烟酰胺核苷补充剂治疗中度至重度 CKD 患者的动脉硬化和收缩压升高

背景：慢性肾脏病（CKD）患者心血管疾病（CVD）的风险显着升高。 动脉功能障碍是一种重要的非传统 CV 危险因素，在肾脏病学领域得到越来越多的认可。 虽然许多变化可能导致 CKD 患者出现动脉功能障碍，但最令人担忧的是大弹性动脉硬化的发展。 热量限制 (CR) 是一种很有前途的预防 CKD 相关动脉功能障碍和 CVD 的策略；然而，由于骨骼肌和骨量减少，对 CR 的依从性很差，并且可能对 CKD 患者有害。 因此，确定模仿 CR 有益效果的更实用的干预措施，具有更强的依从性和更低的不良后果风险，具有重要的生物医学意义。

烟酰胺核苷是一种天然存在的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 前体，是 CR 有益作用的关键介质，因此是一种新型 CR 模拟化合物。 我们最近完成了一项在健康的中年和老年人中补充烟酰胺核苷的研究，并证明补充烟酰胺核苷 6 周可降低颈动脉-股动脉脉搏波速度 (CFPWV)，这是主动脉僵硬的金标准临床测量指标和强CVD 和相关发病率和死亡率在有和没有肾病患者中的独立预测因子。 此外，与安慰剂相比，烟酰胺核苷治疗可使收缩压 (SBP) 降低 8 mmHg。

作为下一个转化步骤，我们建议进行一项随机、安慰剂对照、双盲、单中心 IIa 期临床试验，以进一步评估口服烟酰胺核苷（3 个月与安慰剂相比）降低主动脉僵硬度和III 期和 IV 期 CKD 患者的 SBP。 我们假设烟酰胺核苷会降低主动脉僵硬度和 SBP，并且这些改善将与全身 NAD+ 生物利用度的增加、对血管平滑肌张力的选择性影响以及全身氧化应激和/或炎症标志物的减少有关。

主要结果测量（目标 1）：主动脉僵硬将被评估为 CFPWV，金标准测量技术和临床相关的血管功能标志物。 将在烟酰胺核苷或安慰剂治疗 3 个月前后测量 CFPWV。

次要结果测量（目标 2）：临时和动态 SBP 将是主要的次要结果测量：(a) 临时（静息）SBP 将根据美国心脏协会/美国心脏病学会指南使用自动示波血压计测量。 在用烟酰胺核苷或安慰剂治疗 3 个月之前和之后测量临时收缩压； (b) 动态 SBP 是 CVD 的独立危险因素，也是靶器官损害的预测因子。 在用烟酰胺核苷或安慰剂治疗 3 个月之前和之后测量动态 SBP（24 小时、白天、夜间平均压力）。

其他结果测量（目标 3 和 4）：为了评估烟酰胺核苷的安全性，我们将在每次就诊时监测治疗中出现的不良事件（每 2 周一次）。 与烟酰胺核苷相关的最常见不良事件包括轻度至中度头痛、发热感、潮红感、胃肠道不适和疲劳。 我们还将通过测量以下临床标志物来评估烟酰胺核苷或安慰剂治疗 3 个月前后的安全性：标准血液血液学、标准临床化学概况和标准尿液分析。

耐受性将评估为由于治疗中出现的不良事件导致的受试者退出。

将通过每 2 周进行一次的药丸计数来评估对干预的依从性。

将评估 NAD+ 和相关代谢物的浓度，以确定口服补充烟酰胺核苷是否会增加全身 NAD+ 的生物利用度。 将分离外周血单核细胞，并采用定量靶向代谢组学来评估相关代谢物的浓度。

CKD 和主动脉僵硬以及血压升高与全身氧化应激、炎症和促血管收缩因子增加有关。 烟酰胺核苷可通过作用于这些途径中的一种或多种来降低血管硬度。 将评估潜在作用机制的循环生物标志物（去甲肾上腺素、内皮素-1、C-反应蛋白、氧化低密度脂蛋白、总抗氧化状态、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素 6、白细胞介素 1 β 和白细胞介素 10）提供机械洞察力。 将在补充烟酰胺核苷或安慰剂 3 个月前后评估所有讨论的其他结果指标。