Acceptans för zinksulfat

Bakgrund:

Zink är ett metalloprotein. Zinks två viktiga funktioner är för det första, till skillnad från andra metaller är zink praktiskt taget ogiftigt (1). De homeostatiska mekanismerna som reglerar dess inträde, allokering och utsöndring från celler och vävnader är så välorganiserade att inga störningar är kända för att vara associerade med dess överdrivna ackumulering, i motsats till järn, koppar, kvicksilver och andra metaller. För det andra, dess fysikaliska och kemiska egenskaper, inklusive dess generellt stabila förhållande till makromolekyler och dess koordinationsflexibilitet, gör den extremt anpassningsbar för att möta behoven hos proteiner och enzymer som har olika biologiska funktioner (2-4). Zink är en av de vanligaste metalljonerna som distribueras brett i cytoplasman såväl som byggstenar för keratinliknande strukturer och intracellulära organeller som kromosomer(5). Betydelsen av zink som ett väsentligt spårämne är väl etablerad för dess roll för tillväxt och utveckling, skydd mot skador på fria radikaler, endokrina, reproduktiva och kognitiva funktioner(6). Globalt sett är zinkbrist associerad med 16 % av nedre luftvägsinfektioner respektive 10 % av diarrésjukdomar med högre hänförbara fraktioner i subregioner(7). Allvarlig zinkbrist är en sällsynt företeelse medan mild till måttlig zinkbrist är ganska uppenbar mestadels hos barn som lever i fattigdom och förknippas med cirka 453 000 dödsfall varje år(8, 9). Samtidigt är diarré den näst vanligaste orsaken till under fem dödsfall och är ansvarig för 800 000 dödsfall varje år (10). En metaanalys av 12 studier observerade effekten av zinktillskott på hanteringen av akut diarré, 11 studier visade en minskning av varaktigheten av diarréepisoden. I åtta av dessa rapporterade att minskningen av diarréepisoden var statistiskt signifikant. Fem av dessa studier fann också att zinktillskott minskade avföring och frekvens. Data visade att zinktillskott hade en signifikant effekt på det kliniska förloppet av akut diarré, vilket minskade dess varaktighet och svårighetsgrad (11). En annan metaanalys av 18 studier med 6165 inskrivna deltagare observerade att vid akut diarré reducerade zink varaktigheten av diarré (MD -- 12,27 timmar, 95 % KI -23,02 till -1,52 timmar; 2741 barn, nio försök) och en minskad mängd av diarré på dag tre (RR 0,69, 95 % KI 0,59 till 0,81; 1073 barn, två försök), dag fem (RR 0,55, 95 % KI 0,32 till 0,95; 346 barn, två försök) och dag sju (RR 0,71, 95 % KI 0,52 till 0,98; 4087 barn, sju försök). Zink minskade också perioden med ihållande diarré (MD -15,84 timmar, 95% CI -25,43 till -6,24 timmar; 529 barn, fem försök). I ett fåtal studier rapporterades svårighetsgraden, men resultaten var inte konsekventa (12).

Zinktillskott kan avsevärt minska diarréernas svårighetsgrad och varaktighet samt förhindrar framtida incidenser och minskar användningen av andra mediciner vid diarré (13-16). Flera studier utvärderade effekten av zinktillskott på diarré och fann en förebyggande och långvarig effekt. Dessa visade att 10 mg till 20 mg zink per dag, under 10 - 14 dagar, minskade antalet diarréepisoder under 2 - 3 månader efter tillskottet (12). Av denna anledning rekommenderade WHO, UNICEF, USAID och experter över hela världen tillsammans zinktillskott (10 mg för spädbarn yngre än 6 månader och 20 mg för 6 - 59 månader gamla) kombinerat med reducerad osmolaritet ORS för klinisk behandling av akut diarré (17).

Den fysiologiska effekten av zink på intestinal jontransport har ännu inte fastställts noggrant. I in vitro-studier med ileum på råtta har nyligen fastställts att zink hämmar cAMP-inducerad, kloridberoende vätskesekretion genom att hämma basolaterala kaliumkanaler (K). Denna studie har också observerat specificiteten hos Zn till cAMP-aktiverade K-kanaler, eftersom zink inte blockerade de kalcium (Ca)-medierade kaliumkanalerna. Eftersom denna studie inte gjordes på djur med Zn-brist, ger den stöd för att Zn troligen är effektivt i frånvaro av Zn-brist (18, 19). Zink förbättrar också absorptionen av vatten och elektrolyter, förbättrar regenereringen av tarmepitel, ökar nivåerna av borstgränsenzymer och förbättrar immunsvaret, vilket möjliggör en bättre eliminering av patogenerna. En annan rapport har nyligen visat bevis för att zink hämmar toxin-inducerad kolera, men inte Escherichia coli värmestabil, enterotoxin-inducerad jonutsöndring i odlade Caco-2-celler (20). På detta sätt spelar zink en viktig roll för att modulera värdens motståndskraft mot infektionsämnen och minskar risken, svårighetsgraden och varaktigheten av diarrésjukdomar. Det spelar också en viktig roll i metallo-enzymer, polyribosomer och cellmembranet och cellulär funktion, vilket ger tro att den spelar en central roll i celltillväxt och i immunsystemets funktion (21).

Det primära stället för absorption av exogent zink hos människa är i den proximala tunntarmen, antingen den distala duodenum eller den proximala jejunum ((22). Faktorer som är kända för att kontrollera absorptionen inkluderar mängden zink som finns i tarmens lumen, närvaron av dietpromotorer (t.ex. bröstmjölk, animaliska proteiner) eller inhibitorer (t.ex. fytat, andra mineraler), zink "status" speciellt i relation till kroniska zinkintag och fysiologiska tillstånd (23).

Efter absorption binds zink till protein metallothionein i tarmarna. Zink är brett fördelat i hela kroppen. Det lagras primärt i röda blodkroppar, vita blodkroppar, muskler, skelett, hud, njurar, lever, bukspottkörtel, näthinna och prostata. Omfattningen av zinkbindning är 60 - 70 % till plasmaalbumin, 30 - 40 % till alfa 2-makroglobuliner eller överföring och 1 % till aminosyror som histidin och cystein. Maximal plasmakoncentration av zink inträffar efter cirka två timmar. Processerna för utsöndring och återabsorption eller utsöndring av intestinal endogen zink har inte karakteriserats väl hos människor. Det finns flera potentiella källor till den endogena zinken: sekret från bukspottkörteln och gallvägar, gastroduodenala sekret, transepitelflöde från enterocyter eller andra tarmcelltyper och utsöndring av slemhinneceller.(23) Zinksulfat, acetat och glukonat är alla acceptabla zinksaltformuleringar, varav zinksulfat är billigt, effektivt, säkert och därför optimalt för det nationella programmet. Zinksulfattabletter kan dispergeras i bröstmjölk, i orala rehydreringslösningar eller i vatten på en liten sked. Zinksulfatdispergerbar tablett finns också tillgänglig på marknaden, innehållande 20 mg elementär zink. Pediatriska zinksulfattabletter finns också tillgängliga(24) Det har förutsetts att en framgångsrik uppskalning av zinktillskott för diarré hos barn potentiellt skulle kunna rädda 400 000 dödsfall under fem år per år (25). Projektet Scaling Up of Zinc for Young Children (SUZY) inrättades 2003 med syftet att sätta Bangladesh på vägen att täcka alla barn under fem år med zinktillskott i varje episod av diarrésjukdom. I december 2006 lanserades en nationell massmediakampanj för att främja en dispergerbar zinkformulering, "Baby Zinc", för hantering av barndomsdiarré. Alla mediameddelanden kopplade zinkbehandling till fortsatt användning av orala rehydreringssalter (ORS)(26). Men 2012 var zinktäckningen under 5 % globalt, men i vissa länder som Bangladesh var täckningen så hög som 41 % (27). Enligt WHO var Bangladesh det enda landet som uppnådde höga behandlingsfrekvenser nationellt: från och med 2014 fick nästan 80 % av barnen med diarré ORS och 34 % fick både ORS och zink (28). Detta uppnåddes genom årtionden av investeringar av regeringen, icddr,b, de internationella utvecklingsorganisationerna, BRAC och andra nyckelintressenter (29, 30). Denna strävan inkluderade det storskaliga Scaling Up Zinc for Young Children (SUZY)-projektet som initierades 2003 och inkluderade partnerskap med regeringen, icke-statliga organisationer (NGOs), den privata sektorn för att förbättra leverantörsdispenseringen, vårdpersonalens efterfrågan och tillgängligheten av optimala, prisvärda produkter (26, 31).

Men kombinerade data insamlade från fem RCT (n = 3156) observerade att zink signifikant ökade risken för kräkningar jämfört med kontrollmedlet (RR1,2, 95 % CI 1,05-1,4)(32). På grund av den starka metalliska smaken är zinkprodukter mindre välsmakande för barn även efter att ha använt maskeringssmaker som rekommenderas av WHO. Flera företag har formulerat produkten sedan WHO:s rekommendationer kom men fortfarande är övergående biverkningar som kräkningar och uppstötningar uppenbara (33-36). Trots noggrann rådgivning till vårdgivarna är förväntad följsamhet till 10 dagars regim av zinktillskott ännu inte uppnådd (33, 35, 37, 38).

En klinisk prövning med ny formulering zinksulfat för användning vid akut diarrésjukdom kommer att genomföras för att uppnå god vidhäftningsgrad. Nytt improviserat zinkpreparat kommer att vara välsmakande, mer dispergerbart och därmed acceptabelt för små barn med diarré.

Studiedesign: Prospektiv, öppen etikett, interventionell studie

Studieplats: Studien kommer att genomföras på Dhaka Hospital vid International Centre for Diarrheal Disease Research, Bangladesh (icddr,b).

Studera befolkning:

Stratum-I: 3 månader -

Provstorlek:

Urvalsstorleken uppskattas med hänsyn till de primära utfallsvariablerna:

För en del av det primära målet har vi övervägt studierapporten gjord av Khan et al (34), där de fann förekomsten av kräkningar eller uppstötningar hos 22 % av de inskrivna barnen. Vi antar att förekomsten av kräkningar eller uppstötningar vid mottagandet av den improviserade zinkformeln inte skulle vara större än 10 % av fallen i denna studie, så totalt kommer det att behövas 300 barn som skulle kunna ta emot upp till 19 % förslitning. Provstorleken beräknas med formeln [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2

Var:

P = (p1+p2)/2 p1 = 22 % incidens av kräkningar eller uppstötningar enligt studierapport gjord av Khan et al. p2 = 10 % incidens av kräkningar eller uppstötningar med den improviserade zinkformeln som vi antar Zα = 5 % signifikans nivå Zp = (1-P) = 80% effekt p = [pl (22%) + p2 (10%)]/2 = 16%; q = 100% -16% = 84%; Zα = 1,96 och Zβ = 1,64 Provstorleken uppskattas ytterligare för den andra komponenten av det primära målet, dvs vidhäftning. Totalt 350 barn kommer att registreras (175 patienter från 3 månader till under 18 månaders åldersgrupp och 175 barn från 18 månader till 59 månaders åldersgrupp). För att identifiera en ± 7,5 % minimal skillnad i acceptans mellan barn över och under 18 månader med en förväntad acceptans på 70 % (p), ställ in konfidensnivån till 95 % (z = 1,96) med hjälp av formeln: pqz2/d2 den uppskattade urvalsstorleken är 175 barn per grupp vilket tillåter 18 % avhopp.

Intervention:

Undersökningsprodukt: zinksulfat [zinkdispergerbar tablett, 20 mg; (Elemental zink 20 mg som zinksulfatmonohydrat / tablett)]

Dosering:

Halva tabletten (10 mg) för 3 till 6 månader gamla barn och 20 mg dagligen för > 6 till 59 månader gamla barn. Tabletten löses i en tesked rent vatten eller bröstmjölk och administreras en gång dagligen i 10 dagar.

Förpackning och märkning: Undersökningsprodukten kommer att dispenseras i en blisterförpackning innehållande 10 tabletter.

Vårdgivarna kommer att ta med blisterförpackningarna (även om alla tabletter används) dag 11 (efter inskrivningen) för ett uppföljningsbesök till poliklinisk avdelning (OPD) på Dhaka Hospital i icddr,b, och de kommer att utvärderas om överensstämmelse med det medföljande läkemedelsintaget under uppföljningsbesöket. Studiens utredare kommer att uppdatera ansvarsuppgifter för undersökningsprodukten enligt ICH E6, GCP-riktlinjer. Om vårdgivaren misslyckades med uppföljningsbesöket på sjukhuset kommer studiepersonalen att besöka barnens hus efter 12 dagars inskrivning. Undersökningsprodukt kommer inte att tillhandahållas någon tredje part.

Referenser:

1. Seiler HG, Sigel H, Sigel A. Handbok om toxicitet av oorganiska föreningar. 1988.
2. Vallee BL, Auld DS. Zinkkoordination, funktion och struktur hos zinkenzymer och andra proteiner. Biokemi. 1990;29(24):5647-59.
3. Vallee BL, Auld DS. Korta och långa spacersekvenser och andra strukturella egenskaper hos zinkbindningsställen i zinkenzymer. FEBS bokstäver. 1989;257(1):138-40.
4. Vallee BL, Auld DS. Zinkligander på det aktiva stället och aktiverat H2O från zinkenzymer. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1990;87(1):220-4.
5. Mills CF. Zink i humanbiologi: Springer Science & Business Media; 2013.
6. Organisation WH. Spårämnen i mänsklig näring och hälsa. 1996.
7. McCall KA, Huang C-c, Fierke CA. Funktion och mekanism för zinkmetalloenzymer. The Journal of Nutrition. 2000;130(5):1437S-46S.
8. Prasad AS. Zinkbrist hos människor. Framsteg inom klinisk och biologisk forskning. 1983;129:1-33.
9. Walker CF, Ezzati M, Black R. Global och regional barnadödlighet och sjukdomsbörda hänförlig till zinkbrist. European journal of clinical nutrition. 2009;63(5):591.
10. UNICEF. Diarré är fortfarande en ledande mördare av små barn, trots tillgången till en enkel behandlingslösning. UNICEF-data: Övervakning av barns och kvinnors situation. 2016. 2018.
11. Organisation WH. Klinisk behandling av akut diarré: WHO. Genève: Världshälsoorganisationen, 2004.
12. LAZZERINI M, GRÅ D. Oral zink för behandling av diarré hos barn. Kommentar. Internationell tidskrift för epidemiologi. 2008;37(5):938-40.
13. Bhutta Z, Black RE, Brown K, Gardner JM, Gore S, Hidayat A, et al. Förebyggande av diarré och lunginflammation genom zinktillskott hos barn i utvecklingsländer: poolad analys av randomiserade kontrollerade studier. The Journal of pediatrics. 1999;135(6):689-97.
14. Baqui AH, Black RE, El Arifeen S, Yunus M, Chakraborty J, Ahmed S, et al. Effekt av zinktillskott startade under diarré på sjuklighet och dödlighet hos barn i Bangladesh: randomiserad studie i samhället. Bmj. 2002;325(7372):1059.
15. Strand TA, Chandyo RK, Bahl R, Sharma PR, Adhikari RK, Bhandari N, et al. Effektivitet och effekt av zink för behandling av akut diarré hos små barn. PEDIATRICS-SPRINGFIELD-. 2002;109(5):898-903.
16. Grupp ICZEfD. Zinktillskott vid akut diarré är acceptabelt, stör inte oral rehydrering och minskar användningen av andra mediciner: en randomiserad studie i fem länder. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2006;42(3):300-5.
17. UNICEF Wa. WHO/UNICEF Gemensamt uttalande: Klinisk hantering av akut diarré, WHO, Genève, 2004 2004. Tillgänglig från: http://www.unicef.org/publications/files/ENAcute_Diarrhoea_reprint.pdf.
18. Hoque KM, Rajendran VM, Binder HJ. Zink hämmar cAMP-stimulerad Cl-utsöndring via basolateral K-kanalblockad i ileum hos råtta. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Lever Physiology. 2005;288(5):G956-G63.
19. Hoque KM, Binder HJ. Zink vid behandling av akut diarré: aktuell status och bedömning. Gastroenterologi. 2006;130(7):2201-5.
20. Canani RB, Cirillo P, Buccigrossi V, Ruotolo S, Passariello A, De Luca P, et al. Zink hämmar koleratoxin-inducerad, men inte Escherichia coli värmestabil enterotoxin-inducerad jonutsöndring i humana enterocyter. Journal of infektionssjukdomar. 2005;191(7):1072-7.
21. Organisation WH, UNICEF. Implementering av de nya rekommendationerna om klinisk hantering av diarré: riktlinjer för beslutsfattare och programledare. 2006.
22. Krebs N, Westcott J, Huffer J, Miller L, redaktörer. Absorption av exogent zink (Zn) och utsöndring av endogent Zn i den mänskliga tunntarmen. FASEB JOURNAL; 1998: FEDERATION AMER SOC EXP BIOL 9650 ROCKVILLE PIKE, BETHESDA, MD 20814-3998 USA.
23. Krebs NF. Översikt över zinkabsorption och utsöndring i det mänskliga mag-tarmkanalen. The Journal of Nutrition. 2000;130(5):1374S-7S.
24. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR. WHO:s modellformulär 2008: Världshälsoorganisationen; 2009.
25. Jones G, Steketee RW, Black RE, Bhutta ZA, Morris SS, Group BCSS. Hur många barndödsfall kan vi förhindra i år? Lansetten. 2003;362(9377):65-71.
26. Larson CP, Saha UR, Nazrul H. Effektövervakning av den nationella uppskalningen av zinkbehandling för barndomsdiarré i Bangladesh: upprepade ekologiska undersökningar. PLoS medicin. 2009;6(11):e1000175.
27. Unger CC, Salam SS, Sarker MSA, Black R, Cravioto A, El Arifeen S. Behandling av diarrésjukdom hos barn under fem år: den globala bilden. Arkiv över sjukdomar i barndomen. 2014;99(3):273-8.
28. Calverton M. National Institute of Population Research and Training (NIPORT). Mitra and Associate och ORC Macro. 2005.
29. Chowdhury AMR, Karim F, Sarkar S, Cash RA, Bhuiya A. Statusen för ORT i Bangladesh: hur brett används det? Hälsopolitik och planering. 1997;12(1):58-66.
30. Mosites E, Hackleman R, Weum K, Pintye J, Manhart J, Hawes SE. Bangladesh ORS fallstudie. Seattle, WA: Bill & Melinda Gates Foundation och University of Washington Global Health START Program. 2012.
31. Larson CP, Koehlmoos TP, Sack DA, Team SUoZfYCP. Skala upp zinkbehandling av barndomsdiarré i Bangladesh: teoretiska och praktiska överväganden som vägleder SUZY-projektet. Hälsopolitik och planering. 2011;27(2):102-14.
32. Patro B, Golicki D, Szajewska H. Metaanalys: zinktillskott för akut gastroenterit hos barn. Alimentär farmakologi och terapi. 2008;28(6):713-23.
33. Ahmed S, Nasrin D, Ferdous F, Farzana FD, Kaur G, Chisti MJ, et al. Acceptans och överensstämmelse med en 10-dagars regim av zinkbehandling vid diarré på landsbygden i Bangladesh. Mat- och näringsvetenskap. 2013;4(04):357.
34. Khan AM, Larson CP, Faruque AS, Saha UR, Hoque AB, Alam NU, et al. Införande av rutinmässig zinkbehandling för barn med diarré: utvärdering av säkerhet. J Hälsa Popul Nutr. 2007;25(2):127-33.
35. Nasrin D, Larson CP, Sultana S, Khan TU. Acceptans av och vidhäftning till dispergerbar zinktablett vid behandling av akut barndomsdiarré. J Hälsa Popul Nutr. 2005;23(3):215-21.
36. Larson CP, Hoque AB, Larson CP, Khan AM, Saha UR. Initiering av zinkbehandling för akut barndomsdiarré och risk för kräkningar eller uppstötningar: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. J Hälsa Popul Nutr. 2005;23(4):311-9.
37. Lamberti LM, Walker CLF, Taneja S, Mazumder S, Black RE. Följande riktlinjer för zinktillskott för behandling av diarré bland barn under fem år i Uttar Pradesh, Indien. Journal of global health. 2015;5(2).
38. Valekar SS, Fernandez K, Chawla P, Pandve H. Överensstämmelse med zinktillskott av vårdgivare av barn som lider av diarré. Indian Journal of Community Health. 2014;26(Supp 2):137-41.
39. Alam NH, Ashraf H. Behandling av infektiös diarré hos barn. Pediatriska droger. 2003;5(3):151-65.
40. Patel A, Mamtani M, Dibley MJ, Badhoniya N, Kulkarni H. Terapeutiskt värde av zinktillskott vid akut och ihållande diarré: en systematisk översikt. PLoS One. 2010;5(4):e10386.
41. Lukacik M, Thomas RL, Aranda JV. En metaanalys av effekterna av oral zink vid behandling av akut och ihållande diarré. Pediatrik. 2008;121(2):326-36.
42. Terapeutiska effekter av oral zink vid akut och ihållande diarré hos barn i utvecklingsländer: poolad analys av randomiserade kontrollerade studier-. American journal of clinical nutrition. 2000;72(6):1516-22.
43. Haider BA, Bhutta ZA. Effekten av terapeutiskt zinktillskott bland små barn med utvalda infektioner: en genomgång av bevisen. Mat och näringsbulletin. 2009;30(1_suppl1):S41-S59.