primário consideramos o estudo-relato feito por Khan et al (34), onde encontraram incidência de vômito ou regurgitação em 22% das crianças matriculadas. Assumimos que a incidência de vômito ou regurgitação ao receber a fórmula improvisada de zinco não seria superior a 10% dos casos neste estudo, portanto, um total de 300 crianças seria necessário para acomodar até 19% de atrito. O tamanho da amostra é calculado usando a fórmula [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2

Onde:

P = (p1+p2)/2 p1 = 22% de incidência de vômito ou regurgitação de acordo com o relatório do estudo feito por Khan et al p2 = 10% de incidência de vômito ou regurgitação com a fórmula improvisada de zinco que estamos assumindo Zα = 5% de significância nível Zβ = (1 -β) = 80% de potência p = [p1 (22%) + p2 (10% )]/2 = 16%; q = 100% -16% = 84%; Zα = 1,96 e Zβ = 1,64 O tamanho da amostra é ainda estimado para o outro componente do objetivo primário, ou seja, adesão. Um total de 350 crianças serão incluídas (175 pacientes na faixa etária de 3 meses a menos de 18 meses e 175 crianças na faixa etária de 18 meses a 59 meses). Identificar uma diferença mínima de ± 7,5% na aceitabilidade entre crianças maiores e menores de 18 meses com uma aceitabilidade antecipada de 70% (p), estabelecendo o nível de confiança em 95% (z = 1,96) usando a fórmula: pqz2/ d2 a estimativa o tamanho da amostra é de 175 crianças por grupo, permitindo 18% de abandono.

Intervenção:

Produto experimental: Sulfato de Zinco [Comprimido Dispersível de Zinco, 20 mg; (Zinco Elementar 20 mg como Monohidrato de Sulfato de Zinco / Comprimido)]

Dosagem:

Metade do comprimido (10 mg) para crianças de 3 a 6 meses e 20 mg diariamente para crianças > 6 a 59 meses. O comprimido será dissolvido em uma colher de chá de água potável ou leite materno e administrado uma vez ao dia por 10 dias.

Embalagem e rotulagem: O produto experimental será acondicionado em blister contendo 10 comprimidos.

Os cuidadores trarão os blisters (mesmo que todos os comprimidos tenham sido usados) no dia 11 (após a inscrição) para uma consulta de acompanhamento no departamento de ambulatório (OPD) do Hospital de Dhaka do icddr,b, e serão avaliados sobre a adesão à ingestão do medicamento fornecido durante a visita de acompanhamento. O investigador do estudo atualizará os registros de responsabilidade do produto experimental de acordo com a diretriz ICH E6, GCP. Se o cuidador não tiver a visita de acompanhamento no hospital, a equipe do estudo visitará a casa da criança após 12 dias da inscrição. O produto experimental não será fornecido a terceiros.

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