Acceptabilité du sulfate de zinc

Arrière plan:

Le zinc est une métalloprotéine. Les deux fonctions importantes du zinc sont- premièrement, contrairement à d'autres métaux, le zinc est pratiquement non toxique (1). Les mécanismes homéostatiques qui régulent son entrée, son allocation et son excrétion des cellules et des tissus sont si bien organisés qu'aucun trouble n'est connu pour être associé à son accumulation excessive, contrairement au fer, au cuivre, au mercure et à d'autres métaux. Deuxièmement, ses propriétés physiques et chimiques, y compris sa relation généralement stable avec les macromolécules et sa flexibilité de coordination, le rendent extrêmement adaptable pour répondre aux besoins des protéines et des enzymes qui remplissent diverses fonctions biologiques (2-4). Le zinc est l'un des ions métalliques les plus répandus largement distribués dans le cytoplasme ainsi que des éléments constitutifs des structures de type kératine et des organites intracellulaires comme les chromosomes (5). L'importance du zinc en tant qu'oligo-élément essentiel est bien établie pour son rôle sur la croissance et le développement, la protection contre les dommages des radicaux libres, les fonctions endocriniennes, reproductives et cognitives(6). À l'échelle mondiale, la carence en zinc est associée à 16 % des infections des voies respiratoires inférieures et à 10 % des maladies diarrhéiques, respectivement, avec des fractions attribuables plus élevées dans les sous-régions(7). Une carence sévère en zinc est une entité rare alors qu'une carence légère à modérée en zinc est assez évidente, principalement chez les enfants vivant dans la pauvreté et associée à environ 453 000 décès chaque année (8, 9). Simultanément, la diarrhée est la deuxième cause la plus fréquente de décès chez les moins de cinq ans et est responsable de 800 000 décès chaque année (10). Une méta-analyse de 12 études a observé l'impact des suppléments de zinc sur la prise en charge de la diarrhée aiguë, 11 études ont montré une réduction de la durée de l'épisode diarrhéique. Dans huit d'entre eux, la réduction des épisodes diarrhéiques était statistiquement significative. Cinq de ces études ont également révélé que les suppléments de zinc réduisaient la production et la fréquence des selles. Les données ont révélé que la supplémentation en zinc avait un effet significatif sur l'évolution clinique de la diarrhée aiguë, réduisant sa durée ainsi que sa gravité (11). Une autre méta-analyse de 18 essais avec 6165 participants inscrits a observé que dans la diarrhée aiguë, le zinc réduisait la durée de la diarrhée (DM -- 12,27 heures, IC à 95 % -23,02 à -1,52 heures ; 2741 enfants, neuf essais), et une quantité réduite de diarrhée au troisième jour (RR 0,69, IC à 95 % 0,59 à 0,81 ; 1 073 enfants, deux essais), au cinquième jour (RR 0,55, IC à 95 % 0,32 à 0,95 ; 346 enfants, deux essais) et au septième jour (RR 0,71, IC à 95 % 0,52 à 0,98 ; 4087 enfants, sept essais). Le zinc a également réduit la période de diarrhée persistante (DM -15,84 heures, IC à 95 % -25,43 à - 6,24 heures ; 529 enfants, cinq essais). Dans quelques essais, il y avait des rapports sur la gravité, mais les résultats n'étaient pas cohérents (12).

La supplémentation en zinc peut réduire considérablement la gravité et la durée de la diarrhée, ainsi que prévenir les incidences futures et réduire l'utilisation d'autres médicaments contre la diarrhée (13-16). Plusieurs études ont évalué l'effet de la supplémentation en zinc sur la diarrhée et ont trouvé un impact préventif et durable. Celles-ci ont montré que 10 mg à 20 mg de zinc par jour, pendant 10 à 14 jours, réduisaient le nombre d'épisodes diarrhéiques dans les 2 à 3 mois suivant la supplémentation (12). Pour cette raison, l'OMS, l'UNICEF, l'USAID et des experts du monde entier ont recommandé conjointement une supplémentation en zinc (10 mg pour les nourrissons de moins de 6 mois et 20 mg pour les enfants de 6 à 59 mois) associée à des SRO à osmolarité réduite pour la prise en charge clinique de la diarrhée aiguë (17).

L'effet physiologique du zinc sur le transport intestinal des ions n'a pas encore été complètement établi. Des études in vitro sur l'iléon de rat ont récemment établi que le zinc inhibe la sécrétion de liquide induite par l'AMPc et dépendante du chlorure en inhibant les canaux potassiques (K) basolatéraux. Cette étude a également observé la spécificité du Zn vis-à-vis des canaux K activés par l'AMPc, car le zinc ne bloquait pas les canaux potassiques médiés par le calcium (Ca). Comme cette étude n'a pas été réalisée chez des animaux déficients en Zn, elle confirme que le Zn est probablement efficace en l'absence de carence en Zn (18, 19). Le zinc améliore également l'absorption de l'eau et des électrolytes, améliore la régénération de l'épithélium intestinal, augmente les niveaux d'enzymes de la bordure en brosse et améliore la réponse immunitaire, permettant une meilleure élimination des agents pathogènes. Un autre rapport a récemment montré des preuves que le zinc inhibe le choléra induit par la toxine, mais pas la sécrétion d'ions thermostables induite par l'entérotoxine d'Escherichia coli dans les cellules Caco-2 en culture (20). De cette manière, le zinc joue un rôle important dans la modulation de la résistance de l'hôte aux agents infectieux et diminue le risque, la gravité et la durée des maladies diarrhéiques. Il joue également un rôle important dans les métallo-enzymes, les polyribosomes, la membrane cellulaire et la fonction cellulaire, laissant croire qu'il joue un rôle central dans la croissance cellulaire et dans le fonctionnement du système immunitaire (21).

Le principal site d'absorption du zinc exogène chez l'homme se situe dans l'intestin grêle proximal, soit le duodénum distal ou le jéjunum proximal ((22). Les facteurs connus pour contrôler l'absorption comprennent la quantité de zinc présente dans la lumière intestinale, la présence de promoteurs alimentaires (p. apport en zinc et états physiologiques (23).

Après absorption, le zinc est lié à la protéine métallothionéine dans les intestins. Le zinc est largement distribué dans tout le corps. Il est principalement stocké dans les globules rouges, les globules blancs, les muscles, les os, la peau, les reins, le foie, le pancréas, la rétine et la prostate. L'étendue de la liaison du zinc est de 60 à 70 % à l'albumine plasmatique, de 30 à 40 % aux macroglobulines alpha 2 ou de transfert et de 1 % aux acides aminés comme l'histidine et la cystéine. La concentration plasmatique maximale de zinc se produit en environ deux heures. Les processus de sécrétion et de réabsorption ou d'excrétion du zinc endogène intestinal n'ont pas été bien caractérisés chez l'homme. Il existe plusieurs sources potentielles de zinc endogène : les sécrétions pancréatiques et biliaires, les sécrétions gastroduodénales, le flux transépithélial provenant des entérocytes ou d'autres types de cellules intestinales et la desquamation des cellules muqueuses.(23) Le sulfate, l'acétate et le gluconate de zinc sont tous des formulations de sel de zinc acceptables, dont le sulfate de zinc est peu coûteux, efficace, sûr et, par conséquent, optimal pour le programme national. Les comprimés de sulfate de zinc peuvent être dispersés dans le lait maternel, dans des solutions de réhydratation orale ou dans de l'eau à l'aide d'une petite cuillère. Un comprimé dispersible de sulfate de zinc est également disponible sur le marché, contenant 20 mg de zinc élémentaire. Des comprimés pédiatriques de sulfate de zinc sont également disponibles(24). Il a été prévu que la mise à l'échelle réussie de la supplémentation en zinc pour la diarrhée infantile pourrait potentiellement sauver 400 000 décès d'enfants de moins de cinq ans par an (25). Le projet de mise à l'échelle du zinc pour les jeunes enfants (SUZY) a été créé en 2003 dans le but de mettre le Bangladesh sur la voie de la couverture de tous les enfants de moins de cinq ans par une supplémentation en zinc lors de tout épisode de maladie diarrhéique. En décembre 2006, une campagne médiatique nationale visant à promouvoir une formulation de zinc sous forme de comprimé dispersible, "Baby Zinc", pour la prise en charge de la diarrhée infantile, a été lancée. Tous les messages médiatiques liaient le traitement au zinc à la poursuite de l'utilisation de sels de réhydratation orale (SRO)(26). Cependant, en 2012, la couverture en zinc était inférieure à 5 % à l'échelle mondiale, même si dans certains pays comme le Bangladesh, la couverture atteignait 41 % (27). Selon l'OMS, le Bangladesh était le seul pays à atteindre des taux de traitement élevés à l'échelle nationale : en 2014, près de 80 % des enfants souffrant de diarrhée recevaient des SRO et 34 % recevaient à la fois des SRO et du zinc (28). Cet objectif a été atteint grâce à des décennies d'investissement par le gouvernement, l'icddr,b, les organisations internationales de développement, le BRAC et d'autres parties prenantes clés (29, 30). Cette initiative comprenait le projet à grande échelle de mise à l'échelle du zinc pour les jeunes enfants (SUZY) qui a été lancé en 2003 et comprenait des partenariats avec le gouvernement, des organisations non gouvernementales (ONG), le secteur privé pour améliorer la distribution des prestataires, la demande des soignants et la disponibilité de produits optimaux et abordables (26, 31).

Mais les données combinées recueillies à partir de cinq ECR (n = 3156) ont observé que le zinc augmentait significativement le risque de vomissements par rapport à l'agent témoin (RR1,2, IC à 95 % 1,05-1,4)(32). En raison de leur fort goût métallique, les produits à base de zinc sont moins appétissants pour les enfants, même après avoir utilisé des arômes masquants comme recommandé par l'OMS. Plusieurs entreprises ont formulé le produit depuis l'arrivée des recommandations de l'OMS, mais des effets secondaires transitoires tels que des vomissements et des régurgitations restent évidents (33-36). Malgré des conseils attentifs aux soignants, le taux d'adhésion attendu au régime de 10 jours de supplémentation en zinc n'a pas encore été atteint (33, 35, 37, 38).

Un essai clinique avec une nouvelle formulation de sulfate de zinc à utiliser dans les maladies diarrhéiques aiguës sera mené pour obtenir un bon taux d'observance. La nouvelle préparation de zinc improvisée sera agréable au goût, plus dispersible et donc acceptable pour les jeunes enfants souffrant de diarrhée.

Conception de l'étude : étude prospective, ouverte, interventionnelle

Site de l'étude : L'étude sera menée à l'hôpital de Dhaka du Centre international de recherche sur les maladies diarrhéiques, Bangladesh (icddr,b).

Population étudiée :

Strate- I : 3 mois -

Taille de l'échantillon:

La taille de l'échantillon est estimée en tenant compte des principales variables de résultat :

Pour une composante de l'objectif principal, nous avons examiné le rapport d'étude réalisé par Khan et al (34), dans lequel ils ont trouvé une incidence de vomissements ou de régurgitation chez 22 % des enfants inscrits. Nous supposons que l'incidence des vomissements ou des régurgitations lors de la réception de la formule de zinc improvisée ne serait pas supérieure à 10 % des cas dans cette étude, donc un total de 300 enfants sera nécessaire pour accueillir jusqu'à 19 % d'attrition. La taille de l'échantillon est calculée à l'aide de la formule [ 2(Zα + Zβ)2 * p * q] / d2

Où:

P = (p1+p2)/2 p1 = 22 % d'incidence de vomissements ou de régurgitation selon le rapport d'étude réalisé par Khan et al p2 = 10 % d'incidence de vomissements ou de régurgitation avec la formule de zinc improvisée que nous supposons Zα = 5 % de signification niveau Zβ = (1 -β) = 80% puissance p = [p1 (22%) + p2 (10% )]/2 = 16% ; q = 100 % -16 % = 84 % ; Zα = 1,96 et Zβ = 1,64 La taille de l'échantillon est ensuite estimée pour l'autre composante de l'objectif principal, à savoir l'observance. Au total, 350 enfants seront inscrits (175 patients âgés de 3 mois à moins de 18 mois et 175 enfants âgés de 18 mois à 59 mois). Identifier une différence minimale d'acceptabilité de ± 7,5 % entre les enfants âgés de plus et de moins de 18 mois avec une acceptabilité anticipée de 70 % (p), en fixant le niveau de confiance à 95 % (z = 1,96) en utilisant la formule : pqz2/ d2 l'estimation la taille de l'échantillon est de 175 enfants par groupe permettant 18% d'abandon.

Intervention:

Produit expérimental : sulfate de zinc [comprimé dispersible au zinc, 20 mg ; (Zinc élémentaire 20 mg sous forme de monohydrate de sulfate de zinc / comprimé)]

Dosage:

La moitié du comprimé (10 mg) pour les enfants de 3 à 6 mois et 20 mg par jour pour les enfants de > 6 à 59 mois. Le comprimé sera dissous dans une cuillère à café d'eau potable ou de lait maternel et administré une fois par jour pendant 10 jours.

Emballage et étiquetage : Le produit expérimental sera distribué dans une plaquette alvéolée contenant 10 comprimés.

Les soignants apporteront les plaquettes thermoformées (même si tous les comprimés sont utilisés) le jour 11 (après l'inscription) pour une visite de suivi au service ambulatoire (OPD) de l'hôpital de Dhaka de l'icddr,b, et ils seront évalués sur le respect de la prise médicamenteuse fournie lors de la visite de suivi. L'investigateur de l'étude mettra à jour les dossiers de responsabilité du produit expérimental conformément à la directive ICH E6, GCP. Si le soignant n'a pas eu la visite de suivi à l'hôpital, le personnel de l'étude visitera la maison des enfants après 12 jours d'inscription. Le produit expérimental ne sera fourni à aucun tiers.

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