Nikotinamid-ribozid-kiegészítés az artériás merevség és a megemelkedett szisztolés vérnyomás kezelésére közepesen súlyos vagy súlyos CKD-ben szenvedő betegeknél

Háttér: A szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kockázata szignifikánsan emelkedett a krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeknél. Az artériás diszfunkció fontos, nem hagyományos CV kockázati tényező, amely egyre nagyobb elismerést nyer a nefrológia területén. Bár sok változás valószínűleg hozzájárul az artériás diszfunkció kialakulásához CKD-ben szenvedő betegeknél, a legnagyobb aggodalomra ad okot a nagy rugalmas artériák merevségének kialakulása. A kalóriakorlátozás (CR) ígéretes stratégia a CKD-vel összefüggő artériás diszfunkció és CVD megelőzésére; azonban a CR-hez való adherencia gyenge, és káros lehet a CKD-s betegeknél a csökkent vázizom- és csonttömeg miatt. Ezért jelentős orvosbiológiai jelentőséggel bír a CR jótékony hatásait utánzó gyakorlatiasabb beavatkozások azonosítása, erősebb adherenciával és kisebb a káros következmények kockázatával.

A nikotinamid-ribozid a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) természetben előforduló prekurzora, amely a CR jótékony hatásainak kritikus közvetítője, és ezért egy új CR-utánzó vegyület. Nemrég fejeztünk be egy tanulmányt a nikotinamid-ribozid-kiegészítésről egészséges középkorú és idősebb felnőtteknél, és kimutattuk, hogy a nikotinamid-ribozid 6 hetes kiegészítése csökkentette a carotis-femoralis pulzushullám sebességét (CFPWV), amely az aorta merevségének aranystandard klinikai mérőszáma és erős. a CVD és a kapcsolódó morbiditás és mortalitás független előrejelzője vesebetegségben szenvedő és nem szenvedő betegeknél. Ezenkívül a nikotinamid-ribozid kezelés 8 Hgmm-rel csökkentette a szisztolés vérnyomást (SBP) a placebóhoz képest.

Következő transzlációs lépésként javasoljuk egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak, egyhelyes, IIa fázisú klinikai vizsgálat elvégzését, hogy tovább értékeljük az orális nikotinamid-ribozid biztonságosságát és hatékonyságát (3 hónap a placebóval szemben) az aorta merevség és a merevség csökkentésére. SBP III és IV stádiumú CKD-ben szenvedő betegeknél. Feltételezzük, hogy a nikotinamid-ribozid csökkenti az aorta merevségét és az SBP-t, és ezek a javulások a szisztémás NAD+ biohasznosulásának növekedésével, a vaszkuláris simaizomtónusra gyakorolt ​​szelektív hatásokkal, valamint a szisztémás oxidatív stressz és/vagy gyulladás markereinek csökkenésével függnek össze.

Elsődleges eredménymérés (1. cél): Az aorta merevségét CFPWV-ként értékelik, amely az arany standard mérési technika és az érfunkció klinikailag releváns markere. A CFPWV-t a nikotinamid-riboziddal vagy placebóval végzett 3 hónapos kezelés előtt és után mérik.

Másodlagos kimenetelű mérések (2. cél): Az alkalmi és ambuláns szívverés lesz a fő másodlagos kimenetelű mérés: (a) Az alkalmi (nyugalmi) SBP mérése az American Heart Association/American College of Cardiology irányelvei szerint történik, automata oszcillometrikus vérnyomásmérővel. Az alkalmi SBP-t a nikotinamid-riboziddal vagy placebóval végzett 3 hónapos kezelés előtt és után mérik; (b) Az ambuláns SBP a szív- és érrendszeri betegségek független kockázati tényezője és a célszerv-károsodás előrejelzője. Az ambuláns SBP-t (24 órás, nappali, éjszakai átlagnyomás) mérik a nikotinamid-riboziddal vagy placebóval végzett 3 hónapos kezelés előtt és után.

Egyéb eredményekkel kapcsolatos intézkedések (3. és 4. cél): A nikotinamid-ribozid biztonságosságának értékelése érdekében minden egyes látogatás alkalmával (kéthetente egyszer) figyelemmel kísérjük a kezelés során felmerülő nemkívánatos eseményeket. A nikotinamid-riboziddal kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos események közé tartozik az enyhe-közepes fejfájás, a melegség érzése, a forró kipirulás érzése, a gyomor-bélrendszeri diszkomfort és a fáradtság. A nikotinamid-riboziddal vagy placebóval végzett 3 hónapos kezelés előtt és után is értékeljük a biztonságosságot a következő klinikai markerek mérésével: standard vérhematológia, standard klinikai kémiai profilok és standard vizeletvizsgálat.

A tolerálhatóságot a kezelés során felmerülő nemkívánatos események miatti lemorzsolódásként értékelik.

A beavatkozás betartását 2 hetente egyszer elvégzett tablettaszámlálással értékelik.

A NAD+ és a kapcsolódó metabolitok koncentrációját értékeljük annak megállapítására, hogy a nikotinamid-ribozid orális kiegészítése növeli-e a szisztémás NAD+ biohasznosulását. A perifériás vér mononukleáris sejtjeit izoláljuk, és kvantitatív célzott metabolomikát alkalmazunk a kapcsolódó metabolitok koncentrációjának értékelésére.

A CKD és az aorta merevsége és a megnövekedett vérnyomás fokozott szisztémás oxidatív stresszel, gyulladással és pro-vazokonstrikciós tényezőkkel jár. A nikotinamid-ribozid csökkentheti a vaszkuláris merevséget azáltal, hogy ezen útvonalak közül egy vagy többre hat. A potenciális hatásmechanizmusok keringő biomarkereit (norepinefrin, endotelin-1, C-reaktív fehérje, oxidált alacsony sűrűségű lipoprotein, teljes antioxidáns státusz, tumornekrózis faktor-alfa, interleukin-6, interleukin-1 béta és interleukin-10) értékelik. mechanikus betekintést nyújtani. Az összes tárgyalt egyéb eredménymutatót nikotinamid-riboziddal vagy placebóval történő 3 hónapos kiegészítés előtt és után értékelik.