Nikotinamid-ribosidtillskott för behandling av arteriell stelhet och förhöjt systoliskt blodtryck hos patienter med måttlig till svår CKD

Bakgrund: Risken för kardiovaskulära sjukdomar (CVD) är signifikant förhöjd hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD). Arteriell dysfunktion är en viktig icke-traditionell CV-riskfaktor som får ökat erkännande inom nefrologiområdet. Även om många förändringar sannolikt bidrar till utvecklingen av arteriell dysfunktion hos patienter med CKD, är bland de som ger störst oro utvecklingen av förstyvning av de stora elastiska artärerna. Kalorirestriktion (CR) är en lovande strategi för att förebygga CKD-associerad arteriell dysfunktion och CVD; dock är följsamheten till CR dålig och kan vara skadlig för CKD-patienter på grund av minskad skelettmuskel och benmassa. Därför är identifiering av mer praktiska ingrepp som efterliknar de gynnsamma effekterna av CR, med starkare vidhäftning och mindre risk för negativa konsekvenser, av betydande biomedicinsk betydelse.

Nikotinamidribosid är en naturligt förekommande prekursor för nikotinamidadenindinukleotid (NAD+), en kritisk mediator för de gynnsamma effekterna av CR, och därför en ny CR-härmare. Vi avslutade nyligen en studie av nikotinamidribosidtillskott hos friska medelålders och äldre vuxna och visade att 6 veckors tillskott med nikotinamidribosid sänkte carotis-femoral pulse wave velocity (CFPWV), det guldstandardiserade kliniska måttet på aortastelhet och en stark oberoende prediktor för hjärt-kärlsjukdom och relaterad morbiditet och dödlighet hos patienter med och utan njursjukdom. Dessutom minskade behandling med nikotinamidribosid det systoliska blodtrycket (SBP) med 8 mmHg jämfört med placebo.

Som ett nästa translationssteg föreslår vi att genomföra en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, enstaka fas IIa-studie för att ytterligare bedöma säkerheten och effekten av oral nikotinamidribosid (3 månader kontra placebo) för att minska aortastelhet och SBP hos patienter med stadium III och IV CKD. Vi antar att nikotinamidribosid kommer att sänka aortastelhet och SBP och att dessa förbättringar kommer att vara relaterade till ökningar av systemisk NAD+ biotillgänglighet, selektiva influenser på vaskulär glattmuskeltonus och minskningar av markörer för systemisk oxidativ stress och/eller inflammation.

Primärt utfallsmått (Mål 1): Aortas styvhet kommer att utvärderas som CFPWV, guldstandardmättekniken och kliniskt relevant markör för vaskulär funktion. CFPWV kommer att mätas före och efter 3 månaders behandling med nikotinamidribosid eller placebo.

Sekundära utfallsmått (Mål 2): ​​Tillfälligt och ambulerande SBP kommer att vara de viktigaste sekundära utfallsmåtten: (a) Tillfälligt (vilande) SBP kommer att mätas enligt riktlinjerna från American Heart Association/American College of Cardiology, med en automatiserad oscillometrisk blodtrycksmätare. Casual SBP kommer att mätas före och efter 3 månaders behandling med nikotinamidribosid eller placebo; (b) Ambulant SBP är en oberoende riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom och en prediktor för målorganskada. Ambulant SBP (24-timmars, dagtid, nattmedeltryck) kommer att mätas före och efter 3 månaders behandling med nikotinamidribosid eller placebo.

Andra resultatmått (Mål 3 och 4): För att utvärdera säkerheten för nikotinamidribosid kommer vi att övervaka behandlingsuppkomna biverkningar vid varje besök (en gång varannan vecka). De vanligaste biverkningarna förknippade med nikotinamidribosid inkluderar mild till måttlig huvudvärk, värmekänslor, värmevallningar, gastrointestinala obehag och trötthet. Vi kommer också att utvärdera säkerheten före och efter 3 månaders behandling med nikotinamidribosid eller placebo genom att mäta följande kliniska markörer: standardblodhematologi, standardprofiler för klinisk kemi och standard urinanalys.

Tolerabilitet kommer att bedömas som försökspersonens bortfall på grund av behandlingsuppkomna biverkningar.

Efterlevnad av interventionen kommer att bedömas genom att antalet piller utförs en gång varannan vecka.

Koncentrationer av NAD+ och associerade metaboliter kommer att utvärderas för att avgöra om oralt tillskott med nikotinamidribosid ökar den systemiska NAD+-biotillgängligheten. Perifera mononukleära blodceller kommer att isoleras och kvantitativ riktad metabolomik kommer att användas för att utvärdera koncentrationer av associerade metaboliter.

CKD och aortastelhet och ökat blodtryck är associerade med ökad systemisk oxidativ stress, inflammation och pro-vasokonstriktionsfaktorer. Nikotinamidribosid kan minska vaskulär stelhet genom att verka på en eller flera av dessa vägar. Cirkulerande biomarkörer för potentiella verkningsmekanismer (noradrenalin, endotelin-1, C-reaktivt protein, oxiderat lågdensitetslipoprotein, total antioxidantstatus, tumörnekrosfaktor-alfa, interleukin-6, interleukin-1 beta och interleukin-10) kommer att utvärderas för att ge mekanistisk insikt. Alla de diskuterade andra resultatmåtten kommer att utvärderas före och efter 3 månaders tillskott med nikotinamidribosid eller placebo.